Анализ научно-методической литературы по проблеме исследования. Ювенильный ревматоидный артрит Нельзя вылечить, но можно облегчить

4983 0

Ревматоидный артрит (РА) — воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов.

Эпидемиология

РА — одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний, частота которого в популяции в среднем составляет 1% (0,6—1,6% в различных странах). Болезнь встречается примерно в 2,5 раза чаще у женщин, чем у мужчин, однако у пациентов, серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ), и у лиц пожилого возраста зти половые различия в нее очевидны.

Этиология

РА — мультифакториальное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в развитии которого принимают участие множество факторов: внешней среды, иммунные, генетические, гормональные и др. Возможное этиологическое значение имеют следующие факторы:
■ Экзогенные: вирусы (парвовирус В19, ретровирусы, вирус Эгплтейна—Барра), бактериальные суперантигены (микоплазма, микобактерии, кишечные бактерии), токсины, в т.ч. компоненты табака.
■ Эндогенные: коллаген типа II. стрессорные белки и др.
■ Неспецифические: травма, аллергены и др. Предполагается, что потенциальные этиологические
(триггерные) факторы играют не прямую, а опосредованную роль в развитии РА,

Генетическая предрасположенность

Риск РА примерно в 16 раз выше у кровных родственников больных. Конкордантность по РА у монозиготных близнецов в 4 раза выше, чем у дизиготных (15— 30%). Это свидетельствует об участии нескольких генов в реализации предрасположенности (или устойчивости) к РА.

РА чаще встречается у носителей определенных антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости, особенно HLA-DR1 и HLA-DR4, которые имеют сходные аминокислотные последовательности ("shared" эпитоп) в третьей гипервариабельной области в-цепи. Анализ структуры этого эпитопа, экспрессирующегося на антиген-презентирующих клетках, показал, что его композиция не ограничивает структуру антигена, который может презентироваться Т-лимфоцитам.

Поэтому при РА активация Т-лимфоцитов может быть потенциально индуцирована широким спектром условно патогенных "артритогенных" антигенов, общим свойством которых является "отрицательный заряд". Предполагается также, что носительство определенных аллелей KLA-DR ассоциируется не с "предрасположенностью" к РА, а определяет более тяжелое течение заболевания и серопозитивность по ревматоидному фактору (РФ). Более того, обсуждается существование "протективных" аллелей HLA-DR и связь между "чувствительностью" к РА и носительством аллелей HLA-DQ (DQB103-DQA103 hDQB10501-DQA101). Описано очень большое число других генов-кандидатов (ФНО-а, ИЛ-1) и их рецепторов (ИЛ-10, FcRIII-A, кортикотропина, лектина, связывающего маннозу, и др.), полиморфизм которых определяет "чувствительность" или "устойчивость" к РА,

Гормональные факторы

О роли половых гормонови и пролактина свидетельствует тот факт, что в возрасте до 50 лет РА встречается примерно в 2—3 раза чаще у женщин, чем у мужчин, а в более позднем возрасте эти различия нивелируются. Прием контрацептивов и беременность снижают риск развития РА у женщин. Напротив, в период лактации (гиперпролактинемия) риск заболеть РА существенно увеличивается

Важный механизм, определяющий быстрый переход острого воспаления в хроническое при РА, связан с дефектами на уровне оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник (ГГН). Это проявляется в нарушении синтеза кортизола, играющего важную роль в предотвращении избыточной активации иммунной системы и хронизации воспаления.

В целом, вклад генетических факторов в развитие РА составляет 15%, а факторов внешней среды — 85%.

Ю.Б. Белоусов

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

РА - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов.

Эпидемиология. РА - одно из наиболее распространенных воспалительных заболеваний суставов; частота его в популяции составляет 1-2%. По данным ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения МЗСР РФ распространенность РА в 2011 г. составила 240,1: 100.000 взрослого населения. Заболевание часто сопровождается развитием осложнений, в том числе кардиоваскулярных, снижением трудоспособности; через 10-15 лет от начала заболевания примерно 90% больным РА устанавливают инвалидность. Средняя продолжительность жизни пациентов на 5-20 лет ниже популяционной.

Этиология не установлена. Обсуждается в числе прочих роль инфекционного фактора (стрептококки группы В, микоплазмы, вирус Эпштейна - Бара). Прослеживается генетическая предрасположенность: в семьях больных РА данное заболевание встречается в 2 раза чаще, чем в контрольных группах; у больных РА антигены HLA DR4 и HLA Dw4 обнаруживаются вдвое чаще, чем у популяции; при наличии антигена В18 и В35 чаще развиваются системные проявления заболевания. К факторам риска развития и прогрессирования Ра относят грипп, ангину, переохлаждение, инсоляцию, травму суставов, беременность, роды, климакс, психическую травму, курение.

Патогенез. В основе лежит развитие иммунопатологических реакций в синовиальной оболочке суставов. В ответ на повреждение неуточненным агентом синовиальной оболочки синтезируются аутоантитела к Fc фрагменту IgG (ревматоидный фактор - Rf), а также АЦЦП. Происходит активация комплемента, формируются иммунные комплексы, которые фиксируются на синовиальной оболочке, на эндотелии артерий, распространяются с током крови, обусловливая системность поражения с вовлечением в патологический процесс легких, сердца, почек, кожи, нервной системы и др.

Клиническая характеристика
Боль в суставах:
- утром интенсивная, в вечернее время интенсивность уменьшается;
- усиливается при движении, уменьшается в покое.
Утренняя скованность:
- держится 30 - 60 минут и более;
- уменьшается после физических упражнений, ходьбы;
- уменьшается к вечеру.

Локализация поражения: в ранний период - пястно-фаланговые и межфаланговые проксимальные суставы 2-го и 3-го пальцев; реже вовлекаются пястно-запястные и плюсне-фаланговые, коленные и лучезапястные; «суставы исключения» - дистальные межфаланговые, I запястнопястные, I плюснефаланговые.
Проявления артрита: припухлость периартикулярных тканей, местная гиперемия и гипертермия, болезненность, нарушение функции.

Данные лабораторных и инструментальных исследований:
- увеличивается СОЭ, СРБ;
- у 80% больных обнаруживается Rf;
- у 86-95% больных выявляются АЦЦП, исследование антител к цитруллину позволяет увеличить раннюю диагностику РА на 15-20 %;
- магнитно-резонансная томография, рентгенография, ультразвуковое исследование суставов позволяет определить типичные изменения - эрозии, остеопороз, кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей;
- исследование синовиальной жидкости: мутная, количество клеток в 1 мкл достигает 5000-25000 (в норме до 200), количество нейтрофильных лейкоцитов - до 75% (в норме менее 20%); обнаруживается Rf и рагоциты - нейтрофилы, по форме напоминающие тутовую ягоду, в цитоплазме которых содержатся включения Rf (иммунокомплексы IgM, ВД;
- биопсия синовиальной оболочки: при гистологическом исследовании определяются гипертрофия и увеличение количества ворсинок, пролиферация покровных синовиальных, а также лимфоидных и плазматических клеток, отложение фибрина на поверхности синовиальной оболочки, возможны очаги некроза;
- обнаружение HLA В27, В8, В35, DR3, DR4.

Критерии диагностики РА (ACR, 1987 г.)
1) утренняя скованность суставов не менее 1 часа, существующая в течение 6 недель;
2) артрит трех или большего количества суставов - припухлость периартикулярных мягких тканей или наличие жидкости в полости сустава, определяемое врачом по крайней мере в трех суставах;
3) артрит суставов кисти - припухлость хотя бы одной группы следующих суставов: проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или лучезапястных;
4) симметричный артрит - билатеральное поражение проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или плюсне-фаланговых суставов;
5) ревматоидные узелки - подкожные узлы, определяемые врачом, на разгибательной поверхности предплечья вблизи локтевого сустава или в области других суставов;
6) наличие в сыворотке крови Rf, определяемого любым методом (положительный Rf);
7) рентгенологические изменения - наличие типичных для РА изменений в лучезапястных суставах и суставах кисти, включая эрозии или кисты (декальцификацию кости), расположенные вблизи пораженных суставов.
Правило диагноза:
Диагноз РА ставится при наличии 4 из 7 критериев,
при этом критерии 1-4 должны присутствовать у больного не менее 6 недель.

Классификационные критерии РА (ACR/EULAR, 2010г.)
Критерии - Баллы
А. Клинические признаки поражения суставов (припухлость и/или болезненность при объективном исследовании)
1 крупный сустав - 0 баллов
2-10 крупных суставов - 1 балл
1-3 мелких сустава (крупные суставы не учитываются) - 2 балла
4-10 мелких суставов (крупные суставы не учитываются) - 4 балла
> 10 суставов (как минимум 1 мелкий сустав) - 5 баллов.

В. Тесты на РФ и АЦЦП (требуется как минимум 1 тест)
Отрицательны - 0 баллов
Слабо позитивны для РФ или АЦЦП (превышают верхнюю границу нормы, но не более чем в 3 раза) - 2 балла
Высоко позитивны для РФ или АЦЦП (более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы) - 3 балла.

С. Острофазовые показатели (требуется как минимум 1 тест)
Нормальные значения СОЭ и СРБ - 0 баллов
Повышение СОЭ или уровня СРБ - 1 балл.

D. Длительность синовита
< 6 нед - 0 баллов
> 6 нед - 1 балл.

Примечание. Крупные суставы: плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные, голеностопные. Мелкие суставы: пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые, II-V плюснефаланговые, межфаланговые суставы больших пальцев кистей, лучезапястные суставы.
Не учитываются: височно-нижнечелюстной, акромиально-ключичный, грудино-ключичный и др.(могут поражаться при РА).
Суставы исключения при РА: дистальные межфаланговые, I запястно-пястные, I плюснефаланговые.

Для установления диагноза РА необходимо как минимум 6 баллов из 10 возможных по 4 позициям.

Классификация РА принята на заседании Пленума Ассоциации ревматологов России (АРР) 30 ноября 2007 г., в ней нашли отражение: основной диагноз, клиническая стадия, активность болезни, основные проявления, рентгенологическая стадия, выраженность функциональных нарушений, наличие осложнений.

1) Основной диагноз - устанавливается в соответствии с МКБ X, в которой выделяется по результатам исследования Rf серопозитивный (М 05) и серонегативный (М 06) РА.
К особым формам относятся синдром Фелти - сочетание РА, гепатоспленомегалии, нейтропении, в отдельных случаях также анемии и тромбоцитопении и синдром Стилла, диагностируемый чаще у молодых, характеризующийся минимальным суставным синдромом, лихорадкой, кожными проявлениями, гепатоспленомегалией.

2) Клиническая стадия РА: очень ранняя стадия - длительность болезни < 6 месяцев; ранняя стадия - 6 мес. - год; развернутая стадия - длительность > 1 года при наличии типичной симптоматики РА; поздняя стадия - длительность болезни 2 года и более + выраженная деструкция мелких (III-IV рентгенологическая стадия) и крупных суставов, наличие осложнений.
В последние годы установлено, что наибольшее нарастание рентгенологических изменений в суставах наблюдается на ранних стадиях РА, что коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Применение базисной терапии на ранней стадии РА позволяет модифицировать течение болезни, и поэтому лечение РА должно начинаться в течение первых 3-х месяцев от начала заболевания.

3) Активность болезни - является основой для оценки эффективности лечения. В качестве базового метода градации активности рекомендуется применять интегральный показатель активности РА - индекс DAS28 (Disease Activiti Score) на основании исследования 28 суставов:
проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, лучезапястных, локтевых, плечевых, коленных.

где ЧБС - число болезненных суставов, ЧПС - число припухших суставов, ln - натуральный логарифм, СОЭ - скорость оседания эритроцитов по методу Вестергрена (см. ), ООСЗ - общая оценка больным состояния здоровья в мм по 100 миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ-100), на которой больной отмечает точку, соответствующую силе болей и общему состоянию. Левая крайняя точка шкалы соответствует ответу "Нет”, крайняя правая точка - ответ "Очень сильно или очень плохо”.
Для ООСЗ пациенту предстоит сделать отметку на визуальной числовой шкале.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Подсчет индекса DAS28 выполняется с помощью компьютерной программы.
Градация активности РА на основании расчета DAS28:
0 = ремиссия (DASM < 2,6)
1 = низкая (DAS28 2,6 - 3,2)
2 = средняя (DAS28 3,2 - 5,1)
3 = высокая (DAS28 > 5,1).

В настоящее время в России и за рубежом активно изучается возможность использования в клинической практике менее сложных методов количественной оценки активности.
В Институте ревматологии РАМН на основе DAS28 был разработан упрощенный показатель воспалительной активности (ПВА), который вычисляется по формуле:

ПВА=10хЧПС+ОСЗ+СОЭ

Примечание: ЧПС - число припухших суставов (по данным исследования 28 суставов), ОСЗ - оценка состояния здоровья больным по визуальной аналоговой шкале 100 мм, на которой 0 соответствует очень хорошему и 100 мм - очень плохому состоянию здоровья; СОЭ - скорость оседания эритроцитов (по методу Панченкова).

ПВА > 140 оценивается как высокая, ПВА от 60 до 140 - умеренная и ПВА < 60 - низкая активность РА.
ПВА < 10 соответствует стадии ремиссии, поскольку такая величина указывает на отсутствие явных признаков активного воспаления суставов (в данном случае ЧПС всегда будет равно нулю, СОЭ нормальная и самочувствие больного вполне удовлетворительное).

Степени активности болезни могут определяться разными способами, при этом должна быть указана конкретная методика, например: активность I степени (по DAS28) или активность II степени (по ПВА) и др.

Критерии ремиссии (АСR):
1) утренняя скованность менее 15 минут,
2) нет недомогания,
3) нет болей в суставах,
4) нет болей в суставах при движении,
5) нет припухлости суставов,
6) СОЭ менее 30 мм/час у женщин и менее 20 мм/час у мужчин.
Клиническая ремиссия: 5 из 6 признаков в течение 2 месяцев и более.

4) Системные (внесуставные) проявления развиваются у 20-30% больных и в ряде случаев определяют тяжесть и прогноз болезни. Ревматоидные узелки чаще появляются у лиц с тяжелым течением РА, высоким титром РФ. Гистологическая картина представлена очагами фибриноидного некроза, окруженными гистиоцитами, лимфоидными и плазматическими клетками. Ревматоидный васкулит характерен для больных с высоким титром ревматоидного фактора. При кожной форме васкулита можно обнаружить мелкие коричневые очаги некрозов вблизи ложа ногтевых пластинок, ишемические изъязвления на кончиках пальцев, язвы в области нижней трети голени. При генерализованном поражении сосудистого русла развиваются перикардит, миокардиодистрофия, недостаточность сердечных клапанов, плеврит, пневмонит; поражается кишечник, печень, селезенка, лимфатические узлы.
Синдром Шегрена представляет собой сочетание РА с поражением экзокринных желез (слюнных, слезных) с их секреторной недостаточностью.

5) Наличие или отсутствие эрозий имеет существенное значение для верификации диагноза. Развитие эрозивного артрита является одним из важнейших факторов неблагоприятного прогноза и показанием для выбора более активной схемы лечения. Рентгенологически выделяют «эрозивный» и «неэрозивный» РА.

В соответствии с классификацией Штейнброкера, различают 4 рентгенологические стадии.
I стадия: околосуставной остеопороз, единичные кистовидные просветления костной ткани, незначительное сужение суставных щелей в отдельных суставах.

II стадия: околосуставной остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, единичные эрозии суставных поверхностей (1-4), небольшие деформации костей.

III стадия: околосуставной остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, множественные эрозии суставных поверхностей (5 и более), множественные выраженные деформации костей, подвывихи и вывихи суставов.

IV стадия: околосуставной (распространённый) остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение суставных щелей, множественные эрозии костей и суставных поверхностей, множественные выраженные деформации костей, подвывихи и вывихи суставов, единичные или множественные костные анкилозы, субхондральный остеосклероз, остеофиты на краях суставных поверхностей.

6) Определение антицитруллированных антител, в первую очередь, АЦЦП, является новым иммунологическим тестом для верификации диагноза и оценки тяжести РА. АЦЦП рассматривается как показатель персистенции воспаления и важный прогностический фактор.

7) Оценка выраженности функциональных нарушений необходима для определения прогноза и степени ограничения жизнедеятельности. Учитывается (согласно критериям Американской Коллегии Ревматологов - ACR):
а) способность к самообслуживанию: одевание, принятие пищи, уход за собой и т.д.;
б) способность к непрофессиональной деятельности: занятия спортом и др. с учетом половых и возрастных предпочтений;
в) способность к профессиональной деятельности: работа, ведение домашнего хозяйства (для домработников).

Функциональные классы
I - полностью сохранены а, б, в
II - сохранены а, б, ограничена в
III - сохранена а, ограничены б, в
IV - ограничены а, б, в.
Примечание: а - самообслуживание, б - непрофессиональная деятельность, в - профессиональная деятельность.

8) Наличие осложнений, которые определяют тяжесть состояния пациента. Среди потенциальных осложнений РА необходимо отметить кардиоваскулярную патологию, в первую очередь ускоренное развитие атеросклероза.

Примеры формулировки клинического диагноза
Ревматоидный артрит, серопозитивный (М 05.8), развернутая стадия, активность 2 (DAS28=3,5), эрозивный (рентгенологическая стадия II), с системными проявлениями (кардит, ревматоидные узелки, гломерулонефрит), АЦЦП негативный, ФКII.
Ревматоидный артрит серонегативный (М06.0), ранняя стадия, активность 3 (DAS28=5,2), неэрозивный (рентгенологическая стадия I), АЦЦП позитивный, ФК I.
Ревматоидный артрит серопозитивный (М05.8), поздняя стадия, активность 2 (DAS28=3,2), эрозивный (рентгенологическая стадия III), с системными проявлениями (ревматоидные узелки, дигитальный артериит), АЦЦП позитивный, ФК III. Осложнения - синдром карпального канала справа, вторичный амилоидоз с поражением почек.

Общие принципы медикаментозного лечения РА
- При «раннем» РА своевременное назначение базисной терапии (не позднее 3 месяцев с момента установления диагноза) уменьшает выраженность клинических проявлений, улучшает функциональную активность и качество жизни больных, замедляет прогрессирование процесса, снижает степень выраженности ОЖД и риск потери трудоспособности.

Больным с установленным диагнозом РА назначают лекарственные соединения из группы БПВП, которые при хорошем клиническом эффекте могут применяться в виде монотерапии. К БПВП первого ряда относятся метотрексат в дозе 7,5-15 мг в неделю; лефлуномид (арава) в поддерживающей дозе 10 - 20 мг/сутки; сульфасалазин по 500 мг 3 раза в сутки.
- «Золотым стандартом» фармакотерапии является комбинированное применение метотрексата и одного из ГИБП на самой ранней стадии болезни. ГИБП - принципиально новые противовоспалительные препараты («bio-logics»), представляют собой искусственно созданные антитела.
Их действие направлено на селективное связывание медиаторов воспаления (провоспалительных цитокинов).
Цитокины - медиаторы белковой природы, продуцируются различными клетками - синовиальной оболочки, Т- и В-лимфоцитами, макрофагами и др. Цитокины способны повреждать ткани сустава.
К настоящему времени известно более 100 цитокинов, в т. ч. интерлейкины, интерфероны. ФНО-б-основной цитокин, определяющий развитие синовиального воспаления и костной деструкции при артритах.

Наиболее часто используются инфликсимаб («Ремикейд»), являющийся моноклональными антителами к ФНО-б; адалимумаб («Хумира») - единственный препарат, представляющий собой человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО-б; этанерцепт («Энбрел»)- ингибирующий биологическую активность ФНО-б; абатацепт («Оренсия»)- уменьшающий активацию Т-лимфоцитов, что приводит к снижению пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНО-б, интерферона-r и интерлейкина-2); тоцилизумаб («Актемра») - блокирующий молекулу интерлейкина-6. Ритуксимаб («Мабтера»)- анти-В клеточный препарат, применяется при неэффективности ингибиторов ФНО-б или наличии противопоказаний для их назначения.

БПВП второго ряда (пероральные препараты золота, азатиоприн, циклофосфамид, хлорамбуцил, пеницилламин) применяются редко из-за высокой токсичности, плохой переносимости, низкой эффективности.

Глюкокортикостероиды обладают иммуносупрессивным, противовоспалительным эффектом. Однако монотерапия ГКС без БПВГТ не дает возможности эффективно контролировать течение болезни. На фоне комбинированной терапии низкими дозами (менее 7,5 мг/сутки) глюкокортикостероидов в сочетании с метотрексатом отмечено достоверное замедление прогрессирования эрозивного процесса в кистях и стопах.

НПВП в лечении РА оказывают обезболивающий, противовоспалительный, жаропонижающий эффект, но мало влияют на динамику лабораторных показателей воспаления. В большинстве случаев НПВП не способны заметно изменить характер течения заболевания. При хорошем ответе на терапию БПВП лекарственные препараты из группы НПВП могут быть отменены.

Мониторинг ответа на терапию включает оценку суставного статуса (число болезненных и припухших суставов и др.), активности процесса (DAS28), боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), побочных эффектов проводимого медикаментозного лечения.

Р. М. Балабанова, профессор, доктор медицинских наук, руководитель отдела изучения и коррекции аутоиммунных нарушений ГУ Института ревматологии РАМН
Е. В. Шекшина, кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник

Хроническое системное иммуноопосредованное воспалительное заболевание с преимущественным поражением периферических (синовиальных) суставов по типу симметричного эрозивнодеструктивного полиартрита, сопровождающегося пролиферацией синовиоцитов и ангиогенезом (что сближает его с онкологическими заболеваниями), называют РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ (РА).

Распространенность РА среди взрослого населения различных климато-географичеcких зон – в среднем 0,6–1,3%. Ежегодная заболеваемость за последние годы сохраняется на высоком уровне – 0,02%. Для РА характерен половой диморфизм: женщины болеют в 3–4 раза чаще, чем мужчины. Во время беременности нередко развивается ремиссия. У женщин пик заболеваемости РА приходится на 35–55 лет, у мужчин – на 40–60 лет.

Этиология и патогенез заболевания

До настоящего времени причина возникновения РА не уточнена. В его развитии равнозначна роль как генетических, так и внешнесредовых факторов, среди которых предполагается участие инфекции, иммунизации, питания, переливания крови, курения, УФО-облучения и др.

О генетической предрасположенности к заболеванию свидетельствует его высокая агрегация в семьях больных РА. Заболеваемость им в раннем возрастезначительно чаще встречается в семьях, где были родственники с РА. Роль генетической предрасположенности к этому заболеванию подтверждена и его более высокой частотой среди монозиготных близнецов (12–32%) по сравнению с дизиготными (3,5–9%).

Из эндогенных факторов в развитии РА определенную роль играют половые гормоны, что подтверждается большой частотой заболевания среди женщин, а также положительным влиянием беременности на течение РА и его обострением после родоразрешения или ее прерывания. У женщин, больных РА, выявлен дефицит андрогенов – тестостерона и дегидроэпиандростерона, у мужчин также низок уровень тестостерона.

Участие половых гормонов в развитии РА подтверждает влияние экзогенных эстрогенов (оральных контрацептивов), снижающих риск развития РА.

Среди внешнесредовых факторов возникновения этого заболевания в первую очередь предполагается роль инфекции. Классических эпидемиологических доказательств инфекционной этиологии РА нет, но это не исключает ее участия в генетически предрасположенном организме, о чем свидетельствуют результаты исследований на животных.

Специфический (инфекционный) триггер РА не установлен, но есть много претендентов: микоплазма, парвовирус В19, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус простого герпеса 6-го типа, Эпстайна – Барр вирус (ЭБВ). Один из механизмов развития так называемых аутоиммунных заболеваний, к которым относится и РА, – “молекулярная мимикрия”. Микробы и вирусы могут содержать белковые структуры (аминокислотные последовательности), сходные с белками хозяина. Иммунный ответ на патоген с целью его элиминации может “изменить направление”, в результате чего возникает перекрестная реакция с собственными антигенами, структурно схожими с чужеродными.

В сыворотке больных РА содержатся в повышенных титрах антитела к латентному или репликативному антигену ЭБВ. Тлимфоциты периферической крови больных РА не способны контролировать ЭБВ-позитивные В-лимфобластоподобные линии, и это объясняет частоту ЭБВ-инфицированных периферических В-лимфоцитов при РА в сравнении с контролем. Длительная экспозиция одного или нескольких вирусов, что нередко имеет место при РА, может играть триггерную роль в инициации иммунного воспаления, так как антигены вируса не только перекрестно реагируют с антигенами хозяина, но и выполняют адъювантный эффект.

Патогенез

ЭФ РА(?) > Трансформация IgG в АутоАГ > IgM,A,G-ревматоидные факторы + АутоАГ = ЦИК > синовиальная ткань > повышение активности медиаторов воспаления, проницаемости микрососудов, хемотаксис лейкоцитов, фагоцитоз ЦИК > повреждение лизосом лейкоцитов и макрофагов > высвобождение лизосомальных ферментов > повреждение клеточных структур > образование новых АутоАГ > цепная реакция

Неизвестный этиологический фактор ревматоидного артрита вызывает первичную иммунную реакцию в виде образования антител в виде IgG. По неизвестной причине они трансформируются и превращаются в аутоантигены, которые в условиях иммунодефицита по Тсупрессорам инициируют выработку В-лимфоцитами антител групп Ig M, A, G (ревматоидные факторы). Они образуют с аутоантигеном циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), оседающие главным образом в синовиальной оболочке суставов и вызывающие повышение активности медиаторов воспаления, нарушение микроциркуляции, активацию хемотаксиса лейкоцитов.

В процессе фагоцитоза повреждаются лизосомы нейтрофилов и макрофагов, высвобождаются лизосомальные ферменты, повреждающие клеточные структуры. Образуются новые аутоантигены, новые аутоантитела, и патологический процесс приобретает характер цепной реакции. На какое-то время она может затихать, но затем вновь возобновляется под влиянием специфических и неспецифических факторов.

Исход воспалительного процесса характеризуется редукцией, а затем и прекращением миграции клеток в воспаленную ткань с последующим повышением апоптоза клеток и восстановлением тканей. Постоянная активация моноцитов и макрофагов приводит к неспособности их блокировать эти процессы, что способствует переходу острого воспаления в хроническое.

Важную роль в патогенезе РА играют простагландины.

Другой механизм, участвующий в воспалении и деструкции хряща, – усиление новообразования сосудов. Этот ангиогенез в синовии связывают с действием провоспалительных цитокинов, который приводит к усилению проникновения воспалительных клеток в ткани сустава, что обеспечивает поступление питательных веществ, необходимых для нормального функционирования воспалительных и пролиферирующих клеток. Важная роль отводится нейтрофилам, увеличение количества которых в синовиальной жидкости приводит к гиперпродукции хемоаттрактантов. Дегрануляция нейтрофилов сопровождается высвобождением протеиназ, реактивных форм кислорода, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты.

Процессы, происходящие в синовии при РА, напоминают локальное злокачественное новообразование. Масса вновь образованных клеток и соединительной ткани во много раз превышает массу нормальной синовиальной оболочки. Образующийся при РА паннус обладает способностью к инвазии и деструкции хряща, субхондральной кости и связочного аппарата. Синовиоциты больных РА обладают фенотипическими свойствами трансформированных опухолевых клеток. В синовиальной жидкости и тканях обнаружено увеличение уровня факторов роста – тромбоцитарного и фибробластного. Сходство ревматоидного синовита и локализованного злокачественного новообразования проявляется и на молекулярном уровне. Ряд цитокинов обладает способностью вызвать длительно сохраняющиеся фенотипические изменения клеток.

Патологический процесс при РА в первую очередь развивается в суставах и околосуставных тканях и имеет свои особенности в зависимости от стадии заболевания.

Синовит выявляется рано, даже в клинически неизмененном суставе. Нарушения в синовиальной мембране обусловлены иммунологическими процессами. В начальных стадиях процесса строма скудно инфильтрирована лимфоцитами, плазматическими клетками, лаброцитами (тучными клетками) и макрофагами. Т-лимфоциты имеют морфологические и иммунологические характеристики антигензависимых клеток. В-лимфоциты как предшественники плазматических клеток и сами плазматические клетки синтезируют иммуноглобулины in situ.

На ранней стадии имеет место пролиферация кроющих синовиоцитов типа В, имеющих морфологическое сходство с фибробластами. Клетки формируют несколько слоев с очаговым “частоколом”. Встречаются капилляриты и продуктивные васкулиты. На этой стадии выявляется преобладание экссудативных и альтернативных процессов в синовиальной мембране – отек, полнокровие и очаги фибриноидных изменений.

Для развернутой стадии характерна картина хронического пролиферативного процесса. При этом отмечаются выраженная гиперплазия и гипертрофия ворсинок. Становится более очевидной пролиферация кроющих синовиоцитов с формированием нескольких слоев и наличием гигантских клеток.

В морфогенезе ревматоидного синовита важное место занимает поражение сосудов микроциркуляторного русла – васкулиты и ангиоматоз. В стенках сосудов выявляются отложения иммуноглобулинов. На этой стадии в синовиальной мембране могут формироваться ревматоидные узелки, а в случае присоединения амилоидоза – амилоидные массы.

Особенность позднего периода – выраженный ангиоматоз, сочетающийся с продуктивными васкулитами и тромбозами. Волнообразное течение болезни находит отражение и в морфологии синовиальной мембраны.

Под ней в перихондральной ее части формируется синовиальный паннус – сосудистая и фиброзная ткань. В процессе развития он врастает в хрящ, разрушая его.

Специфический морфологический признак при РА – ревматоидный узелок. Его можно увидеть в различных органах и тканях, но наиболее частая локализация – кожа и синовиальная мембрана. Узелок представлен очагом фибриноидного некроза, окруженного палисадообразно расположенными макрофагами, лимфоцитами и плазматическими клетками. Нередко в нем видны гигантские многоядерные клетки. С помощью моноклональных антител удалось подтвердить участие иммунопатологических реакций в развитии ревматоидных узелков.

Особое место в прогрессировании ревматоидного процесса занимают васкулиты, которые выявляютсяво всех органах, но не имеют специфических морфологических признаков. Исследование сосудов кожи у больных РА с признаками кожного васкулита показало, что изменения микроциркуляторного русла носят генерализованный характер.

При этом заболевании обнаруживают продуктивные, деструктивные и деструктивно-продуктивные васкулиты. Сосуды поражены генерализованно и полиморфно – от умеренной пролиферации эндотелия и инфильтрации наружной оболочки до некроза средней оболочки стенки сосуда. Преобладают поражения сосудов мелкого калибра – кожи, скелетной мускулатуры, внутренних органов. Наиболее типичны продуктивные васкулиты и тромбоваскулиты, реже встречается панваскулит типа узелкового полиартериита с очаговым или тотальным некрозом средней оболочки.

Изменения в сосудах крупного и среднего калибра могут быть обусловлены поражением vasa vasorum и развивающейся в связи с этим ишемией сосудистой стенки. Иногда наблюдается картина аортита с последующим склерозом и расширением устья аорты.

Поражение серозных оболочек проявляется чаще всего сухим плевритом с незначительным фибринозным выпотом, что ведет к образованию спаек. В легочной ткани процесс развивается по типу хронической межуточной пневмонии, очагового или диффузного пневмосклероза с образованием ревматоидных узелков.

Поражение почек обусловлено гломерулонефритом (мембранозным или мембранозно-пролиферативным), нефроангиосклерозом, хроническим интерстициальным нефритом, ангиитом. Часто нефропатия обусловлена отложением амилоидных масс. В латентной стадии амилоид обнаруживают периваскулярно в ткани пирамид и некоторых артериолах клубочков, в нефротической стадии в большинстве клубочков, стенках сосудов, пирамидах отложения амилоида массивные.

В желудочно-кишечном тракте выявляют признаки гастрита, энтерита, колита, которые достаточно часто обусловлены иммунокомплексным процессом, что подтверждается обнаружением в подслизистой основе иммуноглобулинов, фибрина. Наиболее тяжелые изменения желудочно-кишечного тракта связаны с отложением амилоидных масс в слизистой оболочке, стенке сосудов с развитием лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрации, атрофией слизистой оболочки и подслизистой основы.

В биоптатах печени отмечают изменения в портальной соединительной ткани с продуктивными васкулитами, лимфоидно-гистиоцитарной или плазмоцитарной инфильтрацией, склеротические изменения, а также дистрофию, некроз гепатоцитов. При амилоидном поражении отложения амилоида наблюдают в ретикулярной строме долек печени по ходу внутридольковых капилляров, в стенке сосудов. Амилоид нередко замещает большую часть паренхимы.

В селезенке выявляют гиперплазию и плазматизацию лимфоидной ткани, пролиферацию эндотелия синусов, отложения белковых преципитатов.

При РА поражаются различные отделы нервной системы и ее элементы (сосуды, соединительная ткань, нервные волокна). Периферическая система в основном поражена за счет vasa nervorum. В соединительной ткани нервной системы выявляют фибриноидные изменения, лимфоидные и плазмоклеточные инфильтраты, а также отложения амилоида, микронекрозы.

Клиническая картина РА

Суставной синдром – ведущий в клинической картине РА. Начало заболевания чаще всего подострое (55–70%), как правило, спровоцированное перенесенной острой инфекцией или обострением хронической, охлаждением, травмой, стрессовой ситуацией.

Развитию артрита за несколько недель или месяцев предшествует продромальный период, признаки которого – усталость, похудание, периодически возникающая боль в суставах (часто на изменение атмосферного давления), снижение аппетита, повышенная потливость, субфебрильная температура, небольшая анемия, увеличение СОЭ.

По данным В. А. Насоновой и М. Г. Астапенко (1989), в продромальном периоде у 32% больных развивается утренняя скованность, особенно в суставах конечностей, которая при активном движении проходит. Среди причин возникновения этого симптома – нарушение нормального ритма выработки гормонов надпочечниками со смещением на более поздний период суток, а также аккумуляция цитокинов в отечной жидкости воспаленных суставов во время сна.

В начальном периоде РА у 1/3 больных отмечают артралгии, усиливающиеся при движении, у 2/3 – симметричный артрит мелких суставов кистей и стоп. Боль и скованность наибольшие в утренние часы, постепенно убывающие к вечеру. Интенсивность и длительность этих проявлений коррелирует с прогрессивностью болезни, сохраняясь при выраженной активности до обеда, а у отдельных больных проходит только к вечеру.

У 8–15% страдающих РА заболевание начинается остро в течение нескольких дней. При этом пациент может указать время и движение, спровоцировавшее боль. Артралгии могут сопровождаться такой же резкой болью в мышцах, длительной утренней скованностью, лихорадкой, что приводит больного к обездвиженности.

В 15–20% случаев РА начинается незаметно с медленным прогрессированием артрита без повышения температуры тела, ограничения движений.

Поражение суставов в ранней стадии РА может быть нестойким и самопроизвольно исчезать на несколько месяцев и даже лет. Стойкий полиартрит с прогрессированием воспалительного процесса отмечен у 70% больных. Первыми, как правило, при РА вовлекаются вторые-третьи пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые и суставы запястья, реже – плюсне-фаланговые. Затем по частоте поражения следуют коленные, локтевые, голеностопные. Позднее вовлечение крупных суставов некоторые авторы объясняют более высоким соотношением поверхности синовиальной мембраны к суставному хрящу. По нашим данным, у 87% заболевших все началось с поражения мелких суставов кистей, у 9,7% – крупных (коленные, плечевые). Стойкий прогрессирующий полиартрит имел место у 43%, у 57% больных он носил волнообразное течение с периодами ремиссии. У 20,4% пациентов развился ишемический некроз головок бедренных костей.

Некоторые суставы в дебюте болезни остаются интактными (“суставы исключения”) – дистальные межфаланговые, первый пястнофаланговый сустав большого пальца кисти, проксимальный межфаланговый мизинца.

Ранняя фаза РА характеризуется преобладанием экссудативных явлений симметрично пораженных суставов кистей с наличием выпота, определяемого по симптому флюктуации, воспалительному отеку периартикулярных тканей, резкой болезненности при пальпации, положительному симптому сжатиякисти.

Над мелкими суставами может быть слегка гиперемирована кожа, а над крупными – повышенная температура. Вследствие воспаления суставных тканей и рефлекторного спазма мышц резко ограничивается движение в пораженных суставах, что ведет к развитию мышечной атрофии. Артрит сопровождается воспалительным поражением влагалищ сухожилий, чаще разгибателей, реже – сгибателей кисти и стопы.

У 15–20% заболевших в первый год болезни может произойти спонтанное затухание симптомов артрита и развиться ремиссия болезни. Но у большей части больных процесс принимает прогрессирующий характер с переходом в экссудативно-пролиферативную фазу.

Наряду с общими симптомами (слабость, астения, похудание, ухудшение сна, аппетита, субфебрильная температура) прогрессирует суставной синдром. Преобладание пролиферативных процессов в суставных тканях приводит к их утолщению, стойкой плотной или пружинящей припухлости периартикулярных тканей, что вызывает изменение конфигурации суставов, в первую очередь мелких – кистей и стоп, запястья, лучезапястных, коленных, локтевых. Плечевые, тазобедренные суставы поражаются при РА редко, еще реже вовлекаются суставы позвоночника.

Классификация РА

Первая была предложена А. И. Нестеровым в 1961 году, после чего неоднократно уточнялась в связи с появлением новых данных о клинике и вариантах течения РА. Последний был одобрен на I Всероссийском конгрессе ревматологов в 2003 году.

Выделено 2 клинико-иммунологических варианта: серопозитивный и серонегативный РА. Полиартрит как основное проявление этого заболевания включает в себя оба варианта. Внесуставные проявления в основном отнесены к серопозитивному варианту и представлены лишь там, где ревматоидная принадлежность не вызывает сомнений. Сюда же отнесена особая форма РА – синдром Фелти. Серонегативный вариант РА имеет свои клинико-лабораторные особенности, к нему отнесен и синдром Стилла взрослых.

Характеризуя активность заболевания, выделяют 4 степени: 0 – ремиссия, 1 – низкая, 2 – средняя, 3 – высокая. Определение активности базируется на наиболее лабильных клинических и лабораторных признаках:

• выраженность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где ее отсутствие приравнивается к нулевой отметке, а максимальное значение – к 10 см
• длительность утренней скованности в минутах
• показатели СОЭ и СРБ

Определение СРБ в нашей стране не стандартизировано, поэтому мы взяли за исходное значение норму, а далее – ее 2–3- и более кратное превышение.

Зарубежными ревматологами предложено для оценки активности РА применять DAS (счет активности болезни).

По МКБ Х принята такая классификация РА: Воспалительные полиартропатии

Серопозитивный РА (исключена ревматическая лихорадка)

Ревматоидный артрит (юношеский, позвоночника)

Синдром Фелти (РА со спленомегалией и лейкопенией)

Ревматоидная болезнь легкого

Ревматоидный васкулит (РА с вовлечением других органов и систем – кардит, эндокардит, миокардит, миопатия, перикардит, полиневропатия)

Другие серопозитивные РА

Серопозитивный РА неуточненный

Другие РА

Серонегативный РА

Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых (исключена болезнь Стилла БДУ)

Ревматоидный бурсит

Ревматоидный узелок

Воспалительная полиартропатия (исключен полиартрит БДУ)

Другие неуточненные РА

РА неуточненный

Классификация заболевания необходима для установления течения, активности процесса, что позволит врачу определить терапевтическую тактику.

В настоящее время для использования в практической медицине предложен показатель активности воспаления (ПАВ), который будет обсуждаться на IV съезде ревматологов.

Прогрессирование РА по-прежнему основывается на рентгенологических критериях:

1. Остеопороз и деструкция костного хряща (сужение суставной щели, мелкие единичные узуры)
2. Остеопороз, сужение суставной щели, множественные эрозии
3. Признаки II стадии и анкилозы

В связи с тем, что у больного в разных суставах могут быть различные рентгенологические изменения, стадия заболевания оценивается по максимальному поражению сустава (преимущественно кистей, стоп).

Принято разделение на функциональные классы, включающие способностьбольного обслужить себя, заниматься непрофессиональной деятельностью (отдых, спорт, любимые занятия и др.), а также выполнять профессиональные обязанности, но с учетом возраста и пола (учеба, работа, домашнее хозяйство и др.).

Выделены 4 функциональных класса I – сохранена способность обслужить себя, заниматься непрофессиональной деятельностью и выполнять профессиональные обязанности
II – может себя обслужить и заниматься непрофессиональной деятельностью, но ограничен в своей профессии
III – может только обслуживать себя
IV – нуждается в посторонней помощи

Ранняя диагностика и активно начатая терапия болезньмодифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) способствует замедлению разрушения суставов и развитию внесуставных проявлений болезни.

Выделяют 7 признаков, и при наличии четырех из них ставится диагноз “ревматоидный артрит”.

1. Утренняя скованность. Наличие ее в суставах и периартикулярно в течение часа после пробуждения.
2. Артрит 3 и более суставов. Припухлость или наличие выпота в суставе не менее 6 недель. Это проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые суставы, запястье, локтевые, коленные, голеностопные, пястно-фаланговые.
3. Артрит суставов кисти. Припухлость лучезапястных, межфаланговых проксимальных и пястно-фаланговых суставов не менее 4 недель.
4. Симметричный артрит. Билатеральное вовлечение суставов (без абсолютной симметрии), указанных в п. 3, в течение 6 недель.
5. Ревматоидные узлы. Подкожные на разгибательной поверхности или околосуставной области, выявляемые врачом.
6. Ревматоидный фактор (РФ).
7. Рентгенологические изменения. Типичные для РА в кистях и запястье, включающие эрозии или костную декальцификацию.

Лабораторные исследования

Для РА нет специфических показателей. Однако при лабораторном обследовании выявляется ряд отклонений, которые при сопоставлении с клиникой могут оказать помощь в диагностике этого заболевания.

Анемия развивается при активном ревматоидном процессе, как правило, нормо- или гипохромная при умеренном снижении количества эритроцитов. Ее выраженность коррелирует с активностью процесса, особенно с суставным воспалением. Усиление анемии происходит привозникновении сопутствующих условий – при потере крови, плохом питании, гемодилюции, интеркуррентной инфекции. Анемия при РА может быть следствием приема лекарственных препаратов, вызывающих супрессию костного мозга.

Формула крови обычно не изменяется, за исключением особых форм РА. Так, для синдрома Фелти характерна лейконейтропения, а для синдрома Стилла взрослых – лейкоцитоз со сдвигом влево. Это может быть и при тяжелом течении РА – васкулите, перикардите, легочном фиброзе, ревматоидном нодулезе.

Для РА характерно снижение хемотаксиса нейтрофилов, а при тяжелых формах – появление нейтрофилов с необычайно высокой пероксидазной активностью.

В последние годы дискутируется вопрос о роли субпопуляций лимфоцитов при РА. Данные о соотношении Т- и В-лимфоцитов достаточно противоречивы, в большей степени играют роль их функциональная активность и выработка ими цитокинов и хемореактантов.

При активном РА часто встречается тромбоцитоз, механизм которого не совсем ясен. Он коррелирует с активностью болезни и часто сопровождает вторичный амилоидоз. Тромбоцитопения, как правило, ятрогенная.

У 90% больных наблюдают повышение СОЭ, четко отражающее активность процесса. Ее кратковременная нормализация может наступить после внутрисуставного введения глюкокортикостероидов, а долговременная свидетельствует о ремиссии процесса. А стойкое повышение СОЭ – неблагоприятный прогностический признак.

В большей степени, чем СОЭ, активность процесса отражает уровень белков острой фазы – СРБ и амилоидного. СРБ обладает способностью утилизировать ядерные обломки умерших клеток, связывать и инактивировать тромбоцитактивирующий фактор – фосфохолинсодержащий воспалительный медиатор. Выявлена корреляция между частотой переломов и уровнем СРБ, что указывает на участие белка в катаболических процессах костной ткани. Постоянно повышенный уровень СРБ четко коррелирует с деструкцией суставов, указывая на неблагоприятное течение РА.

Заболевание сопровождается диспротеинемией: снижением уровня альбуминов и увеличением глобулинов. Повышение α 2 -глобулина обусловлено возрастанием в крови уровня входящих в нее гликопротеинов и отражает активность процесса.

РА сопровождается деструкцией соединительной ткани, в состав основного вещества которой входят гликопротеины. Их уровень определяют различными реакциями, основанными на покуазателях сиаловой кислоты, серомукоида и др.

Высокое диагностическое значение при РА имеет определение РФ, которое может быть трех типов иммуноглобулинов: IgG, IgМ и IgА.

При РА его обнаруживают у 85% больных в течение всего периода болезни, изменяется лишь титр в зависимости от активности процесса. На ранних стадиях заболевания РФ может не выявляться или обнаруживаться в низких титрах. У половины больных РА обнаруживают РФ в редких и высоких титрах (1:128 и более). Следует помнить, что у пожилых может быть спонтанная продукция РФ.

При развитии системности процесса титр РФ резко возрастает и играет неблагоприятную роль в прогностическом отношении. Развитие эрозии в костной ткани коррелирует с высокими титрами IgА РФ. За счет самоассоциации IgG РФ может образовывать иммунные комплексы и способен индуцировать синтез иммуноглобулинов.

Концентрация основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови, как правило, повышена и особенно возрастает при активации процесса и развитии системности.

Для РА характерна криоглобулинемия смешанного типа, выявляемая у 30–50% больных с висцеральными проявлениями, при синдроме Фелти, васкулите. С такой же частотой обнаруживают иммунные комплексы (ИК). Необходимо пациентов с этим заболеванием при высоком содержании криоглобулинов и ЦИК, учитывая высокую распространенность среди популяции гепатита В, С и их ассоциацию с РА, обследовать на наличие маркеров вирусного гепатита.

Для диагностики РА, особенно ранних форм, используют 3 серологических маркера:

• антикератиновые антитела (АКА)
• антиперинуклеарный фактор (АПФ)
• антиРА 33 антитела

Первые два направлены против компонентов эпителиальной клетки и реагируют с синтетическими пептидами, выделенными из профиллагрина, содержащего цитруллин, аминокислоту. АКА специфичны для больных РА – их не обнаруживают у здоровых.

Для подтверждения диагноза и определения местной активности важное значение придается исследованию синовиальной жидкости, которая при РА изменяется, становясь более интенсивной по цвету, мутной, с пониженной вязкостью и рыхлым муциновым сгустком. Количество лейкоцитов в синовиальной жидкости повышается до 25 тыс. за счет нейтрофилов (25–90%). Показатель белка доходит до 40–60 г/л, а уровень глюкозы снижается до 2 ммоль/л. В цитоплазме лейкоцитов обнаруживают включения, похожие на гроздь винограда. Это рагоциты – клетки, содержащие фагоцитированный материал: липоидные или белковые компоненты, ИК и др. При РА их достаточно много – 30–40%. Рагоциты встречаются и при других заболеваниях – псориазе, волчанке, инфекционных артритах, подагре, но не в таком количестве. В синовиальной жидкости часто выявляют РФ даже при его отсутствии в сыворотке крови.

Лечение

Цель терапии РА – в устранении боли, снижении воспаления, замедлении деструкции сустава, развитии системности процесса, сохранении функциональной способности и улучшении качества и продолжительности жизни больных.

Для выполнения этих задач требуется мультифакторный подход, включающий как фармакотерапию, так и нефармакологические действия – чередование физических занятий и отдыха, физиотерапию, диету, консервативную и ортопедическую хирургию, образование больных и их родственников в отношении самого заболевания и применяемых лекарственных препаратов.

За последние годы произошли существенные изменения во взгляде на сроки начала терапии и выбор фармакологических средств для лечения РА. Это основано на обратимости процесса на ранних стадиях болезни, отсутствие эффекта при использовании паллиативной терапии и значительном успехе при агрессивном лечении на ранних сроках при первых проявлениях суставного синдрома.

Фармакотерапия РА включает средства, купирующие симптомы болезни и модифицирующие течение этого заболевания. Это нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), основной механизм действия которых состоит в ингибировании активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего 2 изоформы– ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 – физиологический фермент, играющий роль в поддержании нормального гомеостаза: протекции слизистой желудка, функции почек, агрегации тромбоцитов, дифференциации макрофагов. Экспрессия ЦОГ-2 индуцируется различными физиологическими и патологическими стимулами, обеспечивая синтез простагландинов (ПГ).

НПВП уменьшают выраженность боли и воспаление, но не предупреждают деструктивные процессы в суставах, вызванные провоспалительными цитокинами. Прием этих препаратов может маскировать прогрессию болезни, а также вызывать тяжелые побочные реакции, в первую очередь желудочное кровотечение, нарушение функции почек и сердечно-сосудистой системы.

Для больных РА, входящих в группу риска (пожилой возраст, язвенный анамнез, курение, прием глюкокортикостероидов), препараты выбора – ингибиторы ЦОГ-2 или сберегающие ЦОГ-1. К настоящему времени известно несколько десятков НПВП, но для лечения РА предпочтение отдают производным арилалкановых кислот – арилуксусной (диклофенак натрия/калия, ортофен), арилпропионовой (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен), индолуксусной (индометацин, сулиндак), эноликовой (пироксикам, теноксикам).

Новый класс НПВП – ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб) более безопасны и рекомендуются больным с наличием факторов риска со стороны желудочно-кишечного тракта.

Высокоселективные ЦОГ-2 (рофекоксиб, целекоксиб) следует с осторожностью применять при риске развития инфаркта миокарда и инсульта.

В последние годы созданы новые НПВП, обладающие высоким анальгетическим эффектом, – ксефокам, ацеклофенак (аэртал), вальдекоксиб.

С НПВП начинают лечение больных РА, особенно при суставных формах с минимальной и умеренной активностью болезни. Выбор производят эмпирически с учетом индивидуальной чувствительности больного, эффективности препарата, возможности развития побочных эффектов, сочетания с другими средствами, принимаемыми больным.

Лечение начинают с учетом средней суточной дозы:

диклофенак – 100–150 мг,

ибупрофен – 1,2–2,4 г

пироксикам – 20 мг

мелоксикам – 7,5–15 мг

нимесулид – 200 мг

Убедившись в эффективности и хорошей переносимости препарата, его рекомендуют на многолетний срок. Доза считается адекватной, если снижает выраженность боли, экссудативный компонент, сохраняет объем движений и качество жизни.

При длительном приеме НПВП обязателен контроль за форменными элементами крови, состоянием свертывающей системы, функцией почек и особенно слизистых желудка, двенадцатиперстной кишки, даже если принимающий не предъявляет жалоб, так как проведение эндоскопического исследования выявляет “немые” язвы, требующие соответствующей симптоматической терапии.

К препаратам быстрого противовоспалительного действия относят глюкокортикостероиды (ГК), эффект которых связан с ингибицией экспрессии молекул адгезии эпителиальными клетками, подавлением активности ЦОГ-2, экспрессии генов металлопротеиназ, транскрипции генов провоспалительных цитокинов. ГК способны снижать мембранную проницаемость, в том числе лизосомальных ферментов, что предупреждает выделение протеолитических ферментов. Все это направлено на подавление иммунного воспаления.

При РА следует назначать ГК в низких дозах – не более 10 мг в день (по преднизолону) в качестве промежуточной терапии при применении БМАРП.

Внутрисуставное (в/с) введение ГК после эвакуации синовиальной жидкости уменьшает боль и локальное воспаление, но данный способ лечения рекомендуется использовать не чаще одноразового введения в 3–6 месяцев. В противном случае это приведет к развитию таких же побочных эффектов, как при пероральном приеме препарата, один из которых – стероидный остеопороз.

Данные о дозозависимом эффекте ГК подтверждают, что в низких концентрациях (менее 10 мг в день) их эффект проявляется за счет геномных эффектов, при использовании средних доз (1 мг/кг в день) подключаются рецепторноопосредованные, а в высоких (1 г в день) ГК влияют на физико-химические свойства мембран клетокмишеней в течение нескольких секунд. Эти данные в некоторой степени объясняют различия противовоспалительного и иммуносупрессивного действия различных доз ГК.

Для лечения РА чаще используют

преднизолон – 10–20 мг

метилпреднизолон – 8–12 мг

триамсинолон – 12–16 мг

дексаметазон – 2–4 мг

Высокие дозы ГК требуются для лечения ревматоидного васкулита, синдромов Фелти и Стилла взрослых. Уже на следующий день после приема ГК проявляется их противовоспалительное действие. Резкое снижение дозы или прекращение приема может спровоцировать “синдром отмены”. Лишь отсутствие признаков обострения процесса позволяет врачу проводить дальнейшее уменьшение суточной дозы ГК.

При торпидном течении РА с сохранением активности процесса поддерживающая доза ГК сохраняется на более длительный срок в сочетании с БМАРП. В период терапии ГК необходим мониторинг за уровнем сахара в крови, калия, кальция. Необходимо ежегодное проведение денситометрии для выявления остеопении/остеопороза. В случае подтверждения такого диагноза в комплексное лечение необходимо включить кальцитонины, бисфосфонаты.

Относительное противопоказание для назначения ГК – язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, активные формы туберкулеза, стенокардия, ожирение, остеопороз.

При агрессивно текущих вариантах РА необходимо использовать так называемую пульс-терапию ГК, при которой в/в капельно вводят 1000 мг метилпреднизолона или 32–64 мг дексавена на 150 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 40–50 минут. Курс – 3 дня. Можно использовать половинную дозу МП, а количество инфузий увеличить или уменьшить в зависимости от полученного эффекта.

Длительный прием ГК с высокой кумулятивной дозой приводит к развитию синдрома Кушинга, недостаточности коры надпочечников, сахарному диабету, миопатии, остеопорозу. ГК могут спровоцировать активацию хронического инфекционного процесса (пиелонефрита, туберкулеза, гайморита, холецистита, хронической герпетической инфекции).

БМАРП играют центральную роль в лечении РА с учетом их влияния на основные иммуноопосредованные механизмы патогенеза болезни и способность затормозить или предупредить костную деструкцию.

Американская коллегия ревматологов (АКР) утвердила список препаратов для лечения РА, который используется и в нашей стране.

Таблица 1

Препарат, доза	Дата утверждения	Побочные эффекты
Ауротиоглюкоза, 25–50 мг в неделю	1947	Дерматит, стоматит, протеинурия, тромбоцитопения
Гидроксихлорохин, 200–400 мг в день	1957	Изменение сетчатки
Д-пеницилламин, 125–750 мг в день	1977	Миастения гравис, синдром Гудпасчера
Азатиоприн, 50–150 мг в день	1981	СКВ-подобный синдром
Метотрексат, 5–25 мг в неделю	1987	Гепатит, цитопения, панкреатит, цирроз печени, легочный фиброз
Ауранофин, 3–9 мг в день	1988	Нефропатия, цитопения
Сульфасалазин, 1–3 г в день	1996	Цитопения, синдром Стивена – Джонсона
Циклоспорин А, 2,5–4 мг/кг в день	1997	Диспепсические расстройства
Лефлуномид, 20–10 мг в день	1998	Цитопения, почечная недостаточность, гипертензия, диарея, повышение трансаминаз, инфекция
Этанерцепт, по 25 мг 2 раза в неделю	1998	Аллопеция
Инфликсимаб (Ремикейд), 500–750 мг в месяц	1999	Инфекция

Эти препараты рекомендуются для лечения РА и Федеральным формулярным комитетом. По эффективности БМАРП очень близки, но отличаются по частоте и характеру побочных действий. Несколько слабее по эффективности антималярики, при приеме которых необходима строгая контрацепция, так как есть указания на токсическое влияние на плод.

Метотрексат (МT) признан “золотым стандартом” БМАРП из-за широты спектра действий. Препарат ингибирует инфильтрацию и активацию В-клеток, макрофагов, нейтрофилов и др., предупреждает развитие ангиогенеза, ингибирует пролиферацию синовиальных фибробластоподобных клеток, активацию хондроцитов и остеокластов, подавляет продукцию РФ, предупреждает активацию и выделение деградирующих хрящ и кость энзимов.

Толерантность к МT не развивается в течение 5 и более лет. Его назначение в начале суставного синдрома позволяет предупредить развитие эрозивного процесса. Механизм действия МT связан с подавлением дегидрофолатредуктазы и других фолатзависимых ферментов, в результате происходит снижение синтеза ДНК, которое имеет место при назначении мегадоз МT (100–1000 мг/м 2) для курации онкологических заболеваний, где требуется подавить пролиферацию мутированных клеток.

Низкие дозы МT, используемые в ревматологии, обладают противовоспалительным и иммуносупрессивным действием, обусловленным выделениемаденозина. Препарат способен увеличивать экспрессию генов, кодирующих синтез противовоспалительных цитокинов, а также индуцировать апоптоз активированных Т-лимфоцитов.

МT эффективен при любых вариантах РА, но следует ограничивать его назначение страдающим диабетом, при наличии признаков почечной или печеночной недостаточности, при гепатите В или С, при низкой концентрации сывороточного альбумина, легочной патологии, пожилым и особенно злоупотребляющим алкоголем. При приеме МT необходимо следить за уровнем печеночных ферментов, составом периферической крови, анализами мочи (протеинурией) ежемесячно.

Лефлуномид (Арава) – производное изоксазола, действующее начало которого – метаболит малононитриламид. Механизм его действия основан на инактивации дигидрооротатдегидрогеназы – фермента, необходимого для образования уридинмонофосфата, играющего важную роль в активации Т-лимфоцитов.

К настоящему времени получены результаты многолетней терапии этим препаратом больных РА, свидетельствующие о способности Аравы не только купировать воспаление, но и тормозить деструкцию суставов, что сохраняет функциональную способность и позитивно сказывается на качестве жизни. Сочетание Аравы с МТ дает лучший результат, чем МТ с сульфасалазином, что обусловлено некоторыми различиями их механизма действия, следовательно более широким влиянием на патогенез РА.

Среди побочных эффектов, возникающих при лечении Аравой, наиболее значимы гастралгии, диспепсические явления, диарея, повышение печеночных ферментов. Эти явления, как правило, носят обратимый характер при кратковременной отмене препарата или снижении дозы. Отмечены также цитопенические реакции, алопеция. Лефлуномид, как и МT, может быть отнесен к препаратам первого ряда для лечения РА.

Особое значение при наличии явных противопоказаний к системному применению НПВП приобретает локальная терапия, к которой относят в/с введение глюкокортикостероидов и местное применение НПВП в виде мазей, гелей и кремов. Помимо большей безопасности этого метода необходимо отметить возможность уменьшить на этом фоне дозу НПВП, принимаемых перорально или парентерально.

При локальном накожном назначении в мягких тканях непосредственно под местом нанесения создаются терапевтические концентрации препарата, а в общий кровоток поступает незначительное его количество, что позволяет практически избежать системных неблагоприятных эффектов.

В последние годы разработаны требования для НПВП, применяемых локально:

• препарат должен быть эффективен при подлежащей лечению патологии, но не вызывать местных токсических и аллергических реакций
• должен достигать ткани-мишени
• его концентрация в сыворотке крови не должна достигать уровня, приводящего к зависимым от дозы неблагоприятным эффектам
• метаболизм и выведение препарата должно быть таким же, как при системном применении

Один из наиболее эффективных средств локальной терапии при воспалительных заболеваниях суставов – гель Дикловит фармацевтической компании ОАО “Нижфарм”, содержащий в качестве активного компонента 1 г диклофенака натрия.

В проведенном нами исследовании были задействованы 30 пациентов с РА преимущественно женского пола (29 лет), средний возраст которых составил 46,5 ± 15,1 года (от 17 до 73 лет). Полоску геля 3–5 см наносили на область воспаленного сустава 3 раза в день в течение 2 недель (14 дней). Во время исследования больные продолжали прием НПВП, глюкокортикостероидов и базисных средств, назначенных ранее, доза которых в этот период не менялась.

Таблица 2 . Динамика показателей суставного синдрома на фоне терапии гелем дикловит (M±S)

*р

Как видно из табл. 2, отмечена выраженная положительная динамика всех анализируемых клинических параметров.

Проведенное исследование подтвердило высокую анальгетическую эффективность и локальное противовоспалительное действие геля Дикловит в сочетании с хорошей переносимостью, что позволяет широко использовать его в качестве локальной терапии при ревматических заболеваниях.

Эффективность проводимого лечения может быть оценена по критериям АКР, которая предлагает считать 20%-, 50%- и 70%-ное улучшение таких показателей: количество припухших и болезненных суставов, активность болезни по ВАШ, оцененную врачом и больным, СОЭ, CРБ, функциональное состояние(HAQ), структурное изменение суставов. Для этой же цели разработана шкала активности болезни (DAS).

Таблица 3

Реабилитация

При РА широко используют физиотерапевтические методы, лечебную физкультуру, массаж, рефлексо- и психотерапию, назначение которых должно быть индивидуальным с учетом активности процесса, выраженности функциональной недостаточности, возраста больного, наличия сопутствующих заболеваний. В острой фазе артрита для подавления боли и сохранения функции суставов рекомендуется контролируемый покой, который может быть общим и локальным.

Одновременно с этим следует назначать изометрические (статические) упражнения в положении лежа или сидя. Необходимо делать не менее трех максимальных сокращений в день продолжительностью 6 секунд и паузой 21 секунда для четырехглавой мышцы бедра. Помимо изометрических упражнений в пораженном суставе следует использовать кинезотерапию (лечение движением) для здоровых суставов с целью сохранения в них максимального объема движений. Вытяжение и упражнения с грузом в этой стадии противопоказаны. Снимает воспаление, боль и предупреждает мышечный спазм криотерапия. Ортезами следует пользоваться 1–2 часа днем и в ночное время.

Больным с выраженным болевым синдромом, синовитом в амбулаторных условиях и в стационаре локально назначают ультрафиолетовое облучение (эритемные дозы), инфракрасную лазерои магнитотерапию, ультрафонофорез гидрокортизона или преднизолона, криотерапию, аппликации грязи (20–40°). Воздействие проводят на 2–3 наиболее пораженных сустава по 6–10 процедур на каждый.

В подострой фазе РА рекомендуют изометрические упражнения и для улучшения координации движений. Прежде чем приступить к увеличению амплитуды движения в суставе необходимо подготовить к этому мышечный аппарат, для чего проводят активные упражнения на растяжение мышц сгибателей и укрепление разгибателей. Рекомендуется также кинезотерапия, которую следует делать на полу или кушетке. В этой стадии обязательна трудотерапия.

Помимо физических факторов, используемых в остром периоде, назначают группу атермических физических факторов: низкочастотные импульсные токи, диадинамические токи Бернара, интерференционные токи. При назначении ультразвука следует учитывать тепловой эффект, который может усилить жалобы и уменьшить эффект лечения.

При снижении воспалительной активности или ее отсутствии, наличии у больных артралгий, пролиферативных изменений в суставах, мышечных контрактур в комплекс восстановительного лечения больных РА в стационаре и амбулаторно назначают ультрафонофорез анальгина или индуктотермию (слаботепловые дозы), теплолечение с применением аппликаций озокерита, парафина, грязей (37–40°).

При противопоказаниях к тепловым процедурам рекомендуется пелоидотерапия низких температур (20–24°), что достаточно эффективно у этой категории больных. При мышечной гипотрофии используют электростимуляцию мышц с применением импульсных токов низкой частоты (синусоидальные, модулированные, диадинамические и др.), криолечение. Возможно проведение электрофореза с анальгетиками, медью, йодом, литием.

При хронической фазе артрита используют большой выбор физических методов и лечебной физкультуры (ЛФК) – активные движения, активно-вспомогательные, пассивные с сопротивлением и/или постепенно увеличивающимся грузом. Главный критерий – появление или нарастание болевого синдрома, усталости или скованности в суставах после выполнения упражнений в течение 1–2 часов, что служит обоснованием уменьшения нагрузки.

Для шейного отдела позвоночника предпочтительнее изометрические упражнения. До кинезотерапии следует проводить электро- и термопроцедуры с целью достижения обезболивающего эффекта путем релаксации мышц и улучшения циркуляции.

Ортопедохирургия РА

В комплексное лечение РА в качестве дополнительного звена входит ревмоортопедия, условно подразделяющаяся на консервативную и оперативную.

В начальном периоде заболевания, когда не отмечается значительных нарушений функций суставов, роль ревмоортопеда состоит в обучении больного основам профилактики типичных суставных деформаций. Важное место при этом занимает лечение положением. Для коррекции сгибательных контрактур локтевой девиации пальцев в пястно-фаланговых суставах, а также кисти в лучезапястных необходимо выработать у пациента постоянный самоконтроль за правильной коррекцией кисти в выгодном физиологическом положении. Во время сна нужно надевать на кисти и предплечья ортезы – особые приспособления, изготовленные из полимерных материалов, которые удерживают суставы в правильной физиологической позиции.

С целью первичной профилактики сгибательной контрактуры коленного сустава больного ориентируют на то, чтобы он спал или отдыхал на достаточно жесткой постели, не пользовался валиками, подушками, подкладываемыми в подколенную область для облегчения боли. Длительное согнутое положение коленного сустава ведет к сгибательной деформации.

Необходимо проводить ЛФК, направленную на укрепление четырехглавой мышцы бедра – ее продолжительные произвольные сокращения (“игра” надколенника) и подъемы выпрямленной ноги в положении лежа. Следует также использовать ортезы для коленных суставов, удерживающих их в выпрямленном положении. Временная иммобилизация с помощью ортезов уменьшает боль.

Распространенность РА в мире составляет 0,5--1% (Silman A.J., HochbergM.C, 1993). По данным разных авторов (Linos A. еt al., 1980; Aho К. et al., 1989; DugowsonC.E. et al., 1991), женщины в 2--4 раза чаще болеют РА. В некоторых племенах североамериканских индейцев (Pima, Yakima, Chipewa) показатель распространенности РА достигает 5%, в то время как среди сельского населения Африки и населения некоторых районов Китая РА встречается исключительно редко (Silman A.J., Hochberg M.С., 1993; Jacobson L.T. et al., 1994) . Заболеваемость населения Республики Беларусь на 100 000 населения в последние годы составляет от 36,1 до 54,8 случаев .

Заболеваемость РА среди женщин составляет 0,2--0,4 случая на 1000 населения в год, среди мужчин - соответственно 0,1--0,2 случая. Болезнь может начаться в любом возрасте, пик заболеваемости приходится на возраст 40 -- 50 лет (по данным Symmons D.P.M. et al., 1994) и сохраняется до 70 лет. Показатель заболеваемости РА повышается с возрастом. D.P.M. Symmons и соавторы (1992) обнаружили, что у мужчин этот показатель постепенно повышается с возрастом, а после 30 лет и между 45 и 75 годами достигает плато.

РА, как правило, не относят к группе фатальных заболеваний. У менее чем 50% больных РА в свидетельствах о смерти указано это заболевание (Allebeck P. et al, 1981). По мнению P. Hilliquin и C.J. Menkes (1993), в популяции больных РА чаще, чем в общей популяции, отмечаются заболевания почек и инфекционные болезни, реже -- злокачественные новообразования .

Этиология, патогенез и патологическая анатомия

Этиология. Выяснение природы артритогенного патогена, "запускающего” воспалительный процесс в суставе, остается главной задачей Р.А. Данные клинических и экспериментальных исследований (Балабанова Р.М., 1997; Kingsley G., Panayi G.S., 1997) свидетельствуют о том, что аутоиммунное воспаление в суставах может инициироваться как экзогенным (инфекционным), так и эндогенным (ауто-) антигеном . Придают значение вирусной инфекции (вирус Эпстайна-Барр), а также другим инфекционным факторам (стрептококки группы В, микоплазма). Молекулярным компонентам микробных клеток, продукты разрушения последних обладают тропизмам к суставным тканям, способны длительно персистировать в них и вызывать характерный иммунный ответ. Вирусы, встраиваясь в ДНК клеток хозяина, могут индуцировать синтез и секрецию неинфекционных белков, обладающих антигенной способностью, что является стимулом к развертыванию иммунных реакций .

В развитии РА определенное значение имеют “предрасполагающие” факторы: переохлаждение, респираторные вирусные инфекции, беременность, стресс. Роль перечисленных выше факторов особенно высока у лиц с генетической предрасположенностью, которая ассоциируется с определенным спектром антигенов гистосовместимости HLA (HLA-DR4, HLA-DRB1) .

РА, как наиболее разрушительная и калечащая из всех форм артрита, оказывает значительное влияние на социальное функционирование и может привести к социальной несостоятельности индивидуума. Хроническое рецидивирующее течение РА, постоянные боли, деформация суставов с ограничением физических возможностей, значительное снижение или потеря трудоспособности ведут к разрыву социальных связей больных РА, вынуждая их сменить место работы или профессию, нарушая семейные отношения, делая пациентов уязвимыми и в психоэмоциональном, и в социальном аспектах жизни, одинокими, беспомощными и зависимыми от близких .

В основе патогенеза РА лежат нарушения иммунного ответа с дисбалансом иммунокомпетентных клеток и нарушением их функциональной активности. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие каскад иммуновоспалительных реакций.

Важную роль в прогрессировании поражений суставов играет иммунное воспаление в синовиальной оболочке, которое поддерживается высокой концентрацией веществ с потенциально аутоантигенными свойствами, а также гиперпродукцией плазмоцитами иммуноглобулинов. Активация и аномальная пролиферация синовиальных клеток, макрофагов суставов контролируется цитокинами и другими провоспалительными субстанциями.

В основе патогенеза РА лежит образование плазматическими клетками синовиальной оболочки антител против собственных иммуноглобулинов -- ревматоидных факторов (РФ) классов IgG и IgM. РФ могут обнаруживаться в периферической крови и синовиальной жидкости (серопозитивный РА) или только в последней (серонегативный РА). Серопозитивный РА характеризуется системными проявлениями и более неблагоприятным клиническим течением и по сравнению с серонегативной формой заболевания.

При взаимодействии РФ и иммуноглобулинов образуются иммунные комплексы, откладывающиеся в эндотелии сосудов, что вызывает продукцию макрофагами цитокинов, активацию системы свертывания крови и системы комплемента.

Развивается иммуновоспалительный процесс в суставах и во внутренних органах.

Поражение синовиальной оболочки суставов при РА проявляется отеком, клеточной инфильтрацией (лимфоцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами и плазматическими клетками), пролиферацией и гиперплазией сосудистой стенки капилляров. По мере прогрессирования болезни происходит гиперплазия ворсин синовии, обусловленная пролиферацией синовиальных клеток и отложением фибрина. Эрозивные изменения в костях развиваются в результате активации остеокластов и пролиферации фибробластов, а также гиперпродукции провоспалительных цитокинов клетками «паннуса» (гранулоцитарной тканью). В дальнейшем паннус трансформируется в груобоволокнистую фиброзную ткань, что ведет к формированию анкилозов суставов. Вследствие воспаления мягких тканей суставов возникает их склерозирование, приводящее к деформации суставов, образованию подвывихов и контрактур, что значительно нарушает функцию суставов.

Таким образом, РА относится к группе болезней суставов, при которых происходит повреждение всех компонентов сустава как органа: синовиальной оболочки, хряща, кости, мягких тканей и нервно-мышечного аппарата, управляющего движением сустава .

Патологическая анатомия. Дезорганизация соединительной ткани при РА касается тканей сустава. Ревматоидный синдовиит характеризуется сочетанием следующих морфологических признаков: гиперплазия ворсин синовиальной оболочки и пролиферация выстилающих клеток (синовицитов), лимфоидная инфильтрация синовиальной ткани; явление васкулита с сужением просвета сосудов, лимфоидной периваскулярной инфильтрацией, фибриноидными изменениями стенок сосудов с последующим их склерозом; деструкция соединительной ткани синовиальной оболочки.

Лимфоидная инфильтрация синовиальной оболочки при РА в ряде случаев имеет структуру, напоминающую так называемую ревматоидную гранулему. Особенностью РА является способность плазматических клеток, в том числе находящихся в синовиальной оболочке, синтезировать Ревматоидный фактор. Этот признак может быть выявлен с помощью иммунофлюоресцентногометода.

Развитие деформирующего артрита, главной клинической особенности РА, связывается с образованием и разрастанием грануляционной ткани, которая постепенно разрушает хрящ и эпифизы костей с образованием узур (эрозия). Деструкция хряща возникает также вследствие нарушения состава и диффузии синовиальной жидкости, которая в норме обеспечивает питание хряща. Исчезновение хряща и замена его грануляционной тканью ведет к развитию фиброзного, а затем и костного анкилоза. Деформацию суставов обусловливают также изменения периартикулярных тканей (капсулы суставов, сухожилий и мышц). Наряду с поражением суставов при РА практически во всех случаях наблюдаются изменения соединительной ткани и других органов и систем .

Страница 1 из 4

Ревматоидный артрит - хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу симметричного прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита.

Эпидемиология

Распространенность ревматоидного артрита среди взрослого населения различных климатогеографических зон составляет в среднем 0,6 - 1,3%. Ежегодная заболеваемость ревматоидным артритом за последнее десятилетие сохраняется на уровне - 0,02%. Отмечено нарастание ревматоидного артрита с возрастом,болеют чаще женщины, чем мужчины. Среди лиц моложе 35 лет распространенность ревматоидного артрита составляет 0,38%, в возрасте 55 лет и старше - 1,4%. Высокая частота ревматоидного артрита выявлена у родственников больных первой степени родства (3,5%), особенно у лиц женского пола (5,1%).
Среди факторов, влияющих на возникновение ревматоидного артрита (факторы риска), отмечены следующие: женский пол, возраст 45 лет и старше, наследственная предрасположенность, наличие антигенов HLA, сопутствующие заболевания (носоглоточная инфекция, врожденные дефекты опорно-двигательного аппарата).

Этиология

Ревматоидный артрит относится к заболеваниям с неизвестной этиологией. В настоящее время выявлено несколько инфекционных агентов, которые могут претендовать на роль этиологического фактора при ревматоидном артрите. К ним в первую очередь относятся вирус Эпштейна-Барра, ретровирусы (включая Т-лимфотропный вирус типа I человека), а также вирусы краснухи, герпеса, парвовирус В 19, цитомегаловирус, микоплазму и др.
Наиболее активно изучается роль вируса Эпштейна-Барра , так как повышенные титры антител к нему выявляются у 80% больных ревматоидным артритом. Являясь мощным поликлональным В-клеточным активатором, этот вирус может индуцировать синтез РФ; В-лимфоциты больных ревматоидным артритом в большей степени инфицированы им, чем В-клетки здоровых доноров. Обнаружена «антигенная мимикрия» между gpl 10 вируса и участком бета-цепи молекул HLA-Dw4, HLA-Dwl4 и DRII класса ГКГ, присутствие которых ассоциируется с предрасположенностью к ревматоидному артриту. Предполагают, что у некоторых лиц, являющихся носителями соответствующих антигенов HLA, инфицирование вирусом Эпштейна-Барра может привести к нарушению толерантности к собственным антигенам и развитию ревматоидного артрита.
Другим «кандидатом» на роль этиологического фактора являются ДНК-содержащие парвовирусы. Описано несколько больных с ранним ревматоидным артритом , у которых имелись доказательства острой инфекции парвовирусом В 19. Другие парвовирусы обнаруживали в синовиальных клетках при ревматоидном артрите. Однако в целом артропатия, возникшая на фоне инфекции парвовирусом В 19 и другими парвовирусами, клинически отличается от ревматоидного артрита и в большей части случаев заканчивается выздоровлением, что ставит под сомнение роль этих вирусов в инициации ревматоидного артрита.
О потенциальной роли ретровирусов могут свидетельствовать данные эксперимента о развитии у мышей, трансгенных по Т-лимфотропному вирусу типа I человека, артрита, напоминающего ревматоидный артрит.
Широко обсуждается роль микобактерий, которые экспрессируют стрессорные белки, обладающие артритогенной активностью у лабораторных животных. У больных ревматоидным артритом обнаружено увеличение титров антител к стрессорным белкам микобактерий. Предполагают, что в большинстве случаев экспрессия стрессорных белков является отражением «острофазового ответа» на различные инфекционные агенты, но у некоторых генетически чувствительных индивидуумов их экспрессия может привести к пролиферации гамма/тета-цепей рецепторов Т-лимфоцитов, перекрестно реагирующих с синовиальными клетками и индуцирующих развитие ревматоидного артрита.
Развитие ревматоидного артрита ассоциируется с носительством HLA-DR4 и HLA-DR1 . Обсуждается роль «дозы гена» или существования тесно связанных, но не идентичных аллелей, ассоциирующихся с увеличением подверженности к ревматоидному артриту. Эффект «дозы гена» был обнаружен в отношении тяжести ревматоидного артрита. Установлено, что гомозиготность по некоторым аллелям HLA-DRpl ассоциируются с более тяжелыми проявлениями ревматоидного артрита, включающими васкулит, синдром Фелти, поражение легких.

Патогенез ревматоидного артрита

Современные представления о патогенезе ревматоидного артрита основываются на нескольких взаимодополняющих представлениях, учитывающих:
1) участие Т-лимфоцитов;
2) значение моноцитмакрофагальных клеток, синтезирующих цитокины, которые обладают провоспалительной активностью;
3) роль автономных неиммунных механизмов, определяющих опухолеподобный рост синовиальной ткани, приводящий к деструкции суставного хряща.

Клеточный иммунитет
Важную роль в развитии ревматоидного артрита играют Т-лимфоциты CD4, о чем свидетельствуют следующие факты:

1. необычно высокая аккумуляция активированных (экспрессирующих антигены класса II РКГ) Т-клеток CD4+ в синовиальной жидкости на ранних стадиях ревматоидного артрита и преобладание этих клеток в паннусе;
2. увеличение подверженности к ревматоидному артриту у носителей некоторых аллелей р1 локуса класса II ГКГ, которые экспрессируют общую аминокислотную последовательность соответствующей молекулы этого комплекса, связывающей антигенный пептид;
3. клиническое улучшение, развивающееся у больных ревматоидным артритом, инфицированных ВИЧ или леченных методами, элиминирующими Т-клетки (дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение, циклоспорин А и др.);
4. участие Т-клеток в развитии экспериментальных артритов, напоминающих ревматоидный артрит: коллагенового, адьювантного.

Гуморальный иммунитет
Особенностью синовиальной ткани при ревматоидном артрите является высокое содержание плазматических клеток. При анализе ДНК, выделенной из синовиальной ткани больных ревматоидным артритом, получены данные об олигоклональной экспансии и реорганизации некоторых генов, кодирующих V-области Н- и L-цепей иммуноглобулинов. Анализ транскриптов V-областей эоцепей позволил выявить наличие соматических мутаций, соответствующих антиген индуцированному иммунному ответу. При серопозитивном ревматоидном артрите значительная часть локально синтезирующихся антител обладает активностью РФ. Имеется и перекрестная реактивность РФ, синтезирующегося в синовиальной ткани с другими антигенами (белками цитоскелета и компонентами бактерий). Выявлен также локальный синтез антител к коллагену типа II, который выражен у больных, имеющих HLA-DR4, при этом в синовиальной жидкости отмечается увеличение концентрации продуктов деградации коллагена. Антиколлагеновый ответ при ревматоидном артрите развивается вскоре после начала заболевания, что свидетельствует о генетической детерминированности иммунного ответа к коллагену типа II, высвобождающемуся в процессе деструкции хряща.

Роль цитокинов
В развитии ревматоидного воспаления важная роль отводится моноцитам и макрофагам. В синовиальной жидкости и тканях суставов при ревматоидном артрите содержится избыточное количество цитокинов, в основном макрофагального происхождения (ИЛ-1, ФНО-альфа, гранулоцитмакрофагальный КСФ, ИЛ-6) при минимальном содержании Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, -3 и -4, интерферон-гамма). ИЛ-1 и ФНО-альфа могут усиливать экспрессию молекул адгезии на мембранах эндотелия сосудов синовиальной мембраны и их лейкоцитарных лигандов, индуцировать синтез хемотаксических факторов (ИЛ-8 и моноцитарный активирующий фактор), а также стимулировать продукцию фактора роста фибробластов и медиаторов воспаления. ИЛ-1-бета и ФНО-альфа активно синтезируются в синовиальной мембране в основном клетками моноцитарно-макрофагального ряда. ИЛ-1-бета и ФНО-альфа являются мощными индукторами синтеза ИЛ-6, который, воздействуя на гепатоциты, приводит к гиперпродукции острофазовых белков (С-реактивного, амилоидного белков, фибриногена и др.). ИЛ-6 наряду с ИЛ-1-бета принимает участие в развитии околосуставного остеопороза. Способность ИЛ-6 регулировать дифференцировку В-клеток в плазматические клетки может иметь патогенетическое значение, вызывая синтез РФ и гипергаммаглобулинемию.
Патогенетически значимой является способность гранулоцитмакрофагального КСФ вызывать дегрануляцию нейтрофилов с резким повышением процессов перекисного окисления липидов и стимуляцию ангиогенеза.
Большую роль в патогенезе ревматоидного артрита играют тучные клетки, которые, выделяя гистамин, ИЛ-4 и -6, стимулируют Т- и В-лимфоциты, а гепарин, синтезируемый тучными клетками, активирует макрофаги. Через ФНО-альфа и ИЛ-1 осуществляется контакт тучных клеток с синовиоцитами, пролиферация которых в свою очередь сопровождается синтезом ПГ Е2. Одновременно с этим происходит активация ферментативных систем, разрушающих хрящ.
ревматоидного артритаДругим механизмом, участвующим в воспалении и деструкции хряща, является усиление новообразования сосудов (ангиогенез) в синовиальной мембране, что связывают с действием провоспалительных цитокинов. Ангиогенез приводит к усилению проникновения воспалительных клеток в ткани сустава и обеспечивает поступление питательных веществ, необходимых для нормального функционирования воспалительных и пролиферирующих клеток. Активация системы комплемента в синовиальной жидкости коррелирует с высвобождением лизосомальных ферментов нейтрофилами, образованием кининов, активацией фибринолиза и коагуляционного каскада.

Роль неиммунных механизмов
По мнению ряда авторов, синовит при ревматоидном артрите напоминает локализованное злокачественное новообразование, так как масса вновь образованных клеток и соединительной ткани более чем в 100 раз превышает массу нормальной синовиальной мембраны. Ревматоидный паннус обладает выраженной способностью к инвазии и деструкции хряща, связок и субхондральной кости. Синовиоциты больных ревматоидным артритом обладают фенотипическими свойствами трансформированных опухолевых клеток. В синовиальной жидкости и тканях обнаружено увеличение уровня факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор роста и фактор роста фибробластов. Сходство ревматоидного синовита и локализованного злокачественного новообразования проявляется и на молекулярном уровне. Так, ИЛ-1 индуцирует транскрипцию гена проколлагеназы в фибробластах и активирует протоонкоген c-jun, который является компонентом, участвующим в усилении транскрипции иРНК проколлагеназы.
Сформулирована концепция, согласно которой Т-зависимый иммунный ответ при участии активированных неизвестным этиологическим агентом Т-лимфоцитов CD4 и моноцитов или макрофагов играет ведущую роль на ранних стадиях ревматоидного артрита. На поздних стадиях болезни начинают преобладать автономные, независимые от Т-клеток патологические процессы, возможно связанные с взаимодействием синовиальных клеток и компонентов внеклеточного матрикса.