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Teorie delle malattie autoimmuni. Malattie autoimmuni e meccanismi del loro sviluppo

Malattie autoimmuni- Questo è un gruppo di malattie in cui la distruzione di organi e tessuti del corpo avviene sotto l'influenza del proprio sistema immunitario.

Le malattie autoimmuni più comuni includono sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, tiroidite autoimmune di Hashimoto, gozzo tossico diffuso, ecc.

Inoltre, lo sviluppo di molte malattie (infarto del miocardio, epatite virale, infezioni da streptococco, herpes, citomegalovirus) può essere complicato dalla comparsa di una reazione autoimmune.

Il sistema immunitario

Il sistema immunitario è il sistema che protegge l'organismo dalle invasioni esterne, oltre a garantire il funzionamento del sistema circolatorio e molto altro ancora. Gli elementi invasori sono riconosciuti come estranei e questo provoca una reazione protettiva (immunitaria).

Gli elementi invasori sono chiamati antigeni. Virus, batteri, funghi, tessuti e organi trapiantati, pollini, sostanze chimiche sono tutti antigeni. Il sistema immunitario è costituito da organi e cellule speciali situati in tutto il corpo. In complessità, il sistema immunitario è leggermente inferiore al sistema nervoso.

Il sistema immunitario che distrugge tutti i microrganismi estranei deve essere tollerante alle cellule e ai tessuti del suo "padrone". La capacità di distinguere "sé" da "estraneo" è la principale proprietà del sistema immunitario.

Ma a volte, come qualsiasi struttura multicomponente con raffinati meccanismi di regolazione, fallisce: prende le proprie molecole e cellule per le altre e le attacca. Ad oggi sono note più di 80 malattie autoimmuni; e nel mondo centinaia di milioni di persone ne sono malate.

Inizialmente la tolleranza alle proprie molecole non è inerente al corpo. Si forma durante lo sviluppo fetale e subito dopo la nascita, quando il sistema immunitario è in fase di maturazione e "allenamento". Se una molecola o una cellula estranea entra nel corpo prima della nascita, viene percepita dal corpo per tutta la vita come "propria".

Allo stesso tempo, nel sangue di ogni persona, tra i miliardi di linfociti, compaiono periodicamente dei "traditori", che attaccano il corpo del loro proprietario. Normalmente, tali cellule, dette autoimmuni o autoreattive, vengono rapidamente neutralizzate o distrutte.

Il meccanismo di sviluppo delle malattie autoimmuni

I meccanismi di sviluppo delle reazioni autoimmuni sono gli stessi che nel caso di una risposta immunitaria all'esposizione ad agenti estranei, con l'unica differenza che nell'organismo iniziano a prodursi anticorpi specifici e/o linfociti T, attaccando e distruggendo il propri tessuti del corpo.

Perché sta succedendo? Ad oggi, le cause della maggior parte delle malattie autoimmuni rimangono poco chiare. "Sotto attacco" può essere sia singoli organi che sistemi del corpo.

Cause delle malattie autoimmuni

La produzione di anticorpi patologici o cellule killer patologiche può essere associata all'infezione del corpo con un tale agente infettivo, i determinanti antigenici (epitopi) delle proteine più importanti dei quali assomigliano ai determinanti antigenici dei normali tessuti ospiti. È attraverso questo meccanismo che si sviluppa la glomerulonefrite autoimmune dopo un'infezione da streptococco o l'artrite reattiva autoimmune dopo la gonorrea.

Una reazione autoimmune può anche essere associata alla distruzione o alla necrosi dei tessuti causata da un agente infettivo, oa un cambiamento nella loro struttura antigenica in modo che il tessuto patologicamente alterato diventi immunogenico per l'organismo ospite. È attraverso questo meccanismo che si sviluppa l'epatite cronica attiva autoimmune dopo l'epatite B.

La terza possibile causa di una reazione autoimmune è una violazione dell'integrità delle barriere tissutali (istoematiche) che normalmente separano alcuni organi e tessuti dal sangue e, di conseguenza, dall'aggressione immunitaria dei linfociti dell'ospite.

Allo stesso tempo, poiché normalmente gli antigeni di questi tessuti non entrano affatto nel sangue, il timo normalmente non produce una selezione negativa (distruzione) di linfociti autoaggressivi contro questi tessuti. Ma questo non interferisce con il normale funzionamento dell'organo fintanto che la barriera tissutale che separa questo organo dal sangue è intatta.

È attraverso questo meccanismo che si sviluppa la prostatite autoimmune cronica: normalmente, la prostata è separata dal sangue da una barriera emato-prostatica, gli antigeni del tessuto prostatico non entrano nel flusso sanguigno e il timo non distrugge i linfociti "antiprostatici". Ma con l'infiammazione, il trauma o l'infezione della prostata, l'integrità della barriera emato-prostatica viene violata e può iniziare l'autoaggressione contro il tessuto prostatico.

La tiroidite autoimmune si sviluppa secondo un meccanismo simile, poiché normalmente anche il colloide della tiroide non entra nel flusso sanguigno (barriera emato-tiroide), solo la tireoglobulina con i suoi associati T3 e T4 viene rilasciata nel sangue.

Ci sono casi in cui, dopo aver subito un'amputazione traumatica dell'occhio, una persona perde rapidamente il secondo occhio: le cellule immunitarie percepiscono i tessuti di un occhio sano come un antigene, poiché prima hanno lisato i resti dei tessuti dell'occhio distrutto.

La quarta possibile causa della reazione autoimmune del corpo è uno stato iperimmune (immunità patologicamente potenziata) o uno squilibrio immunologico con una violazione del "selettore", sopprimendo l'autoimmunità, la funzione del timo o con una diminuzione dell'attività del T-soppressore sottopopolazione di cellule e un aumento dell'attività delle sottopopolazioni killer e helper.

Sintomi di malattie autoimmuni

I sintomi delle malattie autoimmuni possono essere molto diversi, a seconda del tipo di malattia. Di solito sono necessari diversi esami del sangue per confermare che una persona ha una malattia autoimmune. Le malattie autoimmuni sono trattate con farmaci che sopprimono l'attività del sistema immunitario.

Gli antigeni possono essere contenuti nelle cellule o sulla superficie delle cellule (p. es., batteri, virus o cellule cancerose). Alcuni antigeni, come il polline o le molecole di cibo, esistono da soli.

Anche le cellule dei tessuti sani possono avere antigeni. Normalmente, il sistema immunitario reagisce solo agli antigeni di sostanze estranee o pericolose, tuttavia, a causa di alcuni disturbi, può iniziare a produrre anticorpi contro cellule di tessuti normali - autoanticorpi.

Una reazione autoimmune può portare a infiammazioni e danni ai tessuti. A volte, tuttavia, gli autoanticorpi vengono prodotti in quantità così piccole che le malattie autoimmuni non si sviluppano.

Diagnosi delle malattie autoimmuni

La diagnosi delle malattie autoimmuni si basa sulla determinazione del fattore immunitario che causa danni agli organi e ai tessuti del corpo. Tali fattori specifici sono stati identificati per la maggior parte delle malattie autoimmuni.

Ad esempio, nella diagnosi dei reumatismi viene effettuata la determinazione del fattore reumatoide, nella diagnosi del lupus sistemico - cellule LES, anticorpi contro il nucleo (ANA) e contro il DNA, anticorpi sclerodermici Scl-70.

Per determinare questi marcatori vengono utilizzati vari metodi immunologici di laboratorio. Il decorso clinico della malattia ei sintomi della malattia possono fornire informazioni utili per stabilire una diagnosi di una malattia autoimmune.

Lo sviluppo della sclerodermia è caratterizzato da lesioni cutanee (focolai di edema limitato, che subiscono lentamente compattazione e atrofia, formazione di rughe intorno agli occhi, levigatura del rilievo cutaneo), danno all'esofago con ridotta deglutizione, assottigliamento delle falangi terminali delle dita, danno diffuso a polmoni, cuore e reni.

Il lupus eritematoso è caratterizzato dalla comparsa sulla pelle del viso (sulla parte posteriore del naso e sotto gli occhi) di un rossore specifico a forma di farfalla, danno articolare, presenza di anemia e trombocitopenia. I reumatismi sono caratterizzati dalla comparsa di artrite dopo aver sofferto di mal di gola e dalla successiva formazione di difetti nell'apparato valvolare del cuore.

Trattamento delle malattie autoimmuni

I disturbi autoimmuni sono trattati con farmaci che sopprimono l'attività del sistema immunitario. Tuttavia, molti di questi farmaci interferiscono con la capacità del corpo di combattere le malattie. Gli immunosoppressori come azatioprina, clorambucile, ciclofosfamide, ciclosporina, mofetile e metotrexato spesso devono essere assunti per molto tempo.

Durante tale terapia, aumenta il rischio di sviluppare molte malattie, incluso il cancro. I corticosteroidi non solo sopprimono il sistema immunitario, ma riducono anche l'infiammazione. Il corso di assunzione di corticosteroidi dovrebbe essere il più breve possibile - con l'uso a lungo termine, causano molti effetti collaterali.

Etanercept, infliximab e adalimumab bloccano l'attività del fattore di necrosi tumorale, una sostanza che può causare infiammazione nel corpo. Questi farmaci sono molto efficaci nel trattamento dell'artrite reumatoide, ma possono essere dannosi se usati per trattare alcune altre malattie autoimmuni, come la sclerosi multipla.

A volte la plasmaferesi viene utilizzata per trattare le malattie autoimmuni: gli anticorpi anormali vengono rimossi dal sangue, dopodiché il sangue viene trasfuso di nuovo alla persona. Alcune malattie autoimmuni scompaiono all'improvviso quando iniziano nel tempo. Tuttavia, nella maggior parte dei casi sono cronici e spesso richiedono un trattamento per tutta la vita.

Descrizioni di malattie autoimmuni

Domande e risposte sull'argomento "Malattie autoimmuni"

Domanda:Ciao. Mi è stato diagnosticato il PSA e mi è stato prescritto Metojekt 10 volte a settimana per 3 anni. Quali rischi per l'organismo corro assumendo questo medicinale?

Risposta: Puoi trovare queste informazioni nelle istruzioni per l'uso del farmaco nelle sezioni: "Effetti collaterali", "Controindicazioni" e "Istruzioni speciali".

Domanda:Ciao. Come posso organizzare la mia vita dopo che mi è stata diagnosticata una malattia autoimmune?

Risposta: Ciao. Sebbene la maggior parte delle malattie autoimmuni non scompaia completamente, puoi prendere un trattamento sintomatico per controllare la malattia e continuare a goderti la vita! I tuoi obiettivi di vita non dovrebbero cambiare. È molto importante visitare uno specialista in questo tipo di malattia, seguire un piano di trattamento e condurre uno stile di vita sano.

Domanda:Ciao. Allevia la congestione nasale e il malessere. Lo stato immunitario si riferisce al processo autoimmune nel corpo. Lo stesso vale per l'infiammazione cronica. A dicembre le è stata diagnosticata una tonsillite, è stata effettuata la criodistruzione delle tonsille: il problema è rimasto. Devo continuare a farmi curare da Laura o cercare un immunologo? Se è possibile curarlo in generale?

Risposta: Ciao. In una situazione in cui c'è un'infezione cronica e cambiamenti nello stato immunitario, è necessario essere trattati sia da un immunologo che da un ORL: ognuno fa le proprie cose, ma in pieno accordo e comprensione del problema. Nella maggior parte dei casi si ottengono buoni risultati.

Domanda:Ciao, ho 27 anni. Mi è stata diagnosticata una tiroidite autoimmune da 7 anni. Le è stato prescritto di assumere regolarmente compresse di L-tiroxina da 50 mcg. Ma ho sentito e letto articoli che affermano che questo farmaco colpisce molto il fegato e che in Occidente i medici lo prescrivono per un periodo di 2 mesi non di più. Per favore, dimmi, devo prendere la L-tiroxina tutto il tempo o è davvero meglio a volte, durante i corsi?

Risposta: La L-tiroxina è un farmaco completamente sicuro, approvato per l'uso nei bambini fin dall'infanzia e nelle donne in gravidanza. Non so quali articoli e dove leggi degli effetti negativi della L-tiroxina, ma la prescriviamo per molto tempo se necessario. La decisione viene presa in base al livello degli ormoni.

Domanda:Ho 55 anni. 3 anni senza capelli da nessuna parte. Non è stato possibile determinare la causa dell'alopecia universale. Forse il motivo è nel processo autoimmune. Da cosa viene? Come testare una malattia autoimmune? Qual è la connessione con l'alopecia? Quali esami fare, quale specialista contattare?

Risposta: I tricologi si occupano di malattie dei capelli. Probabilmente dovresti contattare un tale specialista. Per identificare la presenza di una malattia autoimmune, è necessario superare (una serie minima di esami) un esame emocromocitometrico completo, frazioni proteiche e proteiche, effettuare un immunogramma (CD4, CD8, il loro rapporto), sulla base dei risultati di questo esame , il medico deciderà se continuare una ricerca più approfondita di un processo autoimmune. La scienza moderna non ha una risposta esatta alle altre tue domande, ci sono solo ipotesi, torniamo all'inizio, i tricologi sono i migliori nel capire questo problema.

MALATTIE AUTOIMMUNE E IMMUNITARIE COMPLESSE

MALATTIE AUTOIMMUNI

Le malattie autoimmuni sono abbastanza diffuse nella popolazione umana: ne soffre fino al 5% della popolazione mondiale. Ad esempio, 6,5 milioni di persone negli Stati Uniti soffrono di artrite reumatoide, fino all'1% degli adulti nelle grandi città inglesi sono disabili con sclerosi multipla e il diabete giovanile colpisce fino allo 0,5% della popolazione mondiale. Gli esempi tristi possono essere continuati.

Prima di tutto, va notata la differenza tra reazioni autoimmuni o sindrome autoimmune e Malattie autoimmuni, che si basano sull'interazione tra i componenti del sistema immunitario e le proprie cellule e tessuti sani. I primi si sviluppano in un organismo sano, procedono continuamente ed effettuano l'eliminazione delle cellule morenti, invecchiate, malate, e si manifestano anche in qualsiasi patologia, dove agiscono non come causa, ma come conseguenza. Malattie autoimmuni, di cui attualmente se ne contano circa 80, sono caratterizzati da una risposta immunitaria autosufficiente agli antigeni propri dell'organismo, che danneggia le cellule contenenti autoantigeni. Spesso, lo sviluppo di una sindrome autoimmune si trasforma ulteriormente in una malattia autoimmune.

Classificazione delle malattie autoimmuni

Le malattie autoimmuni sono convenzionalmente suddivise in tre tipi principali.

1. malattie organo-specifiche che sono causati da autoanticorpi e linfociti sensibilizzati contro uno o un gruppo di autoantigeni di un particolare organo. Molto spesso, si tratta di antigeni trans-barriera, a cui non esiste tolleranza naturale (innata). Questi includono tiroidite di Hoshimoto, miastenia grave, mixedema primario (tireotossicosi), anemia perniciosa, gastrite atrofica autoimmune, morbo di Addison, menopausa precoce, infertilità maschile, pemfigo volgare, oftalmia simpatica, miocardite autoimmune e uveite.

2. Con non organo-specifico autoanticorpi contro autoantigeni di nuclei cellulari, enzimi citoplasmatici, mitocondri, ecc. interagiscono con diversi tessuti di un dato o anche di un altro

tipo di organismo. In questo caso, gli autoantigeni non sono isolati (non sono "barriera") dal contatto con le cellule linfoidi. L'autoimmunizzazione si sviluppa sullo sfondo di una tolleranza preesistente. Tali processi patologici includono lupus eritematoso sistemico, lupus eritematoso discoide, artrite reumatoide, dermatomiosite (sclerodermia).

3. Misto le malattie coinvolgono entrambi questi meccanismi. Se il ruolo degli autoanticorpi è dimostrato, dovrebbero essere citotossici contro le cellule degli organi colpiti (o agire direttamente attraverso il complesso AG-AT), che, depositato nel corpo, causa la sua patologia. Queste malattie includono la cirrosi biliare primitiva, la sindrome di Sjögren, la colite ulcerosa, la celiachia, la sindrome di Goodpasture, il diabete mellito di tipo 1, la forma autoimmune di asma bronchiale.

Meccanismi di sviluppo di reazioni autoimmuni

Uno dei principali meccanismi che impediscono lo sviluppo dell'aggressività autoimmune nel corpo contro i propri tessuti è la formazione di una mancata risposta ad essi, chiamata tolleranza immunologica. Non è congenito, si forma nel periodo embrionale e consiste in selezione negativa, quelli. eliminazione dei cloni cellulari autoreattivi che trasportano autoantigeni sulla loro superficie. È la violazione di tale tolleranza che è accompagnata dallo sviluppo dell'aggressività autoimmune e, di conseguenza, dalla formazione dell'autoimmunità. Come notava Burnet nella sua teoria, nel periodo embrionale, il contatto di tali cloni autoreattivi con il "loro" antigene provoca non attivazione, ma morte cellulare.

Tuttavia, non tutto così semplice.

Innanzitutto, è importante dire che il repertorio di riconoscimento dell'antigene situato sui linfociti T conserva tutti i cloni di cellule che portano tutti i tipi di recettori per tutti i possibili antigeni, compresi gli autoantigeni, sui quali sono complessati insieme alle proprie molecole HLA , che permette di distinguere le cellule “auto” e “estranee”. Questa è la fase di "selezione positiva", seguita da selezione negativa cloni autoreattivi. Cominciano a interagire con le cellule dendritiche che trasportano gli stessi complessi di molecole HLA con autoantigeni del timo. Questa interazione è accompagnata dalla trasmissione del segnale ai timociti autoreattivi, che muoiono per apoptosi. Tuttavia, non tutti gli autoantigeni sono presenti nel timo, quindi alcuni di essi

I linfociti T autoreattivi non vengono ancora eliminati e provengono dal timo alla periferia. Sono loro che forniscono il "rumore" autoimmune. Tuttavia, di regola, queste cellule hanno un'attività funzionale ridotta e non provocano reazioni patologiche, proprio come i linfociti B autoreattivi, che sono soggetti a selezione negativa ed evitata l'eliminazione, anche non possono causare una risposta autoimmune a tutti gli effetti, poiché lo fanno non ricevono un segnale di costimolazione dai T-helper e, inoltre, possono essere soppressi da uno speciale soppressore veto -cellule.

In secondo luogo, nonostante la selezione negativa nel timo, alcuni dei cloni linfocitari autoreattivi sopravvivono ancora per la non assoluta perfezione del sistema di eliminazione e per la presenza di cellule della memoria a lungo termine, circolano a lungo nell'organismo e provocano aggressività autoimmune.

Dopo la creazione di una nuova teoria da parte di Jerne negli anni '70 del secolo scorso, i meccanismi per lo sviluppo dell'aggressività autoimmune sono diventati ancora più chiari. Si presumeva che il sistema lavorasse costantemente nel corpo autocontrollo, compresa la presenza sui linfociti di recettori per antigeni e recettori specifici per questi recettori. Tali recettori per il riconoscimento dell'antigene e anticorpi contro gli antigeni (in realtà anche i loro recettori solubili) sono chiamati idioti e i corrispondenti antirecettori o anticorpi -anti-idiotipi.

Allo stato attuale, l'equilibrio tra interazioni idiotipo-anti-idiotipoè considerato il più importante sistema di auto-riconoscimento, che è un processo chiave per mantenere l'omeostasi cellulare nel corpo. Naturalmente, la violazione di questo equilibrio è accompagnata dallo sviluppo di patologie autoimmuni.

Tale violazione può essere causata da: (1) una diminuzione dell'attività soppressore delle cellule, (2) la comparsa nel flusso sanguigno di antigeni trans-barriera (antigene "sequestrati" dell'occhio, gonadi, cervello, nervi cranici, con cui il sistema immunitario normalmente non ha contatto anche quando si verifica reagisce ad essi come estraneo, (3) mimetismo antigenico dovuto ad antigeni microbici che hanno determinanti comuni con antigeni normali, (4) mutazione di autoantigeni, accompagnata da una modifica della loro specificità, (5) un aumento del numero di autoantigeni in circolazione, (6) modifica degli autoantigeni da parte di agenti chimici, virus, ecc. con formazione di superantigeni biologicamente altamente attivi.

La cellula chiave del sistema immunitario nello sviluppo delle malattie autoimmuni è il linfocita T autoreattivo, che reagisce a uno specifico autoantigene nelle malattie organo-specifiche e quindi, attraverso la cascata immunitaria e il coinvolgimento dei linfociti B, provoca la formazione di autoanticorpi organo-specifici. Nel caso di malattie non organo-specifiche, i linfociti T autoreattivi molto probabilmente interagiscono non con l'epitopo dell'autoantigene, ma con il determinante antigenico degli autoanticorpi anti-idiotipici ad esso, come indicato sopra. Inoltre, i linfociti B autoreattivi, che non possono essere attivati in assenza dei linfociti T del fattore costimolatorio e sintetizzano autoanticorpi, hanno essi stessi la capacità di presentare l'antigene imitativo senza una cellula presentatrice di AG e di presentarlo ai linfociti T non autoreattivi, che si trasformano nei linfociti T helper e attivano i linfociti B per la sintesi degli autoanticorpi.

Tra gli autoanticorpi formati dai linfociti B, di particolare interesse sono naturale autoanticorpi contro antigeni autologhi, che in una percentuale considerevole di casi vengono rilevati e conservati a lungo nelle persone sane. Di norma si tratta di autoanticorpi della classe IgM, che, a quanto pare, dovrebbero ancora essere considerati precursori della patologia autoimmune. Per questo motivo, al fine di comprendere la situazione nel dettaglio e stabilire il ruolo patogeno degli autoanticorpi, vengono proposti i seguenti criteri per la diagnosi dell'autoaggressione:

1. Evidenza diretta di auto-Abs circolanti o associati o LF sensibilizzato diretti contro auto-AG associati a questa malattia.

2. Identificazione dell'autoAG causale contro cui è diretta la risposta immunitaria.

3. Trasferimento adottivo del processo autoimmune da siero o LF sensibilizzato.

4. La possibilità di creare un modello sperimentale della malattia con cambiamenti morfologici e la sintesi di anticorpi o LF sensibilizzati nella modellizzazione della malattia.

Comunque sia, gli autoanticorpi specifici servono come marcatori di malattie autoimmuni e sono usati nella loro diagnosi.

Va notato che la presenza di autoanticorpi specifici e cellule sensibilizzate è ancora insufficiente per lo sviluppo di una malattia autoimmune. Fattori ambientali patogeni (radiazioni, campi di forza, inquinamento

prodotti, microrganismi e virus, ecc.), la predisposizione genetica dell'organismo, compresi quelli legati ai geni HLA (sclerosi multipla, diabete, ecc.), il background ormonale, l'uso di vari farmaci, i disturbi del sistema immunitario, compreso l'equilibrio delle citochine.

Allo stato attuale, possono essere proposte una serie di ipotesi per il meccanismo di induzione di reazioni autoimmuni (le informazioni seguenti sono parzialmente prese in prestito da R.V. Petrov).

1. Nonostante il sistema di autocontrollo, nel corpo sono presenti linfociti T e B autoreattivi che, in determinate condizioni, interagiscono con gli antigeni dei tessuti normali, li distruggono, contribuendo al rilascio di autoantigeni latenti, stimolanti, mitogeni che attivano le cellule, compresi i linfociti B.

2. In caso di lesioni, infezioni, degenerazioni, infiammazioni, ecc. Vengono isolati autoantigeni "sequestrati" (oltre la barriera), contro i quali vengono prodotti autoanticorpi che distruggono organi e tessuti.

3. AG "mimico" cross-reattivo di microrganismi, comune con autoantigeni di tessuti normali. Essendo nell'organismo da molto tempo, eliminano la tolleranza, attivano i linfociti B per la sintesi di autoanticorpi aggressivi: ad esempio, streptococco emolitico di gruppo A e danni reumatici alle valvole cardiache e alle articolazioni.

4. "Superantigeni" - proteine tossiche formate da cocchi e retrovirus, che causano la più forte attivazione dei linfociti. Ad esempio, gli antigeni normali attivano solo 1 cellula T su 10.000, mentre i superantigeni ne attivano 4 su 5! I linfociti autoreattivi presenti nel corpo attiveranno immediatamente reazioni autoimmuni.

5. La presenza nei pazienti di una debolezza geneticamente programmata della risposta immunitaria ad una specifica immunodeficienza antigenica. Se il microrganismo lo contiene, si verifica un'infezione cronica, che distrugge i tessuti e rilascia vari autoAG, a cui si sviluppa una risposta autoimmune.

6. Deficit congenito dei T-soppressori, che abolisce il controllo della funzione dei linfociti B e ne induce la risposta agli antigeni normali con tutte le conseguenze.

7. In determinate condizioni, gli autoanticorpi “accecano” LF bloccando i loro recettori che riconoscono “proprio” ed “estraneo”. Di conseguenza, la tolleranza naturale viene annullata e si forma un processo autoimmune.

Oltre ai suddetti meccanismi di induzione delle reazioni autoimmuni, va anche notato:

1. Induzione dell'espressione degli antigeni HLA-DR su cellule che prima ne erano sprovviste.

2. Induzione da parte di virus e altri agenti di modificazione dell'attività di autoantigeni-oncogeni, regolatori della produzione di citochine e loro recettori.

3. Diminuzione dell'apoptosi dei T-helper che attivano i linfociti B. Inoltre, in assenza di uno stimolo proliferativo, i linfociti B muoiono per apoptosi, mentre nelle malattie autoimmuni viene soppresso e, al contrario, tali cellule si accumulano nell'organismo.

4. Mutazione del ligando Fas, che porta al fatto che la sua interazione con il recettore Fas non induce apoptosi nei linfociti T autoreattivi, ma sopprime il legame del recettore al ligando Fas solubile e quindi ritarda l'apoptosi cellulare da esso indotta .

5. Deficit di specifici linfociti T CD4+CD25+ T-regolatori con l'espressione del gene FoxP3, che bloccano la proliferazione dei linfociti T autoreattivi, aumentandola significativamente.

6. Violazione del sito di legame sui cromosomi 2 e 17 di una specifica proteina regolatrice Runx-1 (AR, LES, psoriasi).

7. Formazione nel feto di autoanticorpi della classe IgM contro molti componenti delle autocellule, che non vengono eliminati dall'organismo, si accumulano con l'età e causano malattie autoimmuni negli adulti.

8. Farmaci immunitari, vaccini, immunoglobuline possono causare malattie autoimmuni (dopegyt - anemia emolitica, apressina - LES, sulfonamidi - periarterite nodosa, pirazolone e suoi derivati - agranulocitosi).

Un certo numero di farmaci può, se non indurre, rafforzare l'insorgenza dell'immunopatologia.

È molto importante che i medici sappiano che i seguenti farmaci hanno poteri immunostimolatori: antibiotici(Eric, amfotericina B, levorin, nistatina)nitrofurani(furazolidone),antisettici(clorofillite),stimolanti del metabolismo(orotato K, riboxina),farmaci psicotropi(nootropil, piracetam, fenamina, sydnocarb),soluzioni sostitutive del plasma(hemodez, reopoliglyukin, gelatinol).

Associazione di malattie autoimmuni con altre malattie

Le malattie autoimmuni (malattie reumatiche) possono essere accompagnate da una lesione tumorale del tessuto linfoide e

plasmi di altre localizzazioni, ma i pazienti con malattie linfoproliferative spesso mostrano sintomi di condizioni autoimmuni (Tabella 1).

Tabella 1. Patologia autoimmune reumatica nelle neoplasie maligne

Quindi, con osteoartropatia ipertrofica, cancro dei polmoni, pleura, diaframma, meno spesso del tratto gastrointestinale, con gotta secondaria - tumori e metastasi linfoproliferative, con artropatia pirofosfato e monoartrite - metastasi ossee. Spesso la poliartrite e le sindromi simil-lupus e sclerotiche sono accompagnate da tumori maligni di varie localizzazioni, e la polimialgia reumatica e la crioglobulinemia, rispettivamente, da cancro ai polmoni, bronchi e una sindrome di aumentata viscosità del sangue.

Spesso le neoplasie maligne si manifestano con malattie reumatiche (Tabella 2).

Con l'artrite reumatoide aumenta il rischio di sviluppare linfogranulomatosi, leucemia mieloide cronica e mieloma. I tumori si verificano spesso nel decorso cronico della malattia. L'induzione di neoplasie aumenta con la durata della malattia, ad esempio nella sindrome di Sjögren il rischio di cancro aumenta di 40 volte.

Questi processi si basano sui seguenti meccanismi: espressione dell'antigene CD5 sui linfociti B che sintetizzano anticorpi organo-specifici (normalmente, questo antigene è presente sui linfociti T); eccessiva proliferazione di grandi linfociti granulari

Tavolo 2. Tumori maligni e malattie reumatiche

con l'attività dei natural killer (fenotipicamente appartengono ai linfociti CD8+); infezione da retrovirus HTLV-1 e virus di Epstein-Barr; attivazione policlonale dei linfociti B con uscita dalla regolazione di questo processo; iperproduzione di IL-6; trattamento a lungo termine con citostatici; violazione dell'attività dei killer naturali; carenza di linfociti CD4+.

Nelle immunodeficienze primarie si trovano spesso segni di processi autoimmuni. Un'alta frequenza di malattie autoimmuni è stata riscontrata nell'ipogammaglobulinemia legata al sesso, nel deficit di IgA, nelle immunodeficienze con iperproduzione di IgA, nell'atassia-telangiectasia, nel timoma e nella sindrome di Wiskott-Aldrich.

D'altra parte, ci sono un certo numero di malattie autoimmuni in cui sono state identificate immunodeficienze (principalmente correlate alla funzione dei linfociti T). Nelle persone con malattie sistemiche questo fenomeno è più pronunciato (con LES nel 50-90% dei casi) che nelle malattie organo-specifiche (con tiroidite nel 20-40% dei casi).

Gli autoanticorpi sono più comuni negli anziani. Questo vale per la determinazione dei fattori reumatoidi e antinucleari, nonché degli anticorpi rilevati nella reazione di Wasserman. Nelle persone di 70 anni senza corrispondenti manifestazioni cliniche, in almeno il 60% dei casi si trovano autoanticorpi contro vari tessuti e cellule.

Comune nella clinica delle malattie autoimmuni è la loro durata. Ci sono un decorso cronico progressivo o cronicamente recidivante di processi patologici. Le informazioni sulle caratteristiche dell'espressione clinica delle singole malattie autoimmuni sono presentate di seguito (in parte, le informazioni fornite sono prese in prestito da S.V. Suchkov).

Caratteristiche di alcune malattie autoimmuni

Lupus eritematoso sistemico

Una malattia autoimmune con danno sistemico al tessuto connettivo, con deposizione di collagene e formazione di vasculite. È caratterizzato da polisintomaticità, di regola si sviluppa nei giovani. Quasi tutti gli organi e molte articolazioni sono coinvolti nel processo, il danno renale è fatale.

Con questa patologia si formano autoanticorpi antinucleari contro il DNA, inclusi nativi, nucleoproteine, antigeni del citoplasma e del citoscheletro, proteine microbiche. Si ritiene che gli auto-AT al DNA appaiano come risultato della formazione della sua forma immunogenica in un complesso con una proteina, o un autoanticorpo IgM di specificità anti-DNA sorto nel periodo embrionale, o l'interazione di un idiotipo- componenti anti-idiotipici e cellulari durante un'infezione microbica o virale. È possibile che un certo ruolo appartenga all'apoptosi cellulare, che nel LES, sotto l'influenza della caspasi 3, provoca la scissione del complesso nucleoproteosomico del nucleo con la formazione di una serie di prodotti che reagiscono con i corrispondenti autoanticorpi. In effetti, il contenuto di nucleosomi è notevolmente aumentato nel sangue dei pazienti con LES. Inoltre, gli autoanticorpi contro il DNA nativo sono i più significativi dal punto di vista diagnostico.

Un'osservazione estremamente interessante è la scoperta negli autoanticorpi leganti il DNA anche della capacità enzimatica di idrolizzare la molecola di DNA senza complemento. Tale anticorpo era chiamato abzima del DNA. Non c'è dubbio che questa regolarità fondamentale, che, come si è scoperto, si realizza non solo nel LES, è di grande importanza nella patogenesi delle malattie autoimmuni. Con questo modello di anti-DNA, l'autoanticorpo ha un'attività citotossica contro la cellula, che è realizzata da due meccanismi: apoptosi mediata dal recettore e catalisi dell'abzima del DNA.

Artrite reumatoide

Gli autoanticorpi si formano contro i componenti extracellulari che causano l'infiammazione cronica delle articolazioni. Gli autoanticorpi appartengono principalmente alla classe IgM, sebbene si trovino anche IgG, IgA e IgE, si formano contro frammenti Fc dell'immunoglobulina G e sono chiamati fattore reumatoide (RF). Oltre a questi, vengono sintetizzati autoanticorpi contro i grani di cheratoialina (fattore antiperinucleare), la cheratina (anticorpi anticheratina) e il collagene. Significativamente, gli autoanticorpi contro il collagene non sono specifici, mentre il fattore antiperinucleare può essere un precursore della formazione di RA. Va inoltre notato che il rilevamento di IgM-RF consente di classificare l'AR sieropositivo o sieronegativo e l'IgA-RF è un criterio per un processo altamente attivo.

Nel liquido sinoviale delle articolazioni sono stati trovati linfociti T autoreattivi che causano infiammazione, in cui sono coinvolti i macrofagi, potenziandolo con citochine pro-infiammatorie secrete, seguite dalla formazione di iperplasia sinoviale e danno cartilagineo. Questi fatti hanno portato all'emergere di un'ipotesi che consente l'inizio del processo autoimmune da parte di cellule T helper di tipo 1 attivate da un epitopo sconosciuto con una molecola co-stimolante, che distruggono l'articolazione.

Tiroidite autoimmune Hoshimoto

Malattia della tiroide, accompagnata dalla sua inferiorità funzionale con infiammazione asettica del parenchima, che viene spesso infiltrato con linfociti e successivamente sostituito da tessuto connettivo che forma sigilli nella ghiandola. Questa malattia si manifesta in tre forme: tiroidite di Hoshimoto, mixedema primario e tireotossicosi o morbo di Graves. Le prime due forme sono caratterizzate da ipotiroidismo, l'autoantigene nel primo caso è la tireoglobulina e nel mixedema - superficie cellulare e proteine citoplasmatiche. In generale, gli autoanticorpi contro la tireoglobulina, il recettore dell'ormone tireostimolante e la tireoperossidasi hanno un effetto chiave sulla funzione tiroidea e sono utilizzati anche nella diagnosi di patologia. Gli autoanticorpi sopprimono la sintesi degli ormoni tiroidei, che ne pregiudica la funzione. Allo stesso tempo, i linfociti B possono legarsi agli autoantigeni (epitopi), influenzando così la proliferazione di entrambi i tipi di T-helper, che è accompagnata dallo sviluppo di una malattia autoimmune.

Miocardite autoimmune

In questa malattia, un ruolo chiave spetta a un'infezione virale, che è molto probabilmente il suo fattore scatenante. È con lui che il ruolo di imitare gli antigeni è più chiaramente tracciato.

I pazienti con questa patologia hanno autoanticorpi contro la cardiomiosina, i recettori della membrana esterna dei miociti e, soprattutto, le proteine del virus Coxsackie e i citomegalovirus. È essenziale che durante queste infezioni venga rilevata una viremia molto elevata nel sangue, gli antigeni virali nella forma elaborata si accumulano sulle cellule presentanti l'antigene professionale, che possono attivare cloni non innescati di linfociti T autoreattivi. Questi ultimi iniziano a interagire con cellule presentanti l'antigene non professionali, tk. non necessitano di un segnale di costimolazione e interagiscono con le cellule del miocardio, sulle quali, a causa dell'attivazione da parte degli antigeni, l'espressione delle molecole di adesione (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) aumenta notevolmente. Il processo di interazione dei linfociti T autoreattivi è anche notevolmente potenziato e facilitato da un aumento dell'espressione di molecole HLA di classe II sui cardiomiociti. Quelli. gli autoantigeni di miocardiociti sono riconosciuti da T-helper. Lo sviluppo di un processo autoimmune e di un'infezione virale è molto tipico: dapprima una potente viremia e alti titoli di autoanticorpi antivirali, quindi una diminuzione della viremia fino a negatività al virus e anticorpi antivirali, un aumento degli autoanticorpi antimiocardici con lo sviluppo di cardiopatia autoimmune. Gli esperimenti hanno dimostrato chiaramente il meccanismo autoimmune del processo, in cui il trasferimento di linfociti T da topi infetti con malattia indotta da miocardite in animali sani. D'altra parte, la soppressione dei linfociti T è stata accompagnata da un forte effetto terapeutico positivo.

Miastenia grave

In questa malattia, gli autoanticorpi contro i recettori dell'acetilcolina svolgono un ruolo chiave, bloccando la loro interazione con l'acetilcolina, sopprimendo completamente la funzione dei recettori o potenziandola bruscamente. La conseguenza di tali processi è una violazione della traduzione dell'impulso nervoso fino a una forte debolezza muscolare e persino all'arresto respiratorio.

Un ruolo significativo nella patologia appartiene ai linfociti T e all'interruzione della rete idiotipica, c'è anche una forte ipertrofia del timo con lo sviluppo del timoma.

Uveite autoimmune

Come nel caso della miastenia grave, l'infezione da protozoi gioca un ruolo significativo nello sviluppo dell'uveite autoimmune, in cui si sviluppa un'infiammazione cronica autoimmune del tratto uvearetinico. Toxoplasma gondi e virus della citomegalia e dell'herpes simplex. In questo caso, il ruolo chiave spetta agli antigeni mimici dei patogeni che hanno determinanti comuni con i tessuti oculari. Con questa malattia compaiono autoanticorpi contro gli autoantigeni del tessuto oculare e le proteine microbiche. Questa patologia è veramente autoimmune, poiché l'introduzione di cinque antigeni oculari purificati negli animali da esperimento provoca in essi lo sviluppo dell'uveite autoimmune classica a causa della formazione dei corrispondenti autoanticorpi e del loro danno alla membrana uveale.

diabete mellito insulino-dipendente

Una malattia autoimmune diffusa in cui l'autoaggressività immunitaria è diretta contro gli autoantigeni delle cellule delle isole di Langerhans, vengono distrutti, il che è accompagnato dalla soppressione della sintesi dell'insulina e dai successivi profondi cambiamenti metabolici nell'organismo. Questa malattia è mediata principalmente dal funzionamento dei linfociti T citotossici, che sembrano essere sensibilizzati alla decarbossilasi dell'acido glutammico intracellulare e alla proteina p40. In questa patologia vengono rilevati anche autoanticorpi contro l'insulina, ma il loro ruolo patogenetico non è ancora chiaro.

Alcuni ricercatori propongono di considerare le reazioni autoimmuni nel diabete da tre prospettive: (1) il diabete è una tipica malattia autoimmune con autoaggressione contro gli autoantigeni delle cellule beta; (2) nel diabete, la formazione di autoanticorpi anti-insulina è secondaria, formando la sindrome dell'insulino-resistenza autoimmune; (3) nel diabete si sviluppano altri processi immunopatologici, come la comparsa di autoanticorpi contro i tessuti dell'occhio, dei reni, ecc. e le rispettive lesioni.

Morbo di Crohn

Altrimenti la colite granulomatosa è una grave malattia infiammatoria autoimmune recidivante principalmente del colon

con lesioni segmentali dell'intera parete intestinale con granulomi linfocitari, seguite dalla formazione di ulcere penetranti a fessura. La malattia si verifica con una frequenza di 1:4000, le giovani donne hanno maggiori probabilità di soffrire. È associato all'antigene HLA-B27 ed è dovuto alla formazione di autoanticorpi contro i tessuti della mucosa intestinale con diminuzione del numero e dell'attività funzionale dei linfociti T soppressori e per mimare antigeni microbici. Nel colon è stato riscontrato un numero maggiore di linfociti contenenti IgG specifici per la tubercolosi. Negli ultimi anni, ci sono state segnalazioni incoraggianti di successo nel trattamento di questa malattia con anticorpi anti-TNF che sopprimono l'attività dei linfociti T autoreattivi.

Sclerosi multipla

In questa patologia, svolgono un ruolo chiave anche i linfociti T autoreattivi con la partecipazione di aiutanti T di tipo 1, che causano la distruzione della guaina mielinica dei nervi con il successivo sviluppo di sintomi gravi. L'autoantigene bersaglio è molto probabilmente la proteina basica della mielina, alla quale si formano le cellule T sensibilizzate. Un ruolo significativo nella patologia appartiene all'apoptosi, le cui manifestazioni possono causare vari tipi di decorso del processo: progressivo o remittente. In un modello sperimentale (encefalomielite sperimentale) si riproduce quando gli animali vengono immunizzati con la proteina basica della mielina. Non escludere un certo ruolo nell'eziologia della sclerosi multipla dell'infezione virale.

Descrizione della presentazione Malattie autoimmuni e meccanismi del loro sviluppo Vetrini autoimmuni

Malattie autoimmuni - malattie nella patogenesi di cui sono coinvolti meccanismi immunitari, diretti contro i propri tessuti (auto. Ag). Il meccanismo centrale delle malattie autoimmuni è un difetto della tolleranza immunologica, che porta all'attivazione e all'espansione dell'auto. Cloni T e B specifici per Ag e, di conseguenza, la produzione di auto circolanti. Ab e innumerevoli citochine e altri mediatori dell'infiammazione.

Tolleranza immunologica (reattività) (lat. tolleranza - tolleranza, tolleranza) - l'incapacità del corpo a una risposta immunitaria a un particolare antigene mantenendo la reattività immunologica ad altri antigeni. Potrebbe essere temporaneo. ! Cioè, oltre a una risposta immunitaria specifica, il corpo è in grado di sviluppare una specifica non risposta all'antigene. La tolleranza immunologica è specifica.

Il fenomeno della non risposta specifica è un processo fisiologicamente normale che si manifesta nell'ontogenesi ed è volto a creare insensibilità ai propri tessuti. La violazione di questo processo porta a lesioni autoimmuni - reazioni immunologiche agli antigeni (auto) del corpo. Assegnare condizionatamente: - tolleranza verso il proprio - tolleranza verso se stessi - tolleranza indotta artificialmente verso l'estraneo - tolleranza non verso se stessi

Autotolleranza In normali processi fisiologici, l'esaurimento clonale dei cloni autoreattivi nel timo e nel midollo osseo e lo stato di anergia alla periferia escludono le cellule T e B in grado di riconoscere i propri antigeni dal lavoro.

La tolleranza al "sé" (autotolleranza) si forma in 2 modi: Tolleranza centrale T l autoapoptosi - Selezione negativa (delezione clonale, esaurimento clonale) nel timo (linfociti T) e nel midollo osseo (linfociti B)

Figura 13-9 Espressione di AIRE ((regolatore autoimmune) determina il repertorio immunitario nel timo AIRE è un fattore di trascrizione espresso nel midollo del timo

La tolleranza al "proprio" (autotolleranza) si forma in 2 modi: T l. Tolleranza centrale Tolleranza periferica Autoapoptosi T Selezione negativa (delezione clonale, esaurimento clonale) nel timo (linfociti T) e nel midollo osseo (linfociti B) MF, o 2 a causa del livello troppo basso di espressione del complesso dei propri peptidi con molecole MHC delle classi I e II). CD 28 apoptosi anergia senza costimolazione

La presenza di cambiamenti patogenetici e la violazione dell'autotolleranza portano all'attivazione di cloni "proibiti" e allo sviluppo di malattie autoimmuni.

Malattie autoimmuni (AID) Un gruppo di oltre 100 forme e condizioni nosologiche in cui le caratteristiche del sistema immunitario portano a reazioni immunitarie specifiche contro gli autoantigeni (Shoenfeld Y., 2008) L'AID colpisce il 5-7% della popolazione mondiale, si sviluppa più spesso nelle donne che negli uomini (9:1), di norma, in giovane età l'AIDS è considerata la patologia umana cronica più comune 103 serie di criteri diagnostici sono costantemente integrati e rivisti

Prevalenza delle malattie autoimmuni Incidenza dell'AIDS Malattie Frequenza della popolazione Comune Tiroidite autoimmune, artrite reumatoide, psoriasi 0,1-1% Raro Lupus eritematoso sistemico, diabete di tipo 1, sclerosi multipla, celiachia, vitiligine 0,01-0,0001% Molto raro B. Addison , Goodpasture s. , Guillain-Barre sm Meno dello 0,0001% Shoenfeld Y. et al. Criteri diagnostici delle malattie autoimmuni —

"Autoimmunità" - la capacità delle cellule del sistema immunitario di riconoscere i determinanti antigenici dei propri tessuti - una componente normale della risposta immunitaria fisiologica - Molecole MHC di classe I e II - Determinanti idiotipici Ig - Determinanti idiotipici del TCR

Gli AIDS comprendono tali condizioni patologiche in cui la disregolazione dei processi fisiologici autoimmuni porta allo sviluppo di risposte immunitarie cellulari e umorali contro componenti dei propri tessuti, causando disturbi strutturali e/o funzionali negli organi bersaglio.

Organo-specifico: reagisce con gli ormoni peptidici (insulina), i recettori cellulari per ormoni e neurotrasmettitori (TSH, AChR, ecc.) o le proteine specifiche di determinati organi (tireoglobulina); Specifico per cellula - diretto contro i componenti proteici delle membrane biologiche di varie cellule (er, tr, Lf); Organo-non specifico: reagisce con molecole ampiamente distribuite in varie cellule coinvolte nell'attivazione e nel metabolismo cellulare (NK, NP, proteine del citoscheletro, enzimi citoplasmatici, ecc.), proteine del plasma sanguigno (Ig, C, proteine della cascata della coagulazione), ecc.

Malattia dell'auto. Ag Risposta immunitaria Malattie organo-specifiche Morbo di Addison auto surrenale. A antigeni di membrana AIHA Er auto. Alla sindrome di Goodpasture membrana basale dei reni e dei polmoni auto. Alla malattia di Graves TTGR auto. Ab (stimolante) Tiroidite Hashimoto TPO, citotossicità cellulo-mediata TG, auto. Agli antigeni di membrana AITP Tr auto. A DM tipo 1 cellule β delle isole pancreatiche citotossicità cellulo-mediata, auto. Alla Miastenia Gravis AHR auto. A (bloccante) glomerulonefrite post-streptococcica del rene CEC Infertilità sperma, testicoli auto. Am sclerosi multipla mielina Tx1 e cellule CD 8+, auto. A Malattie sistemiche Artrite reumatoide Tessuto connettivo, Ig. G auto. A, CEC Scleroderma cuore, polmoni, tratto gastrointestinale, reni, nuclei autocellulari. Alla sindrome di Sjögren ghiandole salivari, fegato, reni, tiroide auto. Al DNA del lupus eritematoso sistemico (LES), proteine nucleari, antigeni di membrana Er e Tr auto. At, Classificazione CEC delle malattie autoimmuni

La patogenesi è una violazione della tolleranza del sistema immunitario ai propri organi e tessuti, il cui sviluppo è mediato da una complessa interazione: - Fattori immunogenetici (predisponenti) - Fattori immunologici - Fattori infettivi - Difetti nella regolazione neuroendocrina e ormonale

Associazione di MHC II classe II con AID L'esistenza di forme alleliche del sistema HLA ha un effetto pronunciato sulla natura della risposta immunitaria. Differenze nella sequenza amminoacidica del sistema HLA Le molecole Ag possono fornire un legame selettivo dei frammenti antigenici elaborati. Questo processo è chiamato selezione determinante.

Inoltre, gli antigeni del sistema HLA influenzano il repertorio TCR durante la maturazione del sistema immunitario, poiché sono coinvolti nella selezione dei cloni di cellule T che esprimono un particolare TCR. Questo processo determina la formazione della tolleranza agli antigeni auto-tessutali e, in determinate condizioni, la direzione della risposta immunitaria agli autoantigeni del sistema HLA.

geni meccanismo di predisposizione immunogenetica Il sistema HLA si lega selettivamente ai peptidi a. AG; espansione dei linfociti T autoreattivi; delezione dei linfociti T che controllano i geni dell'infezione che codificano per la sintesi dei linfociti T autoreattivi del TCR; ↓ la capacità di controllare l'infezione che induce i geni AIZ che codificano per la sintesi di Ig alterata presentazione AAG, difetto di anergia, alterata sintesi di AAT geni che codificano per la sintesi dei componenti del complemento clearance ridotta dei geni IR che codificano per la sintesi degli ormoni sessuali effetti immunitari degli ormoni sessuali che codificano per la sintesi delle citochine effetti immunitari di citochine. Il ruolo dei geni nella predisposizione e nello sviluppo di AISAID

Fattori eziologici nello sviluppo dell'AID (patogenesi): - rilascio di antigeni anatomicamente nascosti (MBP, TPO, Ag della camera anteriore dell'occhio e dei testicoli) - perdita di autotolleranza agli antigeni dei tessuti barriera; Il mimetismo molecolare è una teoria popolare. Alcuni virus e batteri hanno determinanti antigenici simili agli antigeni umani. La maggior parte degli AIDS sono associati a una malattia infettiva oa un patogeno specifico (diabete di tipo 1 e Coxsackievirus, spondilite anchilosante con Klebsiella, hsp 65 e RA, ecc.);

Mimetismo molecolare tra proteine di agenti patogeni infettivi e antigeni Residuo proteico umano † Sequenza ‡ Citomegalovirus umano IE 2 79 PDPLGRPDED Molecola HLA-DR 60 VTELGRPDAE Poliovirus VP 2 70 STTKESRGTT Recettore dell'acetilcolina 176 TVIKESRGTK Papilloma virus E 2 76 SLHLESLKDS Recettore dell'insulina 66 VYGLESLKDL Glicoproteina 147 Virus della rabbia TKESLVIIS Recettore dell'insulina 764 NKESLVISE Klebsiella pneumoniae nitrogenasi 186 SRQTDREDE HLA-B 27 molecola 70 KAQTDREDL Adenovirus 12 E 1 B 384 LRRGMFRPSQCN Gliadin 206 LGQGSFRPSQQN Virus dell'immunodeficienza umana p 24 160 GVETTTPS Human Ig. Regione costante G 466 G V E T T T P S Virus del morbillo P 3 13 L E C I R A L K Corticotropina 18 L E C I R A C K Virus del morbillo P 3 31 E I S D N L G Q E Proteina di base della mielina 61 E I S F K L G Q

Ipertensione cross-reattiva non professionale. Induzione APC di MHC– Th 2 Th 1 IL- 4, IL- 10 inf, IL-2 T TAPC APC* AID Modi di attivazione dei linfociti T immunologicamente ignorati 1. I cambiamenti negli enzimi endosomiale portano all'espressione di epitopi criptici durante l'elaborazione. 2. Coinvolgimento di fagociti non professionali ed espressione di MHC II su di essi.

Fattori eziologici nello sviluppo dell'AID (patogenesi): - rilascio di antigeni anatomicamente nascosti (MBP, TPO, Ag della camera anteriore dell'occhio e dei testicoli) - perdita di autotolleranza agli antigeni dei tessuti barriera; - ipotesi "con ryptic - self" (basata sul fatto che gli antigeni self sono presentati nel timo in un complesso con molecole MHC e sono soggetti a selezione negativa); - l'iperproduzione locale di IFN - γ o il trauma possono indurre una risposta immunitaria contro autoantigeni latenti (espressione aberrante di MHC di classe II); Il mimetismo molecolare è una teoria popolare. Alcuni virus e batteri hanno determinanti antigenici simili agli antigeni umani. La maggior parte degli AIDS sono associati a una malattia infettiva oa un patogeno specifico (diabete di tipo 1 e virus Coxsackie, spondilite anchilosante con Klebsiella, hsp 65 e RA, ecc.); - background ormonale (fattore predisponente); - apoptosi difettosa (comparsa di auto. Ab a bcl-2, c-myc-, p 53; mutazioni Fas. R e Fas. L); - squilibrio nella produzione di Тх1/Тх2; - disturbi neuroendocrini; - disfunzione del sistema immunitario (ridotta eliminazione/apoptosi dei cloni autoreattivi negli organi centrali dell'immunogenesi)

Tn 1 Tn 2 IL-2 inf-IL-4, IL-5, IL-13, IL-10 RA diabete mellito malattie allergiche inibizione dell'infezione da HIV tiroidite autoimmune lupus eritematoso sistemico sclerodermia sistemica. Disturbi immunoregolatori nell'AIDS

1 Attivazione policlonale. Meccanismo di induzione della risposta autoimmune 2 IFN-γ Danno tissutale e sviluppo di AID 3 4 5 Sviluppo di infiammazione locale Produzione di auto. A. Cellula/organo bersaglio

Reazioni allergiche del 2° tipo (2° tipo di ipersensibilità) Reazioni immunitarie citotossiche umorali, che si basano sulla formazione di Abs alle strutture primarie o secondarie della superficie cellulare.

Malattia/Sindrome Auto. Ag Effetto di AIHA (anemia emolitica autoimmune) Rh, gruppo Ag di eritrociti distruzione di Er (fagociti C e Fc. R) AITP (porpora trombocitopenica autoimmune) Gp IIb; IIIa sanguinamento piastrinico Sindrome di Goodpasture Collagene tipo IV BMP glomerulonefrite, danno polmonare Pemfigo volgare Lesioni cutanee caderina epidermica (vesciche) Febbre reumatica acuta Ag Str. , con reazione crociata con i cardiomiociti Artrite, miocardite. Classificazione dell'AIDS in base al tipo di risposta immunitaria e ai meccanismi di danno tissutale (ipersensibilità di tipo 2)

Reazioni allergiche di 3° tipo (patologia IR) Patogenesi Il CEC inizia la sua azione patogena attraverso l'attivazione dei componenti plasmatici e l'attivazione/inattivazione dei globuli

Malattia/Sindrome Auto. Ag Effetto Lupus eritematoso sistemico (LES) DNA, istoni, ribosomi, RNA Glomerulonefrite, vasculite Artrite reumatoide (RA) RF (Ab-Ig. G) Glomerulonefrite, vasculite. Classificazione degli AID in base al tipo di risposta immunitaria e ai meccanismi di danno tissutale (ipersensibilità di tipo 3) Caratterizzati da massiccia infiltrazione linfo-macrofagica e pronunciata citolisi cellulare

Reazioni allergiche del 4° tipo (citotossicità mediata dai linfociti T) Con questo tipo di patologia entrano nella reazione specifici linfociti T sensibilizzati e Ag in forma disciolta o granulare. Il risultato è la realizzazione degli effetti citotossici delle cellule Mf e T.

Malattia/Sindrome Auto. Ag Effetto Diabete mellito insulino-dipendente (DM tipo 1) β-cellule delle isole pancreatiche Distruzione delle β-cellule Sclerosi multipla Paralisi della proteina basica della mielina. Classificazione degli AIDS in base al tipo di risposta immunitaria e ai meccanismi di danno tissutale (ipersensibilità di tipo 4)

Malattia/Sindrome Auto. Ag Effetto Malattia di Graves tireotossicosi TTGR Miastenia grave AChR Violazione della contrazione muscolare striata. Classificazione degli AIDS in base al tipo di risposta immunitaria e ai meccanismi di danno tissutale (ipersensibilità di tipo 5)

Criteri diagnostici per malattie autoimmuni Livello di evidenza Spiegazioni Livello 1: Evidenza diretta 1. Trasmissione della malattia con introduzione di siero autoreattivo - da persona a persona, - nell'esperimento AITP - un classico esempio, - tireotossicosi transplacentare, miastenia grave 2. Rilevamento di auto. AT AIHA 3. Trasmissione della malattia con l'introduzione di linfociti autoreattivi di tipo 1 DM Livello 2: evidenza indiretta 1. La possibilità di creare un modello sperimentale di AID - linee di topi NOD spontanee (determinate geneticamente), NZB - EAE indotte sperimentalmente, tiroidite, orchite AI (immunizzazione) — timectomia neonatale Evidenza di tolleranza periferica — manipolazioni genetiche, knock-out Livello 3: ulteriori prove 1. Reattività dei linfociti T all'auto. Ipertensione in vitro 2. Sesso 3. Istopatologia 4. Presenza di infezione cronica 5. Buona risposta alla terapia immunosoppressiva 6. Associazione con MHC (HLA)

Terapia AID: - Immunosoppressione (glucocorticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, ciclosporina A) - Plasmaferesi - Timectomia

AID terapeutico specifico — Vaccinazione con cellule T — MAT — blocco con peptidi MHC — induzione della “tolleranza orale” — terapia con anticitochine (anti TNF-α nell'AR) — terapia con citochine antinfiammatorie (IFN-β nella SM) — terapia genica

Le endocrinopatie autoimmuni sono malattie autoimmuni del sistema endocrino, in cui vengono prodotte le auto. Ab o linfociti T autoselettivi che reagiscono con l'antigene delle ghiandole endocrine

come auto. L'ipertensione in queste malattie sono: recettori di membrana tessuto-specifici enzimi secreti ormoni

Malattia Organo/cellula bersaglio Auto. AG Diabete mellito di tipo 1 (DM di tipo 1, IDDM) Tiroidite autoimmune Malattia di Addison Epatite cronica attiva Paratiroidismo autoimmune Ipogonadismo β-cellule delle isole pancreatiche Epitelio tiroideo Corteccia surrenale Epatociti Ghiandole paratiroidi Testi, ovaie GAD-65, 67 ICA-512 TPO , TSHR, Tg, T 3, T 4, TSH 21-OH (21-idrossidasi) LKM-1 Ca 2+ - recettore p450 -citocromo 17 - α-idrossilasi. Le malattie autoimmuni più comuni del sistema endocrino

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune multifattoriale complessa di natura genetica, in cui l'insulite linfocitica cronica a lungo termine porta alla distruzione delle cellule beta pancreatiche, seguita dallo sviluppo di carenza di insulina. Nei paesi dell'Europa orientale, il DM di tipo 1 è al secondo posto tra le malattie croniche dei bambini.

Fasi di distruzione delle cellule β delle isole di Langengars nel diabete di tipo 1 Età (anni) Numero di cellule β Genet. Immunolo. Clinica progressiva Predisposizione esplicita. disturbi diminuzione nel diabete insulina N livello di insulina N glucosio glucosio

Predisposizione genetica - il rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 nei caucasici è dello 0,4% - nei bambini nati da madri malate, il rischio aumenta al 3%; da padri malati - 9%; se entrambi i genitori sono malati - 30% - Associazione con HLA-DR 3 / DR 4 (95% dei pazienti)

Nel diabete mellito, i disturbi funzionali del legame cellulare dell'immunità si verificano molto prima della manifestazione della malattia e sono causati da una rottura della tolleranza agli antigeni delle isole. Identificazione automatica. Ag è importante, perché: 1. Auto scoperte. Gli ab sono marcatori sierologici della malattia; 2. Modulazione della risposta immunitaria all'auto. L'ipertensione arteriosa è alla base del trattamento patogenetico specifico del DM

Caratteristica automatica. Ag nel diabete di tipo 1 1. GAD - 65, 67. Mm 64 k. Sì, catalizza la conversione dell'acido glutammico in acido γ-aminobutirrico. Auto At vengono rilevati nel 90% dei casi. 1. IA -2 α e IA 2 β (proteina tirosina fosfatasi), proteine transmembrana appartenenti alla famiglia della tirosina fosfatasi. Auto. Gli ab vengono rilevati nel 65% dei casi. 2. ICA-512 (antigene delle cellule insulari) 3. L'insulina è l'unico antigene organo-specifico 4. Recettore dell'insulina 5. Carbossipeptidasi

Il ruolo dei fattori ambientali: L'attuazione di una predisposizione genetica al diabete di tipo 1 dipende significativamente dall'azione di alcuni fattori ambientali: Virus: A) agiscono citotossicamente sulle cellule β B) antigeni virali presenti sulla superficie delle cellule β con il successivo sviluppo di reazioni autoimmuni I virus C ) possono indurre la generazione di specifici linfociti T effettori che reagiscono in modo crociato con antigeni di cellule β: - vir. Coxsackie B - reagisce in modo incrociato con GAD, - vir. Rosolia - reagisce in modo incrociato con l'insulina - i retrovirus - le proteine retrovirali sono super. Antigeni che stimolano la generazione di cellule T autoreattive

- Fattori nutrizionali - proteine animali, zuccheri, nitrati/nitriti. Si ritiene che vi sia un sovraccarico funzionale delle cellule β, con conseguente aumento dell'espressione di Ag su queste cellule. — Ormoni sessuali — Stress

apoptosi autoreattiva TLf cell Fas. Meccanismi di danno delle cellule β: 1. Il ruolo principale è l'attività citotossica di CD 8 + Lfs diretta contro l'AH delle cellule β presentato alle cellule Th in combinazione con MHC di classe I. Esistono 2 vie indipendenti di citotossicità dei linfociti T: esocitosi di granuli contenenti perforina sulle cellule bersaglio (la perforina induce la lisi); - Attraverso Fas + Fas. L: Normalmente, le cellule pancreatiche non esprimono Fas, tuttavia, durante lo sviluppo dell'insulite, varie citochine e mediatori dell'infiammazione (IL-1; NO) regolano l'espressione. Il risultato di ciò è la distruzione delle cellule β dovuta all'apoptosi indotta da Fas. L'espressione selettiva di Fas sulle cellule e l'assenza di Fas sulle cellule e sulle cellule durante l'insulite spiega il danno selettivo delle cellule delle isole pancreatiche

Prediabete di tipo 1 diabete. Processi radicali liberi. Processi AI senza manifestazioni cliniche e autoimmunità - umorale -cellulare Fattore ambientale (virus, latte vaccino) Fattore genetico (HLA, gene TCR, gene insulina, gene NOs) Cellule DNA O 2 - NAD (ADP-ribosio) npoli-ADP -ribosio sintasi (PARS) carenza di insulina o Immunomodulazione (T-attivina, stimolazione non specifica) Terapia antiossidante (ozine aminoguan, nicotinamide) Terapia insulinica o farmaci che prevengono l'ulteriore progressione (T-attivina, antiossidanti) Allattamento o Vaccinazioni contro gli enterovirus o Vaccinazione (terapia genetica ) o Evitare i fattori scatenanti Trattamento e prevenzione del diabete di tipo 1

Immunopatologia di tipo 3 Il termine "malattia da CI" si riferisce a un gruppo di malattie risultanti dalla deposizione di CI in vari organi e tessuti, compresi i glomeruli dei reni e le pareti dei vasi sanguigni.

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia IR autoimmune sistemica caratterizzata da una varietà di manifestazioni cliniche e disturbi dell'immunità cellulare e umorale che portano all'iperproduzione di autoimmunità. AT e accompagnato da deposizione nei tessuti e nelle cellule del corpo auto patogeno. A e IK. Il tessuto connettivo è coinvolto nel processo patologico, le navi sono colpite, si sviluppano vasculite, trombosi, artrite, nefrite, disturbi neurologici, ecc. Le donne in età riproduttiva sono malate nel 90%.

Caratteristica automatica. AT auto AT frequenza di occorrenza, % auto. Anticorpi antinucleari AG (=ANF) 1 95 anti-ds multipli di AG nucleari e citoplasmatici. DNA 2 60 -83 DNA nativo a doppio filamento anti-s s. DNA 60 -70 DNA nativo a filamento singolo anti-Sm AT 3 30 -40 polipeptide che fa parte dell'RNA nucleare anti-Ro (ss. A) 4 30 -40 RNA polimerasi AT al nucleosoma 5 30 nucleosoma, collagene anticardiolipina di tipo IV 50 fosfolipidi antieritrociti AT 60 AG superfici eritrocitarie antilinfociti 70 AG superfici leucocitarie AT ai componenti citoplasmatici 50 AG mitocondri, ribosomi, lisosomi RF 30 Ig. G

Eziologia e patogenesi 1. Predisposizione genetica alla malattia nel 10% dei pazienti - anche i parenti stretti si ammalano nel 50-70% dei gemelli identici, si verifica una malattia (concordanza po-l) associazione con HLA: HLA - DR 2 (associato a deficit di C 2 e C 4 .) HLA - DR 3 (associato ad anti. Ro (ss. A) AT) HLA - A 1, B 8, B 15 - 33% nel 20% dei pazienti deficit ereditario di C 2 e C 4 componenti del complemento difetto ereditario o acquisito CR 1 Fc γRIIa Il polimorfismo influenza il metabolismo dell'IC, influenzando così il decorso clinico del LES.

2. L'effetto dei virus sul corpo: a causa del linfotropismo - un effetto diretto sull'IS e una violazione del meccanismo di immunoregolazione, un'infezione virale attraverso il processo di distruzione cellulare porta al rilascio di DNA endogeno, che stimola direttamente i virus dell'autoimmunizzazione contenente DNA può causare la produzione di anticorpi contro il DNA attivazione policlonale dei linfociti B (EBV) risposta ad AG linfocitica modificata a causa di infezione virale Abs a virus contenenti DNA e RNA sono rilevati: VEB, CMV (famiglia dei virus dell'herpes) Mixo- e paramyxo-virus (trovati nelle biopsie della pelle e dei reni, così come LF dei pazienti con LES) Retrovirus (il 46% dei b-x con LES ha anticorpi contro le proteine dell'HIV, così come contro gli oncovirus, il virus della leucemia a cellule T umane)

3. Fattori ormonali e riproduttivi (alterato metabolismo degli estrogeni) 4. Violazione dei processi di immunoregolazione 5. Il ruolo dell'irradiazione ultravioletta e delle reazioni dei radicali liberi nell'organismo Secondo la TEORIA DEI RADICALI LIBERI della patogenesi del LES, il difetto ereditario iniziale del LES porta ad un aumento della formazione di auto. Ipertensione da componenti nucleari dovuta alla reazione dei radicali liberi (RRR) A sostegno dell'ipotesi, l'insorgenza della malattia e l'esacerbazione del LES sono associate a fattori che aumentano il CRR endogeno: Nelle persone con ridotta clearance delle cellule apoptotiche, UV (sole) induce CRR, danneggiando i componenti del nucleo e causando altri danni cellulari al LES più comuni nelle donne in età riproduttiva che hanno livelli sierici di rame più elevati (un noto catalizzatore CPP) rispetto agli uomini. I contraccettivi orali aumentano i livelli sierici di rame, possono indurre le cellule LE ed esacerbare il LES. Nei pazienti con LES si nota l'inibizione della protezione antiossidante. Non si sa quale sia la primaria: aumento della produzione di ROS o diminuzione della protezione antiossidante determinata geneticamente. I virus, danneggiando le cellule, possono anche stimolare la formazione di ROS.

Nosologia Tecnica immunofluorescente ELISA, controelettroforesi, immunoblot SCTD: LES, RA, JRA, SJS, dermatomiosite, malattia di Sjögren Positivo (titoli elevati) AG: ds-DNA, RNP, Sm, Ro, istone (H 1, H 2 A-H 2 V, H 3, H 4), La, Scl-70, Jo-1 DM/Scl, Mi 2, amminoacile. RNA sintasi, DNA polimerasi 1, nucleosomi ANF1 malattie associate: lupus indotto da farmaci, lupus eritematoso cutaneo subacuto, epatite, colangiopatia, sindrome di Raynaud, epatite cronica attiva, tiroidite, orticaria, artrite post-streptococcica, malattie del tessuto connettivo indifferenziato Positivo (alto e bassi titoli) AG: istone, vimentina, actina, nucleolare, Ro, Scl-70, centromerico, topoisomerasi 1, streptococco crociato Linfogranulomatosi, linfoma, sacoidosi Bassi titoli Non rilevato. Anticorpi antinucleari e metodi di rilevamento (Speransky A.I., Ivanova SM, 2002)

un anti-DNA-VLF PKDNA + istone Th citochine peptide (istone, DNA, nucleosoma) MHC II TCR anti. DNA AT (antiistoni, AT antinucleosomiali) Meccanismo di induzione di anti. DNA A

AIT Diabete di tipo 1 AIH colite ulcerosa miastenia grave AID pelle MS LES SDM DM SV AID organo specifico Th 2 Th 1 AID organo non specifico estrogeni basse dosi di CS

Stadi di sviluppo di malattie autoimmuni 1 - Iniziazione e. o. 2 - Sviluppo e. o. in automatico. Ag 3 - Sviluppo della malattia

6.1 MALATTIE AUTOIMMUNITARIE