Селективные агонисты серотониновых рецепторов. Антисеротониновые средства

Антисеротониновые средства — лекарственные средства, предотвращающие или устраняющие физиологические эффекты серотонина в организме. В качестве А. с. применяются в основном средства, блокирующие чувствительные к серотонину рецепторы разных типов — S1, S2, S3 (см. Рецепторы). Блокада серотониновых рецепторов в тканях устраняет спазмогенное действие эндогенного или экзогенного серотонина на гладкую мускулатуру сосудов, бронхов, кишечника, его влияние на агрегацию тромбоцитов, проницаемость сосудов и др. Антагонистическим действием в отношении вызванных серотонином реакций обладает также ипразохром.
По показаниям к применению выделяют А. с. преимущественно с антимигренозной активностью (метисегрид, суматриптан, лизурид, пизотифен, ципрогептадин), с антимигренозной и антигеморрагической активностью (ипразохром), с антигеморрагической активностью (кетансерин), с противорвотным действием (гранисетрон, ондансетрон, трописетрон). Спектр физиологических эффектов ряда А. с. расширен за счет присущего им влияния на другие медиаторные процессы. Так, лизурид обладает дофаминергическим действием, пизотифен — антихолинергическим и антигистаминным, кетансерин имеет свойства a-адреноблокатора, выраженное антигистаминное действие оказывает ципрогептадин (см. Блокаторы гистаминовых рецепторов).
А. с. с антимигренозной активностью используют в основном для лечения и предупреждения приступов вазопаралитической формы мигрени.

При применении большинства этих препаратов возможны побочные действия в виде диспептических расстройств, сонливости, слабости, утомляемости, головной боли, артериальной гипотензии. Препараты с противорвотной активностью (селективные антагонисты S3-рецепторов) применяются для профилактики и лечения тошноты и рвоты, в частности, на фоне терапии цитостатиками и лучевой терапии; при их применении возможны головная боль, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, запор. Общими противопоказаниями для всех А. с. являются беременность и период кормления ребенка грудью.
Форма выпуска и применение основных А. с. приводятся ниже.
Гранисетрон (китрил) — таблетки по 1 мг; 1% раствор для внутривенного введения в ампулах по 3 мл. Для профилактики рвоты взрослым внутрь назначают по 1 мг 2 раза в день (максимальная суточная доза 9 мг); для купирования рвоты внутривенно вводят 3 мл 1% р-ра, разведенных в 20—50 мл изотонического раствора натрия хлорида.
Ипразохром (диваскан) — таблетки по 0,25 мг. Применяют для профилактики мигрени с вегетативными нарушениями, а также для лечения геморрагического диатеза в связи с воздействием васкулярных и тромбоцитарных повреждающих факторов, лечения плазматических нарушений свертывания крови гемофильного типа и фибринолитических кровотечений. Препарат применяется также для лечения диабетической ретинопатии. Назначают взрослым по 1—3 таблетки 3 раза в день.
Кетансерин (суфрокзал) — таблетки по 20 и 40 мг; 0,5% р-р в ампулах по 2 и 10 мл. оказывает блокирующее действие на S2 и a-адренорецепторы. Препарат вызывает расширение кровеносных сосудов и оказывает антигипертензивное действие. Больным гипертонической болезнью и при спазмах периферических сосудов назначают внутрь по 20—40 мг 2 раза в день. Для купирования гипертензивных кризов вводят 2—6 мл 0,5% р-ра внутривенно или внутримышечно.
Лизурид (лизенил) — таблетки 0,025 и 0,2 мг (лизенил форте). Применяют для профилактики мигрени и других вазомоторных цефалгий, начиная с 0,0125 мг в день, при хорошей переносимости дозу увеличивают до 0,025 мг 2—3 раза в день; при аргентаффиноме начинают с 0,0125 мг 2 раза в день, доводя дозу до 0,05 мг 3 раза в день; при демпинг-синдроме 0,025 мг 3 раза в день при необходимости доводят до 0,05 мг 4 раза в сутки. В связи с дофаминергическим действием и способностью подавлять секрецию гормона роста и пролактина применяется при паркинсонизме, акромегалии и для прекращения лактации. В последнем случае используют лизенил форте по 0,2 мг 3 раза в день, при пролактиномах — до 4 мг в день. При акромегалии начинают с дозы 0,1 мг в сутки, повышая ее ежедневно по специальной схеме с достижением через 24 дня суточной дозы 2—2,4 мг (по 0,6 мг 4 раза в день). При паркинсонизме терапевтическая доза составляет 2,6—2,8 мг в день (в 4 приема). Для лечения депрессий применяют в суточной дозе 0,6—3 мг. Могут наблюдаться побочные эффекты в виде ортостатической гипотензии, психических расстройств. Противопоказаниями являются желудочно-кишечные кровотечения, язвенная болезнь в анамнезе, психозы.
Метисегрид (дезерил) — таблетки по 2 мг. Для профилактики приступов мигрени назначают по 2 мг 2—4 раза в день. Побочные эффекты: бессонница, эйфория, воспалительный фиброз в разных органах.
Ондансетрон (зофран) — таблетки по 4 и 8 мг; 1% и 0,5% р-ры в ампулах по 2 и 4 мл. Применяют для предупреждения рвоты при проведении эметогенной химио- и лучевой терапии. Взрослым за 2 часа до терапевтического сеанса вводят 8 мг препарата внутривенно, в последующем назначают внутрь в дозе 8 мг каждые 12 часов; детям однократно внутривенно вводят в дозе 5 мг/м2 непосредственно перед проведением химиотерапии, затем назначают внутрь по 4 мг 2 раза в сутки. Курс лечения в течение 5 дней.

Пизотифен (сандомигран) — таблетки по 0,5 мг. Дополнительно обладает антигистаминными свойствами и слабым антихолинергическим действием; может стимулировать аппетит и вызывать прибавку в весе, усиливает действие транквилизаторов, седативных средств, антидепрессантов, алкоголя. Для профилактики приступов мигрени назначают 0,5 мг 3 раза в день. Противопоказан при закрытоугольной глаукоме, затрудненном мочеиспускании, а также лицам, выполняющим работу, требующую концентрации внимания и быстрых психофизических реакций.
Суматриптан (имигран, менатриптон) — таблетки по 100 мг; 1,2% раствор для подкожного введения в ампулах по 1 мл. Для купирования приступа мигрени и мигрени Хортона подкожно вводят 6 мг препарата (0,5 мл 1,2% р-ра) либо применяют внутрь в дозе 100 мг; повторное применение препарата возможно не ранее, чем через 2 ч. Максимальная суточная доза парентерально 12 мг, внутрь — 300 мг. Возможны кратковременная артериальная гипертензия, изменение функциональных проб печени. Противопоказания: возраст до 14 и старше 65 лет, стенокардия, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, нарушение функции печени, почек.
Трописетрон (навобан) — капсулы по 5 мг; 0,5% р-р для внутривенного введения в ампулах по 5 мл. Для профилактики рвоты при проведении химиотерапии взрослым в первый день вводят внутривенно 5 мл 0,5% р-ра, разведенного в 100 мл раствора Рингера или 5% р-ра глюкозы либо изотонического раствора натрия хлорида, в последующие дни препарат назначают внутрь по 5 мг 1 раз в сутки перед завтраком. Детям при массе тела менее 25 кг назначают в дозе 0,2 мг/кг. Курс лечения 6 дней.

К данной группе препаратов относится буспирон. Он обладает высокой чувствительностью к серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5-НТ1А. Обладает выраженной транквилизирующей активностью. Эффект при его применении развивается постепенно.

У препарата отсутствует седативное, снотворное, мышечно-рассла

бляющее, противосудорожное действие. У буспирона мало выражена способность вызывать устойчивость и лекарственную зависимость.

Вещества разного типа действия

К препаратам данной группы можно отнести бенактизин, механизм действия которого заключается в том, что он является М- и N-холинолитиком. Кроме транквилизирующей активности, он обладает и седативным эффектом, что, очевидно, связано с блокадой М-холинорецепторов в ретикулярной формации головного мозга.

Выделяют транквилизаторы, которые оказывают выраженное анксиолитическое действие с активирующим компонентом и отсутствующими или минимальными седативно-гипнотическим, а также миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Они не нарушают умственную и психическую работоспособность, внимание, память, психомоторные реакции. Такие лекарственные средства обозначают как “дневные” или анксиоселективные транквилизаторы. К их числу относят производное бензодиазепина - медазепам (рудо- тель), модифицированный бензодиазепин - тофизопам (грандак- син), а также мебикар (производное октандиона). Данные препараты

отличаются от седативных или ночных транквилизаторов, которые оказывают анксиолитическое действие, однако одновременно снижают скорость и точность психических реакций, умственную работоспособность, тонкую координацию движений, обладают седативным, снотворным и амнестическим эффектами. В связи с этим такие препараты применяются в терапии нарушений сна, спастич- ности скелетных мышц, для купирования эпилептического статуса и судорог другого происхождения, абстинентного синдрома, премеди- кации, потенцированного наркоза.

Противоэпилептические средства применяют для лечения хронического прогрессирующего заболевания с повторяющимися судорожными припадками, которые сопровождаются двигательными, вегетативными и психическими нарушениями, и называется эпилепсия. Этиология эпилепсии не установлена. Патогенез заболевания обусловлен появлением в головном мозге эпилептогенного очага, который представляет собой 8-10 нейронов с дефектом мембраны и повышенной ее проницаемостью для ионов натрия, способных к спонтанной деполяризации и генерирующих патологические импульсы, возбуждающие здоровые участки мозга.

Выделяют несколько форм эпилепсии:

Большие судорожные припадки - генерализованные тони- ко-клонические судороги с потерей сознания, которые через несколько минут сменяются общим угнетением ЦНС.

Эпилептический статус - длительные приступы или приступы, следующие один за другим с малыми интервалами.

Малые приступы эпилепсии, характеризующиеся кратковременной потерей сознания без возникновения судорог.

Миоклонус-эпилепсия - кратковременные судорожные подергивания без утраты сознания.

2. Фокальные (парциальные) формы эпилепсии (психомоторные эквиваленты) - приступы расстройств поведения, неосознанные немотивированные поступки, о которых больной обычно не помнит. Приступы могут сопровождаться сумеречным сознанием и автоматизмами.

Лечение эпилепсии направлено на снижение возбудимости нейронов эпилептогенного очага, угнетение распространения патологической импульсации.

Лечение каждой из форм эпилепсии проводят определенными лекарственными средствами. Классифицируют противоэпилептические препараты, обычно исходя из их применения при определенных формах заболевания:

1. Генерализованные формы эпилепсии:

натрия вальпроат

Ламотриджин

Фенитоин

Эпилептический статус:

Клоназепам

Фенитоин-натрий

Малые приступы эпилепсии:

Этосуксимид

Клоназепам -

Триметин

Миоклонус-эпилепсия:

Клоназепам

Ламотриджин

2. Фокальные формы эпилепсии:

Карбамазепин

Фенитоин

Фенобарбитал - гексамидин

Клоназепам - топирамат

Тиагабин - вигабатрин

При назначении противоэпилептических препаратов необходимо учитывать, что лечение заболевания начинают с монотерапии, назначая при этом сразу суточную дозу, так как недостаточные или излишние дозы лекарственных средств лишь ухудшают течение болезни. К сожалению, 30% пациентов практически резистентны к проводимому лечению.

Наряду с клинической, существует классификация, основанная на механизмах действия противоэпилептических средств, которая важна для замены используемых препаратов:

1. Средства, блокирующие натриевые каналы:

Фенитоин - карбамазепин

Ламотриджин - натрия вальпроат

Топирамат

2. Средства, блокирующие кальциевые каналы, находящиеся

в таламусе:

Этосуксимид - вальпроаты

Триметин

3. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему:

Средства, повышающие чувствительность ГАМК-А-рецеп- торов к ГАМК:

Клоназепам - фенобарбитал

Топирамат

Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивации - натрия вальпроат

Средства, препятствующие инактивации ГАМК - вигабатрин

Средства, блокирующие нейрональный захват ГАМК - тиагабин

4. Средства, угнетающие глутаматергическую систему:

Средства, уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний - ламотриджин.

Средства, блокирующие глутаматные рецепторы - топирамат.

Возбуждение клетки происходит при возникновении деполяризации, которая обусловлена входящими в клетку токами ионов натрия и кальция. Лекарственные средства, блокирующие натриевые и кальциевые каналы, препятствуют изменению зарядов мембраны нейронов ЦНС и возбуждению клеток эпилептогенного очага.

Гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК) является одним из тор мозных медиаторов ЦНС. Поэтому для лечения эпилепсии патогенетически оправданно усиливать влияния этого медиатора. По данной причине противоэпилептической эффективностью обладают средства, усиливающие ГАМК-ергические влияния.

Глутамат, являясь антагонистом ГАМК, оказывает возбуждающее влияние на нейроны ЦНС. В силу этого при эпилепсии применяются средства, угнетающие глутаматергические процессы в клетках мозга.

Необходимо учитывать, что отмену противоэпилептических средств следует проводить постепенно, чтобы не развился феномен «отдачи», что может привести к возобновлению и усилению судорог.

Основными классами рецепторов, участвующих в регуляции моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), являются холинергические, адренергические, допаминергические, серотониновые, мотилиновые и холецистокининовые. Препараты, применяемые при депрессивных и тревожных расстройствах, панических атаках и других вегетативных дисфункциях, действуют на те же рецепторы, которые отвечают за моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечной трубки. Регулирование деятельности гладкой мускулатуры и подвижности кишечника происходит на нескольких уровнях. Гормоны и нейротрансмиттеры являются доминирующими компонентами, которые прямо или косвенно воздействуют на гладкомышечные клетки. Постпрандиальный эндокринный ответ включает в себя выработку инсулина, нейротензина, холецистокинина (ХХК), гастрина, глюкагоноподобных пептидов (ГПП-1 и ГПП-2), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, ранее известный как желудочный ингибиторный пептид) , данные об эффектах нейромедиаторов и гормонов представлены в табл. 1. Например, ХХК выделяется в проксимальных отделах тонкой кишки и непосредственно влияет на сокращение мышечных клеток желчного пузыря и нейромедиированную релаксацию мышц клеток сфинктера Одди, которая опосредуется через ГИП нервно-мышечные соединения.

В настоящей статье особое внимание уделено серотонинергическим рецепторам, которые являются одними из важных регуляторов кишечной перистальтики. Серотонин, или 5-гидрокситриптамин (5-HT), — моноаминовый нейромедиатор, который является главным посредником в физиологии психологического состояния и настроения человека, а также одним из регуляторов функции сосудов и желудочно-кишечной моторики. 5-HT, как известно, представлен в тромбоцитах, ЖКТ и центральной нервной системе человека и животных . Серотонин вырабатывается в организме человека из поступившей с пищей аминокислоты триптофана — так как именно она нужна для непосредственного синтеза серотонина в синапсах; второй путь выработки серотонина связан с поступлением глюкозы с углеводной пищей, которая стимулирует выброс инсулина в кровь, далее происходит катаболизм белка в тканях, что также приводит к повышению уровня триптофана в крови.

На основе биохимических и фармакологических критериев 5-HT-рецепторы подразделяются на семь основных подтипов, пять из которых находятся в кишечных нейронах, энтерохром-аффинных (ЭХ) клетках и в гладкой мускулатуре ЖКТ — это 5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-НТ 4 и 5-HT 7 . Около 80% от общего количества 5-НТ-рецепторов находятся в ЭХ-клетках кишечника, где они принимают участие в кишечной перистальтике через несколько подтипов 5-HT-рецепторов . За исключением 5-HT 3 -рецепторов, лиганда закрытого ионного канала, все 5-HT-рецепторы связываются с рецепторами G-белка, которые активируют внутриклеточные реакции второго каскада, стимулируя возбуждающие или тормозные реакции в ЖКТ . Серотонин обладает хорошо изученным воздействием на кишечную моторику, секрецию и сенситивность через центральные и периферические нейромедиаторные пути, что делает его ключевым фармакологическим средством, применяемым в лечении моторных нарушений ЖКТ . Серотонин высвобождается из ЭХ-клеток в ответ на химическое или механическое раздражение слизистой оболочки или в ответ при экспериментальных моделях стресса . Серотонин синтезируется и хранится не только в ЭХ-клетках (90%), но и в нейронах кишечника (10%). Как говорилось выше, 5-HT выделяется в кровь после приема пищи и в ответ на изменения давления в кишечной стенке, а также при воздействии вредных раздражителей , а затем поступает в просвет кишечника и далее в его стенки из базолатерального депо ЭХ-клеток . 5-HT стимулирует круговые и продольные мышцы желудка, двенадцатиперстной кишки и тощей кишки . Важно стратегическое расположение ЭХ-клеток в непосредственной близости от сенсорных нервных окончаний слизистой оболочки кишечника, интерганглионарных нейронов и синапсов двигательных возбуждающих и тормозных нейронов. Серотонин увеличивает сокращение амплитуды мышц желудка, двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и подвздошной кишки . В тонкой кишке 5-HT стимулируют круговые сокращения мышц в течение первой манометрической фазы, вызываемые сокращения распространяются, становятся более частыми и активируют быстрые моторные комплексы . В толстой кишке серотонин стимулирует подвижность на протяжении всей длины, вызывая фазовые сокращения, но не гигантские двигательные комплексы . Кишечные гладкомышечные ритмические колебания определяются спонтанной активностью интерстициальных клеток Кахаля, которые работают как кардиостимулятор для клеток в ЖКТ . Кишечная нервная система (КНС) состоит из полуавтономных эффекторных систем, которые связаны с центральной вегетативной системой. При освобождении серотонина из энтерохромаффинных клеток происходит инициация вагусных рефлексов — перистальтических, выделительных, сосудорасширяющих, ноцицептивных. Парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы образуют КНС через афферентные и эфферентные связи. Текущие двунаправленные отношения рефлекторной дуги «мозг-кишка» с участием 5-HT оказывают существенное влияние на эффекторные системы. Нарушенная 5-HT-трансмиссия может привести к возникновению как кишечных, так и внекишечных проявлений синдрома раздраженного кишечника (СРК) .

Степень участия в функциональной перистальтической активности ЖКТ различных 5-HT подразделяется следующим образом — 5-HT 3 — 65%, 5-НТ 4 — 85% и 5-HT 7 — 40%. В сочетании антагонисты этих рецепторов, приведенные в парах, способны уменьшить перистальтическую активность кишечника примерно на 16% (5-HT 3 + 5-HT4), на 70% (5-HT 3 + 5-HT 7) и на 87% (5-HT 4 + 5-HT 7), а одновременное введение всех трех антагонистов неизбежно блокирует всю перистальтическую активности. Таким образом, 5-HT-рецепторы играют ключевую роль в модуляции кишечной перистальтики с одновременной блокадой трех рецепторов и подавляют перистальтическую активность. Среди 5-HT-рецепторов ЖКТ подтип 5-HT 4 наиболее функционально важен для перистальтики, а 5-HT 3 - и 5-HT 7 -рецепторы играют несколько менее активную роль в этом процессе, что отражено в табл. 2 и на рис. 1 .

5-HT 4 -агонисты были доступны с введением в клиническую практику метоклопрамида в 1964 г. Этот препарат является антагонистом дофаминовых D 2 - и 5-HT 3 -рецепторов, а также агонистом 5-HT 4 -рецепторов и до сих пор широко используется во всем мира. Его успех привел к разработке альтернативных молекул, которые не влияют на D 2 -рецепторы, устраняя тем самым такие неблагоприятные события, как акатизия и экстрапирамидные двигательные расстройства.

Серотониновые рецепторы, в частности, 5-HT 3 и 5-НТ 4 , участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обусловливая такие проявления, как рвота, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, боли в животе, измененные сенсомоторные рефлексы . Было высказано предположение, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут влиять на функцию 5-HT 3 -рецепторов, а также могут улучшить симптоматику СРК и сопутствующей депрессии у пациентов. Согласно ряду исследований и обзоров , трициклические антидепрессанты (амитриптилин, Мелипрамин), антидепрессанты ряда СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, циталопрам, кломипрамин, литоксетин, тразодон, и ряда селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) (дулоксетин) улучшают симптомы СРК. Долгосрочные побочные эффекты данной терапии являются общими для лечения антидепрессантами и связаны с антихолинергическим, серотонинергическим, седативным, антигистаминым и альфа-адренергическим эффектами. Эти эффекты необходимо учитывать при выборе подхода к лечению, поскольку описанные выше препараты влияют на моторику кишечника, функция кишечника пациента также должна учитываться при выборе серотонинергических препаратов (рис. 2) .

Как указывалось ранее, 5-HT 1 -, 5-HT 3 - и 5-НТ 4 -подтипы рецепторов играют важную роль в двигательных, чувствительных и секреторных функциях ЖКТ. Препараты, непосредственно влияющие на 5-HT-рецепторы, в отличие от трициклических антидепрессантов и СИОЗС, модулируют 5-гидрокситриптамин (5-HT) путем связывания с 5-HT-рецепторами, их характеристики отражены в табл. 3. Кишечные функции 5-HT-рецепторов связаны с гладкими мышцами, увеличением количества дефекаций, а также со снижением кишечного транзитного времени . Блокада 5-НТ 3 -рецепторов, в частности противорвотными средствами типа ондансетрона, приводит к запорам . В течение последнего десятилетия были разработаны и испытаны блокаторы 5-НТ 3 -рецепторов — алосетрон и силансетрон при СРК-Д (СРК с диареей). Недавний систематический обзор и метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) сравнения этих двух 5-НТ 3 -антагонистов с плацебо выявили положительный эффект препаратов . Тем не менее, ряд редких побочных эффектов, включая ишемический колит и тяжелые запоры, привел к тому, что производство алосетрона и исследования по силансетрону были приостановлены . Алосетрон сегодня доступен только по строгим показаниям (в США) для пациенток с тяжелым резистентным СРК с диареей, которые не ответили на первую или вторую линии терапии.

5-HT 4 -агонисты доказали свой терапевтический потенциал для лечения больных с нарушениями моторики ЖКТ. Препараты, у которых отсутствует селективность к 5-HT 4 -рецепторам, имеют ограниченный клинический успех в гастроэнтерологической практике. Например, наряду со сродством к 5-HT 4 -рецепторам, такие препараты, как цизаприд и тегасерод, имеют заметное сродство и к другим рецепторам, каналам или белкам-трансмиттерам. Неблагоприятные кардиоваскулярные события, наблюдаемые при применении этих средств, связаны с их неселективностью и перекрестными эффектами. Систематический обзор и метаанализ показали, что тегасерод превосходит плацебо при лечении запоров, в том числе и при СРК. Большинство исследований, относящихся к тегасероду, проводились с участием женщин, и в результате препарат первоначально был одобрен для лечения СРК-З (СРК с запором) только у женщин. Тем не менее, маркетинг тегасерода был также приостановлен, когда стали сообщаться данные о возможном росте сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий на фоне приема препарата .

Важным событием в клинической фармакологии стало открытие селективного лиганда (лиганд, от лат. ligare — связывать, атом, ион или молекула, связанные с неким центром (акцептором), термин применяется в биохимии для обозначения агентов, соединяющихся с биологическими акцепторами — рецепторами, иммуноглобулинами и др.) к 5-HT 4 -рецептору — прукалоприда (prucalopride). Избирательность этого нового препарата значительно отличает его от старших поколений альтернативных препаратов благодаря сведению к минимуму возможностей побочных эффектов. Кроме того, концепция поиска аналогичных лигандов открывает широкие возможности для дальнейшей разработки лекарственных препаратов и создания агонист-специфических эффектов в различных типах клеток, тканей или органов. Селективный агонист 5-HT 4 -рецепторов прукалоприд является инновационным препаратом с привлекательным профилем безопасности для лечения пациентов, страдающих гипомоторными расстройствами ЖКТ . Прукалоприд имеет высокое сродство и избирательность к 5-HT 4 -рецепторам ЖКТ. За время существования препарата прукалоприд было проведено несколько крупных и долгосрочных исследований, которые позволили в полной мере оценить риски и преимущества использования прукалоприда при хронических запорах . В целом прием прукалоприда был связан с последовательным и значительным улучшением удовлетворенности пациентов в их лечении, по оценке опросника качества жизни при запорах (Patient Assessment of Constipation Quality of Life questionnaire — PAC-QOL). Доля участников, получавших прукалоприд в дозе 2 мг в сутки, которые отметили улучшение ≥ 1 пункт по 5-балльной подшкале PAC-QOL, составила 45,3%, по сравнению с 21,3% среди тех больных, кто получал плацебо (р ≤ 0,001), но число ответчиков почти во всех исследованиях было менее 50%. В ходе других испытаний — PRU-США-11 и PRU-США-13 — не было выявлено никакого существенного различия между прукалопридом и плацебо во всех суррогатных точках. Общая частота нежелательных явлений была статистически достоверно чаще у пациентов, получавших прукалоприд (72%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (59%) (отношение рисков (ОР) 1,21, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,06, 1,38). Неблагоприятные события, которые наиболее часто сообщали пациенты, получавшие прукалоприд, были головная боль (до 30%), тошнота (до 24%), диарея (до 5%), боли в животе и метеоризм (до 23%), головокружение (до 5%) и инфекции верхних дыхательных путей . R. Cinca и соавт. сравнили эффективность, безопасность и влияние на качество жизни макрогола и прукалоприда у 240 женщин с хроническими запорами, которым другие слабительные не обеспечивали адекватную помощь. В этом исследовании макрогол оказался более эффективным для лечения хронического запора, чем прукалоприд, и лучше переносился . В итоге можно сделать вывод, что прукалоприд может назначать врач, имеющий опыт в лечении хронических запоров, женщинам от 18 до 75 лет в том случае, если в их лечении не были эффективны другие слабительные средства.

Важно знать, что не всегда у пациентов бывает дефицит серотонина, в ряде случаев врач может сталкиваться с его избытком. У беспокойных гастроэнтерологических пациентов, которые имеют повышенное содержание серотонина, развивается аэрофагия, что вызывает увеличение воздушного пузыря в желудке и приводит к раздражению рецепторного аппарата . Повышенный уровень серотонина обуславливает частую тошноту и рвоту вследствие активации блуждающего нерва, диарею или спастический запор, гастроинтестинальные панические атаки, головную боль, тремор, гипергидроз, волнение и тревогу, сердцебиение, нестабильное артериальное давление, бессонницу.

Серотонин играет важную роль не только в регуляции моторики и секреции в ЖКТ, усиливая его перистальтику и секреторную активность, но и является фактором роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбиозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается. Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, а также диареи при химиотерапии злокачественных опухолей .

Трудно переоценить роль серотонина в организме человека. В передней части мозга под воздействием серотонина стимулируются области, ответственные за процесс познавательной активности, а повышение серотонинергической активности создает в коре головного мозга ощущение подъема настроения. Поступающий в спинной мозг серотонин положительно влияет на двигательную активность и тонус мышц, это состояние можно охарактеризовать фразой «горы сверну». Кроме настроения, серотонин «отвечает» за самообладание или эмоциональную устойчивость. Серотонин контролирует восприимчивость мозговых рецепторов к стрессовым гормонам адреналину и норадреналину. У людей с пониженным уровнем серотонина малейшие поводы вызывают обильную стрессовую реакцию. Отдельные исследователи считают, что доминирование особи в социальной иерархии обусловлено именно высоким уровнем серотонина .

Заключение

Когда в организм поступает пища, в том числе содержащая триптофан, увеличивается выработка серотонина, что повышает настроение. Мозг быстро улавливает связь между этими явлениями и, в случае депрессии (серотонинового голодания), незамедлительно «требует» дополнительного поступления пищи с триптофаном или глюкозой. Наиболее богаты триптофаном продукты, которые почти целиком состоят из углеводов, например, хлеб, бананы, шоколад, инжир, курага, финики, изюм, арбузы и т. п. Перечисленные продукты давно известны и как регуляторы кишечной перистальтики. Их дефицит в питании приводит к депрессиям и проблемам ЖКТ, что можно часто наблюдать у людей, соблюдающих строгую низкокалорийную диету. По этой причине прежде чем назначать пациенту лекарственные препараты, повышающие уровень серотонина, необходимо уточнить причину его дефицита. Знание о деталях строения серотониновых рецепторов, несомненно, найдет применение в лечении пациентов некардиотоксичными аналогами серотонина или препаратами, повышающими уровень серотонина, которые будут выполнять свою целебную функцию и окажутся приятны во всех отношениях, например, такие как шоколад . Препараты, повышающие уровень серотонина в синаптической щели и способствующие усилению его эффектов, относятся к группе антидепрессантов. Сегодня они являются одними из самых назначаемых лекарств врачами общей медицинской практики многих стран мира, в том числе Европы и Северной Америки. Своевременное назначение антидепрессантов как в монотерапии, так и в схемах лечения различных заболеваний, позволяет повысить эффективность лечения основного заболевания и улучшить качество жизни пациентов, особенно у пациентов гастроэнтерологического профиля.

Литература

1. Medhus A. W., Sandstad O., Naslund E. at al. The influence of the migrating motor complex on the postprandial endocrine response // Scand J Gastroenterol. 1999. 34. Р. 1012-1018.
2. Buchheit K. H., Engel G., Mutschler E., Richardson B. Study of the contractile effect of 5-hydroxytryptamine (5-HT) in the isolated longitudinal muscle strip from guinea-pig ileum. Evidence for two distinct release mechanisms // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1985. 329. Р. 36-41.
3. Kim D. Y., Camilleri M.
4. Woollard D. J., Bornstein J. C., Furness J. B. Characterization of 5-HT receptors mediating contraction and relaxation of the longitudinal muscle of guinea-pig distal colon in vitro // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1994. 349. Р. 455-462.
5. Yamano M., Ito H., Miyata K. Species differences in the 5-hydroxytryptamine-induced contraction in the isolated distal ileum // Jpn J Pharmacol. 1997. 74. Р. 267-274.
6. De Maeyer J. H., Lefebvre R. A., Schuurkes J. A. 5-HT4 receptor agonists: similar but not the same // Neurogastroenterol Motil. 2008. 20. Р. 99-112.
7. Hannon J., Hoyer D.
8. Kim D. Y., Camilleri M. Serotonin: a mediator of the brain-gut connection // Am J Gastroenterol. 2000. 95. Р. 2698-2709.
9. Berger M., Gray J. A., Roth B. L. The expanded biology of serotonin // Annu Rev Med. 2009. 60. Р. 355-366.
10. Hannon J., Hoyer D. Molecular biology of 5-HT receptors // Behav Brain Res. 2008. 195. Р. 198-213.
11. Crowell M. D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br J Pharmacol. 2004. 141. Р. 1285-1293.
12. Gershon M. D. Plasticity in serotonin control mechanisms in the gut // Curr Opin Pharmacol. 2003. 3. Р. 600-607.
13. Bearcroft C. P., Perrett D., Farthing M. J. Postprandial plasma 5-hydroxytryptamine in diarrhoea predominant irritable bowel syndrome: a pilot study // Gut. 1998. 42. Р. 42-46.
14. Hansen M. B. Small intestinal manometry // Physiol Res. 2002. 51. Р. 541-556.
15. Fishlock D. J., Parks A. G., Dewell J. V. Action of 5-hydroxytryptamine on the human stomach, duodenum, and jejunum in vitro // Gut. 1965. 6. Р. 338-342.
16. Hopkinson G. B., Hinsdale J., Jaffe B. M. Contraction of canine stomach and small bowel by intravenous administration of serotonin. A physiologic response? // Scand J Gastroenterol. 1989. 24. Р. 923-932.
17. Hansen M. B., Gregersen H., Husebye E., Wallin L. Effect of serotonin and ondansetron on upper GI manometry in healthy volunteers // Neurogastroenterol Motil. 2000. 12. Р. 281.
18. Boerckxstaens G. E., Pelckmans P. A., Rampart M. at al. Pharmacological characterization of 5-hydroxytryptamine receptors in the canine terminal ileum and ileocolonic junction // J Pharmacol ExpTher. 1990. 254. Р. 652-658.
19. Alberti E., Mikkelsen H. B., Larsen J. O., Jimenez M. Motility patterns and distribution of interstitial cells of Cajal and nitrergic neurons in the proximal, mid- and distal-colon of the rat // Neurogastroenterol Motil. 2005. 17. Р. 133-147.
20. Sanders K. M. A case for interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators of neurotransmission in the gastrointestinal tract // Gastroenterology. 1996. 111. Р. 492-515.
21. Thomsen L., Robinson T. L., Lee J. C. at al. Interstitial cells of Cajal generate a rhythmic pacemaker current // Nat Med. 1998. 4. Р. 848-851.
22. Park S. Y., Je H. D., Shim J. H., Sohn U. D. Characteristics of spontaneous contraction in the circular smooth muscles of cat ileum // Arch Pharm Res. 2010. 33. Р. 159-165.
23. Crowell M. D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br J Pharmacol. 2004. 141 (8). Р. 1285-1293.
24. Balestra B., Vicini R., Pastoris O. at al. 5-HT receptors and control of intestinal motility: expression and hierarchic role // Poster Session, Bologna. 2011.
25. Read N. W., Gwee K. A. The importance of 5-hydroxytryptamine receptors in the gut // Pharmacol Ther. 1994. Apr-May; 62 (1-2). Р. 159-173.
26. Lucchelli A., Santagostino-Barbone M. G., Barbieri A. at al. The interaction of antidepressant drugs with central and peripheral (enteric) 5-HT3 and 5-HT4 receptors // Br J Pharmacol. 1995. Mar; 114 (5). Р. 1017-1025.
27. Ford A. C., Talley N. J., Schoenfeld P. S., Quigley E. M., Moayyedi P. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis // Gut. 2009. Mar; 58 (3). Р. 367-378.
28. Friedrich M., Grady S. E., Wall G. C. Effects of antidepressants in patients with irritable bowel syndrome and comorbid depression // Clin Ther. 2010. Jul; 32 (7). Р. 1221-1233.
29. Chial H. J., Camilleri M., Burton D. at al. Selective effects of serotonergic psychoactive agents on gastrointestinal functions in health // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003. 284. G130-G137.
30. Turvill J. L., Connor P., Farthing M. J. The inhibition of cholera toxin-induced 5-HT release by the 5-HT (3) receptor antagonist, granisetron, in the rat // Br J Pharmacol. 2000. 130. Р. 1031-1036.
31. Ruckebusch Y., Bardon T. Involvement of serotonergic mechanisms in initiation of small intestine cyclic motor events // Dig Dis Sci. 1984. 29. Р. 520-527.
32. Haus U., Spath M., Farber L. Spectrum of use and tolerability of 5-HT 3 receptor antagonists // Scand J Rheumatol Suppl. 2004. 119. Р. 12-18.
33. Ford A. C., Brandt. L. J., Young C. at al. Efficacy of 5-HT 3 antagonists and 5-HT 4 agonists in irritable bowel syndrome: Systematic review and metaanalysis // Am J Gastroenterol. 2009. 104. Р. 1831-1843.
34. US Food and Drug Administration. Glaxo Wellcome withdraws irritable bowel syndrome medication // FDA Consum. 2001. 35. Р. 3.
35. Johanson J. F., Drossman D. A., Panas R., Wahle A., Ueno R . Clinical trial: phase 2 study of lubiprostone for irritable bowel syndrome with constipation // Aliment. Pharmacol. 2008. 27. Р. 685-696.
36. Camilleri M., Kerstens R., Rykx A., Vandeplassche L. A Placebo-Controlled Trial of Prucalopride for Severe Chronic Constipation // N Engl J Med. 2008. 358. Р. 2344-2354.
37. Tack J., van Outryve M., Beyens G., Kerstens R., Vandeplassche L. Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives // Gut. 2009; 58: 357-565.
38. Quigley E. M., Vandeplassche L., Kerstens R., Ausma J. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29: 315-328.
39. Cinca R., Chera D., Gruss H. J., Halphen M. Randomised clinical trial: macrogol/PEG 3350+electrolytes versus prucalopride in the treatment of chronic constipation — a comparison in a controlled environment // Aliment Pharmacol Ther. 2013. May; 37 (9). Р. 876-886.
40. Буров Н. Е. Тошнота и рвота в клинической практике (этиология, патогенез, профилактика и лечение) // Российский медицинский журнал. 2002. № 16. С. 390-395.
41. Баринов Э. Ф., Сулаева О. Н. Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта // РЖГГК. 2012. Т. 21. № 2. С. 4-13.
42. Ашмарин И. П., Ещенко Н. Д., Каразеева Е. П. Нейрохимия в таблицах и схемах. М.: «Экзамен», 2007. 143 с.
43. Palczewski K., Kiser P. D. As good as chocolate // Science. 2013. 340. Р. 562-563.

Е. Ю. Плотникова 1 ,
О. А. Краснов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО КемГМА МЗ РФ, Кемерово

Мигрень - заболевание, характеризующееся периодически повторяющимися приступами интенсивной головной боли пульсирующего характера. Боль чаще бывает односторонней, локализуется преимущественно в глазнично-лобно-височной области, сопровождается в большинстве случаев тошнотой, иногда рвотой, плохой переносимостью яркого света и громких звуков (фото- и фонофобия), сонливостью, вялостью после завершения приступа. Заболевание начинается в молодом возрасте и носит наследственный характер . На современном этапе активно проводятся патофизиологические и биохимические исследования в области патогенеза мигрени, а также поиски действенных методов ее лечения .

Впервые предположение о связи между мигренью и нарушением обмена эндогенного серотонина было высказано H.Wolff . Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) - биогенный амин с выраженными вазоконстрикторными свойствами. У человека 90% 5-НТ содержится в энтерохромаффинных клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Остальной серотонин находится в тромбоцитах. Роль, которую выполняет серотонин в сосудистом русле, — предмет интенсивных исследований в течение последнего десятилетия . Тот факт, что при распаде, агрегации тромбоцитов (ТР) из них высвобождается серотонин, позволяет рассматривать ТР как периферическую модель серотонинергических нейронов. Предполагают, что в первой фазе приступа мигрени из тромбоцитов высвобождается серотонин, а тучные клетки выделяют гистамин и протеолитические ферменты. Повышение уровня серотонина ведет к вазоконстрикции . Характерная для этого этапа приступа мигрени (фаза ауры) очаговая неврологическая симптоматика обусловлена вазоконстрикцией церебральных сосудов и снижением кровотока в отдельных участках мозга . Серотонин и гистамин увеличивают проницаемость капилляров, что способствует транссудации плазмокининов. Сочетанное действие плазмокининов и серотонина на рецепторы стенок артерий снижает порог их чувствительности к боли . В фазе головной боли наблюдается увеличение экскреции серотонина и его метаболитов с мочой и последующее снижение его содержания в плазме и центральной нервной системе. Это приводит к гипотонии церебральных сосудов, их избыточному растяжению, периваскулярному отеку, раздражению болевых рецепторов . Таким образом, развитию цефалгии способствуют снижение порога чувствительности к боли и расширение сосудов головы .

Серотонинергическая нейрональная система представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого вещества, шва ствола среднего мозга и широкой сетью аксонов, проецирующихся в различные структуры головного и спинного мозга. Эти структуры ЦНС традиционно рассматриваются как одно из главных звеньев эндогенной антиноцицептивной системы. Известно, что серотонинергические нейроны шва среднего мозга иннервируют церебральные сосуды, а их активность влияет на интенсивность мозгового кровотока .

Интересную теорию сформулировал F. Sicuteri . Болевая импульсация подвергается контролю на разных уровнях ЦНС. В стволе мозга имеются нейрональные центры, которые оказывают тормозящее действие на боль. Это так называемая антиноцицептивная система, в которой освобождаются специальные противоболевые медиаторы — эндорфин и энкефалин . Была предложена «серотониновая» теория мигрени , согласно которой при мигрени имеется генетически обусловленный дефект перемены серотонина в зрительном бугре. Он проявляется периодически под влиянием различных нагрузок приступами мигрени. Снижение уровня 5-НТ в ЦНС приводит к дисфункции эндогенной серотонинергической антиноцицептивной системы, нарушению центральной регуляции болевой чувствительности. Эти данные позволили предположить, что возникновение приступа мигрени находится в тесной связи с нарушением обмена серотонина .

Результаты исследований G.D. D’Andrea, L. Has-selmark, M. Alecci et al. показывают, что функции тромбоцитов значительно различаются между двумя клиническими группами больных - мигрень с аурой и мигрень без ауры. Уменьшение выделения серотонина из альфа-гранул ТР в ответ на коллагеновую стимуляцию было обнаружено только у больных мигренью с аурой. Возможно, это обусловлено вовлечением аномального С-мостика протеинкиназы, связанной с коллаген-индуцированной секрецией, что приводит к аномалиям в трансформации клеточного сигнала . G.D. D’Andrea, S. Nagel-Leiby, S. Grunfeld et al. определили уровни тромбоцитарных катехоламинов (дофамина, эпинефрина, нор-эпинефрина (НЭ)). Было установлено, что уровень тромбоцитарного НЭ у больных мигренью без ауры выше, чем у больных мигренью с аурой. Уровни тромбоцитарного эпинефрина и дофамина были одинаковыми. Высказано предположение, что различия в клинике между этими группами обусловлены различием в метаболическом балансе между НЭ и серотонином .

Результаты исследований A. Pradalier, J.M. Launay, N. Cauet et al. показали наличие двух типов высвобождающихся плазматических факторов: гистамин рилизинг-фактор присутствует в крови больных с мигренью без криза и во время него; катехоламин-серотониновый рилизинг-фактор - только во время криза в обедненной тромбоцитами плазме этих больных . Обсуждаются два возможных механизма действия 5-НТ при мигрени: 1) периферическое действие на серотониновые рецепторы церебральных и экстрацеребральных сосудов; 2) центральное действие в качестве нейротрансмиттера, участвующего в проведении болевого импульса .

Современная классификация серотониновых рецепторов, предложенная в 1993 г., выделяет семь их популяций. Открыты специфические подтипы 5-НТ1-рецепторов, локализованные в церебральных сосудах и сенсорном ядре тройничного нерва. В патогенезе мигрени и механизмах действия антимигренозных средств принимают участие лишь некоторые из типов серотониновых рецепторов. Так, агонисты 5-НТ1-рецепторов эффективно купируют приступ, а средства профилактики мигрени являются антагонистами 5-НТ2-рецепторов или модулируют активность серотонинергических нейронов . Как полагают, среди рецепторов для серотонина, входящих в семейство 5-НТ1, активация 5-НТ1В - и 5-НТ1D-рецепторов служит ключевым моментом в механизме действия этих препаратов . Почти все неблагоприятные эффекты серотонина в отношении сосудистой системы опосредуются рецепторами 5-НТ2-подтипа. В сосудистом русле 5-НТ2-рецепторы обнаружены в гладкомышечных клетках средней оболочки кровеносных сосудов и в тромбоцитах циркулирующей крови. Стимуляция этих рецепторов приводит к выраженной вазоконстрикции .

Основной целью профилактического, т.е. межприступного, лечения является снижение частоты и тяжести приступов . Превентивную терапию мигрени следует проводить в том случае, если у больного отмечаются по крайней мере два тяжелых приступа на протяжении месяца. Лечение должно проводиться в течение 6 — 12 мес . Проявления побочных эффектов должны быть сведены к минимуму . До сих пор широко применяемые в профилактике мигрени дигидроэрготамин, вазобрал в последнее время подвергаются критике, поскольку они могут вызвать «немые» очаги ишемии головного мозга. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов старше 60 лет .

В последние годы за рубежом широкое распространение в превентивной терапии мигрени получили антагонисты 5-НТ2-рецепторов, обладающие антисеротониновым действием . Метисергид (дизерил, сансерт) —самый эффективный противомигренозный препарат из этой группы. Снимая эффект серотонина, дизерил сам вызывает постоянную констрикцию сосудов, повышает тонус венозных сосудов, способствуя улучшению венозного оттока и снижению внутричерепной гипертензии. Возможно, дизерил действует не только через периферическую вазомоторную регуляцию, но и через центральные вегетативные структуры, где серотонин является одним из медиаторов . Некоторые авторы рекомендуют ограничить применение метисергида, так как он вызывает частые побочные явления: крампи, бессонницу, тошноту, атаксию, депрессию. Самое тяжелое осложнение — забрюшинный фиброз, приводящий к нарушению проходимости мочеточников и уремии. Фиброз может затронуть плевру, сердечные клапаны и другие органы. Для предупреждения подобных ситуаций рекомендуется прием 4 — 6 мг препарата в сутки в течение 2 мес, а затем, после перерыва в 1 мес, повторный прием 2 мес. Продолжительность терапии метисергидом - 6 мес. Отменять препарат следует постепенно, в течение 6 — 8 недель .

Пизотифен (сандомигран, ВС-105) считается одним из лучших противомигренозных средств, поскольку он обладает высокой эффективностью и слабым побочным действием. Назначается перорально в дозе 3 мг в сутки. Продолжительность терапии - 12 мес. Препарат вызывает сильный противосеротониновый и антигистаминный эффект. Кроме того, он действует антагонистически по отношению к триптамину и ацетилхолину и в то же время не обладает противобрадикининовыми свойствами, т.е. является противоаминным препаратом. Побочные реакции выражаются в повышении аппетита и прибавке массы тела. Реже наблюдается сонливость, которая исчезает в процессе лечения. Благодаря сходству с трициклическими тимолептическими средствами пизотифен оказывает антидепрессивное влияние, стабилизирует вазомоторные реакции .

Ципрогептадин (перитол, периактин) обладает антигистаминной активностью, является сильным противосеротониновым веществом, имеет сходный с метисергидом и пизотифеном механизм действия. Назначается в дозе 4 — 16 мг в сутки. Длительность терапии - 6 — 12 мес. Побочные явления: сонливость, ощущение сухости во рту, тошнота, шум в ушах, иногда локомоторная атаксия .

Лисенил - производное лизергиновой кислоты, по действию схож с метисергидом.

Диваскан обладает противосеротониновым, антигистаминным и противобрадикининовым эффектами.

Диметотиазин (мигрестен) - производное фенотиазина, обладает противосеротониновым, антигистаминным и легким адренолитическим действием .

Для купирования приступа мигрени используется целый ряд препаратов. К препаратам первого ряда (специфическая терапия) относятся селективные агонисты 5-НТ1-рецепторов . Они воздействуют на основные патогенетические механизмы мигрени и поэтому являются наиболее эффективными среди имеющихся противомигренозных средств, обеспечивают купирование приступа даже в развернутой фазе, имеют хорошую биодоступность. Эти препараты избирательно действуют на серотониновые рецепторы сосудов бассейна наружной сонной артерии, блокируют выделение субстанции Р из окончаний тройничного нерва и предотвращают нейрогенное воспаление . К сожалению, отличаются высокой стоимостью , к тому же их с осторожностью следует назначать при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, другой сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы и сахарном диабете . К побочным эффектам агонистов серотониновых рецепторов относятся чувство покалывания, давления, тяжести в разных частях тела, гиперемия лица, усталость, сонливость, общая слабость. Низкая их эффективность отмечена у лиц старше 50 лет, при возникновении приступа в ночное время, при приеме лекарства позднее 4 часов от начала приступа . Учитывая вышеизложенное, больным следует сообщать не только о преимуществах предложенного лечения, но и о возможном риске его применения, побочных эффектах .

Для повышения эффективности терапии селективными агонистами серотонина необходимо соблюдать следующие правила :

· применять только для купирования приступов, а не для превентивной терапии мигрени;

· препараты желательно принимать в начале болевого приступа (не позднее 1 часа от момента его возникновения);

· в случае недостаточного уменьшения боли и сопутствующих симптомов можно в течение суток принять еще 2 таблетки с интервалом в 3 часа, но не более 3 таблеток в течение 24 часов .

Суматриптан применяется в таблетированной (50, 100 мг) или инъекционной форме по 6 мг для подкожного введения и в виде назального спрея. Эффективность суматриптана при использовании любой лекарственной формы составляет 70 — 80%. Работоспособность пациентов восстанавливается, как правило, через 1 — 2 часа при подкожном применении и через 3 — 4 часа при приеме внутрь, причем независимо от дозы . Наратриптан — таблетки по 2,5 мг. Поскольку у этого препарата период полувыведения равен 5 часам, он может быть эффективен при купировании продолжительных мигренозных атак. «Возврат головной боли» в ближайшие 24 часа наблюдается реже, чем при приеме суматриптана . Золмитриптан — таблетки по 2,5 мг. Эффект наступает через 20—30 минут. Преимуществами золмитриптана перед другими триптанами являются: 1) более высокая клиническая эффективность при пероральном приеме; 2) более быстрое достижение терапевтического уровня препарата в плазме крови; 3) меньшее вазоконстрикторное влияние на коронарные сосуды .

Препараты второго ряда — это традиционно применяемые при мигрени препараты спорыньи, которые обладают неселективным действием в отношении серотониновых рецепторов (чем обусловлена основная масса их побочных эффектов), вызывают выраженный вазоконстрикторный эффект, альфа-адреноблокирующее и дофаминергическое действие, способны ингибировать обратный захват норадреналина, устраняют боль, нормализуют кровоток, уменьшают дилатацию вен, артериовенозное шунтирование, оказывают антиагрегантное влияние . Довольно эффективны комбинации эрготамина с кофеином, амидопирином, барбиталом, анальгетиками, седативными, антигистаминными средствами. В последнее время появились препараты спорыньи в виде назального спрея; эффект от них наступает быстро, побочных явлений меньше . Тем не менее при передозировке или повышенной чувствительности к эрготаминовым препаратам возможны загрудинная боль, парестезии и боли в конечностях, рвота, понос (явления эрготизма) . Поэтому максимальная доза не должна превышать 4 мг/сут. Дозу не следует повторять раньше, чем через 4 дня, и применять не чаще, чем при 6 приступах в месяц. Эрготамин и дигидроэрготамин нецелесообразно принимать пациентам в возрасте более 65 лет .

Препараты эрготамина и селективные агонисты серотониновых рецепторов в настоящее время являются базовыми лекарствами, используемыми для купирования приступов мигрени. Рекомендуется также прием болеутоляющего средства одновременно с противорвотными препаратами (метоклопрамид — таблетки или свечи 10—30 мг; левомепромазин — таблетки 10—50 мг или внутримышечно 12,5—25 мг; домперидон — таблетки 20—30 мг или свечи 30—60 мг), которые ускоряют опорожнение желудка и всасывание анальгетика в тот момент, когда возникает головная боль .

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о том, что симптомы продромальной фазы мигрени являются следствием дисфункции центральной серотонинергической и дофаминергической систем. Углубленное изучение роли серотонина и 5-НТ-рецепторов в патогенезе мигрени будет способствовать появлению новых эффективных антимигренозных препаратов .

10. Пухальская Т.Г., Колосова О.А., Соловьева А.Д. // Неврол. журнал. —1999.— № 3.— С. 40—42.

11. Садоха К.А. //Мед. новости.—1996.— № 11.— С. 43.

12. Цымбалюк В.И., Лузан Б. Н.// Doctor. — 2003.— № 1.— С. 21—26.

13. D’Andrea G.D., Hasselmark Z., Alecci M. et al. // J. Neurol., Neurosurg., Psychiatry.— 1994.— V. 57, N 5.— P. 557.

14. D’Andrea G.D., Nagel-Leiby S., Grunfeld S. et al. // Cephalgia.— 1989. —V.9, N 1.— P. 3—5.

15. Pradalier A., Launay J.M., Cauet N. et al. // Presse med.— 1990.— V. 19, N11.— P. 501—505.

16. Sicuteri F. Handbuch der experimentellen Pharmacologie. — Berlin: Springer, 1970.

17. Wiernsperger N.F. // J. of Cardiovasc. Pharmacol. — 1994. — V. 23.— Suppl. 3.— Р. 37—43.

18. Wolff H.G. Headache and other headpain. — New York: Oxford University Press, 1963.

Медицинские новости. - 2005. - №4. - С. 40-43.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

2590 0

Агонисты серотониновых рецепторов

Агонисты серотониновых рецепторов - триптаны - суматриптану золмитриптан, наратриптан купируют паретическую вазодилатацию, нормализуют тонус паретичных артерий при приступе мигрени.

Антагонисты серотониновых рецепторов (кетансерин, ритансерин), действующие преимущественно на ЦНС, применяют для лечения гипертонической болезни, атеросклероза с артериальной гипертензией, заболеваний с ангиоспазмами периферических артерий - болезни Рейно и перемежающейся хромоты.

Ципрогептадин, пизотифен, празохром назначают в межприступный период мигрени.

Средства, действующие преимущественно на гладкие мышцы сосудов, в зависимости от влияния на ферментные системы (аденилатциклаза, ФДЭ) относятся к разным фармакологическим классам: производные изохинолина, имидазола (папаверин, но-шпа), производные пурина (ксантина - эуфиллин, пентоксифиллин), малого барвинка (винпоцетин, винкапан, винкатон).

Они оказывают спазмолитическое действие, однако при исходно сниженном тонусе артерий дают вазотонический, венотонический эффект. Последняя способность особенно выражена у производных пурина (ксантина). Фармакотерапевтический эффект связан также и с влиянием препаратов на текучесть крови, агрегационную способность тромбоцитов, а также с ноотропным действием.

Механизм действия нитратов связывают с образованием оксида азота («эндотелиальный расслабляющий фактор»), который в свою очередь уменьшает внутриклеточное содержание Са в гладкой мускулатуре. Дилататорный эффект нитратов больше сказывается на венах. Переполнение внутричерепной венозной системы вызывает распирающую головную боль.

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) (БКК) препятствуют поступлению Са в гладкомышечную клетку снижают тонус коронарных и периферических сосудов, уменьшают сократимость миокарда, подавляют образование и проведение электрических импульсов по проводящей системе сердца. Полагают, что действие одного из них - нимодипина сказывается преимущественно на церебральных артериях.

Гибель нейронов при отеке мозга, вызванном ишемией и гипоксией определяется не только накоплением ионов Na , но и значительным повышением внутриклеточной концентрации ионов Са. Поэтому блокаторы кальциевых каналов играют протективную роль, предупреждая гибель отечного нейрона в условиях ишемической гипоксии и отека мозга.

Традиционно более широко применяются нифедипин (особенно в быстродействующей форме - адалат), нимодипин (нимотоп), амлодипин (норваск).

Широко применяются препараты пролонгированного действия: на базе верапамила - веракард, изоптин SR 240, верогалид ЕР 240, лекоптин, финоптин, фламон; на базе дилтиазема - блокальцин 90 ретард, дильцем, кардил, этизем; на базе нифедипина - адалат SL, зенусин, кордафлекс, кордипин ретард, коринфар ретард, нифекард XL.
Все БКК применяются для лечения АГ и стенокардии. Не исключен их эффект как протекторов нейронов при ишемической гипоксии.

Наиболее частыми побочными эффектами производных дигидропиридина являются связанные с вазодилатацией прилив жара и головная боль, отек лодыжек, который лишь частично уменьшают диуретики.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) тормозят образование прессорного пептида - ангиотензина II. Несмотря на снижение системного АД, мозговой кровоток и его регуляция обычно не меняются. ИАПФ снижаютриск кровоизлияния и отека мозга при артериальной гипертензии, по-видимому, вследствие уменьшения фибриноидных изменений и некроза сосудистой стенки.

У больных с артериальной гипертензией и очаговыми поражениями мозга при лечении ИАПФ на фоне снижения системного АД мозговой кровоток увеличивается на 10%. Природный ИАПФ тепротид купирует спазм артерий мозга при субарахноидальном кровоизлиянии.

Снижение системного артериального давления и периферического сосудистого сопротивления ведет к снижению нагрузки на сердце и увеличивает сердечный выброс. ИАПФ снижают содержание альдостерона, что приводит к выведению из организма ионов натрия и задержке ионов калия. Расширяется периферическое русло, уменьшается венозный возврат крови к сердцу. Уменьшение ангиотензина II не только в плазме, но и в мышце сердца предупреждает дилатацию левого желудочка и его гипертрофию.

Группа ИАПФ включает такие препараты, как квинаприл (аккупро), лизиноприл (диротон, принивил, даприл), моэксиприл (люэкс), периндоприл (престариум, ковсрекс), рамиприл (тритаце, кориприл), трандолаприл (гоптен), фозиноприл (моноприл), цилазаприл (инхибейс, прилазид). Последние 4 препарата отличаются пролонгированным действием, для поддержания терапевтического эффекта достаточно одного приема в сутки.

Препарат периндоприл в условиях мультицентрового рандомизированного исследования [в течение 1,5-3 лет] показал способность, надежно контролируя АД, снизить число геморрагических инсультов в 2 раза.
ИАПФ применяют при артериальной гипертензии, особенно реноваскулярного генеза, при гипертоническом кризе, застойной сердечно-сосудистой недостаточности , ангиоспастической форме болезни Рейно, ДЭП с артериальной гипертензией или застойной сердечной недостаточностью.

При этих формах ИАПФ нередко более эффективны, чем симпатолитики, действующие на симпатические окончания, а-блокаторы и антагонисты кальция. При длительном лечении возможны слабость, головная боль, головокружение, протеинурия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкалиемия (особенно в сочетании с гепарином), ангионевротический отек, извращение или утрата вкусовых ощущений.

Комбинация ИАПФ с другими антигипертензивными средствами, в том числе с антагонистами кальция, в-блокаторами и диуретиками, повышает их эффективность. НСПВС, особенно индометацин, снижают антигипертензивное действие ИАПФ. При внезапной отмене ИАПФ резко повышается АД (синдром отмены), вновь появляется артериальная гипертензия, повышается диастолическое АД.

Антагонисты (блокаторы) ангиотензин (AT) Н-рецепторовбло-кируют действие AT II на его рецепторы в гладкой мускулатуре артерий и купируют его вазоконстрикторный эффект. Таким образом, точкой приложения их действия оказывается последнее звено вазоконстрикторной системы ангиотензиноген-ангиотензин II. В отличие от ИАПФ они не тормозят расщепление брадикинина и других кининов и поэтому их действие не сопровождается кашлем.

В ряду этих препаратов: вальсартан (диован), ирбесартан (апра-вель), лозартан (козаар), кандесартан (атаканд), телмисартан (микардис, прайтор), эпросартан (теветен). Из побочных эффектов отмечают симптоматическую артериальную гипотензию, возможность гиперкалиемии. Необходима предосторожность при стенозе почечных артерий, при стенозе аортального и митрального клапанов, при обструктивной кардиомиопатии. Мультицентровые исследования сравнительной эффективности блокаторов Ат П-рецепто-ров не проводились.

Ингибиторы циклооксигеназы

Ингибиторы циклооксигеназы - НСПВС подробно рассмотрены в главе об анальгезирующих и местноанестезирующих средствах.

Препараты с комплексным вазоактивным и нейрометаболическим действием. Совершенно очевидно, что вазоактивные средства, улучшающие системное и мозговое кровообращение, улучшают и обменные процессы. В тоже время ряд лекарственных средств обладает «прямым» метаболическим, ноотропным свойством. Такие препараты целесообразно называть средствами с вазоактивным и нейрометаболическим действием. Примером таких лекарств можно назвать актовегин.

Актовегин представляет собой депротеинезированный гемоде-риват крови телят. Кроме деривата содержит производные нуклеиновых кислот, электролиты и микроэлементы (натрий, кальций, фосфор, магний), аминокислоты, липиды, олигосахариды. Актовегин является мощным антигипоксантом благодаря способности активировать метаболизм глюкозы и кислорода. При этом повышается устойчивость ткани к гипоксии и стимулируется энергетический метаболизм клетки, особенно значительно в условиях ишемии и гипоксии.

Препарат рекомендуют при разных формах цереброваскулярных расстройств, при энцефалопатии разного генеза, а также больным с соматическими, хирургическими, гинекологическими, эндокринными заболеваниями и в критических состояниях.

Актовегин можно сочетать (не в одном шприце!) с другими ва-зоактивными препаратами: эуфиллином, пентоксифиллином, инстеноном. При этом общая эффективность возрастает даже в случае меньших доз каждого из сочетаемых препаратов.

К числу препаратов с метаболическим и вазоактивным действием можно отнести винпоцетин (кавинтон), циннаризин (стугерон), пентоксифиллин (трентал), дигидроэрготоксин (редергин), ницерголин (сермион), танакан, а также такой комплексный препарат, как инстенон.

Гиполипидемические средства показаны при атеросклерозе любой локализации с уровнем холестерина плазмы крови более 5 ммоль/л или холестеринаболее 3 ммоль/л. Терапия, ведущая к снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышению холестерина ЛПВП, замедляет прогрессирование атеросклероза и даже может способствовать его регрессу. Снижение холестерина ЛПНП на 25-35% играет большую роль в первичной и вторичной профилактике ИБС, атеросклероти-ческой дисциркуляторной энцефалопатии.

Гиполипидемическими свойствами обладают препараты разных фармакологических групп: статины - ловастатин, аторвастатин, правастатин, симвастатин; фибраты - фенофибрат, ципрофибрат; ионообменные смолы - гемфиброзил, холестирамин, а также никотиновая кислота. Выбор гиполипидемических средств и продолжительность лечения определяется кардиологом. Об эффективности судят по данным липидограмм.