Parametri farmacocinetici. I principali parametri di farmacocinetica e loro interpretazione clinica
introduzione
La farmacocinetica è una sezione della farmacologia clinica che studia le vie di somministrazione, la biotrasformazione, la connessione con le proteine del sangue, la distribuzione e l'escrezione dei farmaci (farmaci).
Uno dei principali indicatori che determinano l'effetto farmacologico è la concentrazione di farmaci nella regione del recettore, ma è impossibile stabilirlo nelle condizioni di un intero organismo. È stato sperimentalmente dimostrato che nella maggior parte dei casi esiste una correlazione tra la concentrazione del farmaco nel sangue e il suo contenuto in altri fluidi e tessuti biologici.
Parametri farmacocinetici di base
Per determinare i parametri farmacocinetici di un farmaco, viene studiato il suo contenuto nel sangue. Per avere un'idea appropriata del farmaco che entra nel sangue e lo rimuove dal corpo, il contenuto del farmaco nel plasma sanguigno viene determinato a lungo utilizzando cromatografia liquida o gas-liquida, test radioimmunologico e test immunoassorbenti legati agli enzimi e un metodo spettrofotometrico. Sulla base dei dati ottenuti, viene tracciato un grafico (curva farmacocinetica), annotando sull'asse delle ascisse il tempo di studio e sull'asse delle ordinate la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno.
A causa della complessità della descrizione dei dettagli del processo di distribuzione del farmaco in tutti gli organi e tessuti, l'organismo è convenzionalmente rappresentato come una o più parti (camere) isolate da una membrana permeabile, in cui viene distribuito il farmaco. Questo tipo di modellazione è chiamato camera. Per la camera centrale vengono solitamente prelevati sangue e organi ben riforniti (cuore, polmoni, fegato, reni, ghiandole endocrine), per gli organi e tessuti periferici - meno intensamente forniti (muscoli, pelle, tessuto adiposo). In queste camere il farmaco viene distribuito a velocità diverse: più veloce - nella centrale, più lento - nella periferica. Il più semplice è il modello monocamerale, quando si assume che dopo la somministrazione del farmaco la sua concentrazione diminuisca secondo la legge monoesponenziale. In accordo con le leggi della cinetica lineare, la velocità di variazione della quantità di un farmaco in una camera è proporzionale alla sua quantità in questa camera.
Il volume apparente di distribuzione (Vd) è un volume ipotetico di fluido corporeo necessario per distribuire uniformemente l'intera quantità di farmaci (dose iniettata) a una concentrazione simile a quella nel plasma sanguigno. Questo indicatore è misurato in l / kg. Quando somministrato per via endovenosa, il volume di distribuzione è uguale al rapporto tra la dose del farmaco e la sua concentrazione iniziale nel sangue.
- * Valori elevati del volume di distribuzione indicano che il farmaco penetra attivamente nei fluidi e nei tessuti biologici. Inoltre, se un farmaco è attivamente legato, ad esempio, al tessuto adiposo, la sua concentrazione nel sangue può diventare quasi istantaneamente molto bassa e il volume di distribuzione raggiungerà diverse centinaia di litri, superando il volume reale dei liquidi corporei. Pertanto, questo indicatore è chiamato volume apparente di distribuzione.
- * Il volume di distribuzione dipende da vari fattori.
- - Le proprietà fisico-chimiche dei farmaci (peso molecolare, grado di ionizzazione e polarità, solubilità in acqua e grassi) ne influenzano il passaggio attraverso le membrane.
- - Fattori fisiologici (età, sesso, quantità totale di tessuto adiposo nel corpo). Ad esempio, negli anziani e nei neonati, la Vd è ridotta.
- - Condizioni patologiche, in particolare malattie del fegato, dei reni, del sistema cardiovascolare (CVS).
La concentrazione massima (Cmax) e il tempo di inizio della concentrazione massima (Tmax). Quando un farmaco entra nella circolazione sistemica (nel caso di iniezione extravascolare), la sua concentrazione aumenta gradualmente, raggiungendo il valore (Cmax) al momento Tmax, per poi iniziare a diminuire.
* Se il processo di assorbimento è lineare (la velocità del processo è direttamente proporzionale alla quantità di farmaci nel sistema), la velocità di questo processo è caratterizzata dalla costante di assorbimento (kabs), misurata in ore e calcolata attraverso la metà periodo di assorbimento (T1 / 2abs) - il tempo durante il quale 1/2 dose somministrata del farmaco.
PARTE 1. QUESTIONI GENERALI DI FARMACOCINETICA CLINICA CAPITOLO 1 PARAMETRI DI BASE DELLA FARMACOCINETICA E LORO SIGNIFICATO CLINICO
PARTE 1. QUESTIONI GENERALI DI FARMACOCINETICA CLINICA CAPITOLO 1 PARAMETRI DI BASE DELLA FARMACOCINETICA E LORO SIGNIFICATO CLINICO
GV Ramenskaja
L'obiettivo della farmacoterapia è ottenere l'effetto terapeutico desiderato con effetti collaterali minimi. Il concetto di "uso razionale dei farmaci" comprende sia la scelta del farmaco necessario che la determinazione della sua dose. L'approccio razionale consiste nel combinare i principi della farmacodinamica e della farmaceutica
macocinetica, e se la farmacodinamica caratterizza la relazione concentrazione-effetto, la farmacocinetica studia la relazione tra dose e concentrazione.
La dose "standard" di un farmaco, determinata negli studi clinici, è un certo valore medio non sempre adatto a tutti i pazienti per fattori fisiologici, patologici e di altro tipo; pertanto, per un individuo è necessaria la conoscenza della farmacocinetica e dei parametri farmacocinetici di base approccio quando si sceglie un farmaco e il suo dosaggio ...
La farmacocinetica clinica è una sezione della farmacologia clinica che studia le vie di assunzione di farmaci nel corpo umano, la distribuzione, la biotrasformazione e l'escrezione.
Uno dei principali fattori che determinano l'effetto di un farmaco è la sua concentrazione nella zona del recettore. La determinazione di questa concentrazione è piuttosto difficile, quindi, in pratica, per descrivere i processi che si verificano con i farmaci nel corpo, vengono utilizzati i valori di concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno. Il movimento di un farmaco nel corpo è solitamente rappresentato come una curva farmacocinetica, che è la dipendenza della concentrazione di un farmaco (o del suo metabolita) nel plasma sanguigno dal tempo successivo alla somministrazione del farmaco (Fig. 1-1).
Riso. 1-1. Curva farmacocinetica: 1 - per una forma farmaceutica con assorbimento; 2 - per una forma di dosaggio destinata alla somministrazione endovenosa
Per quantificare i processi di distribuzione del farmaco nell'organismo viene utilizzata una descrizione matematica della farmacocinetica, che permette di rappresentare l'organismo come una o più parti (camere) isolate da una membrana permeabile, in cui il farmaco viene distribuito e trasferito da una camera all'altra. La nozione di "camera" è condizionale, poiché non c'è spazio anatomicamente limitato dietro di essa. Tale modellazione è chiamata camera. La camera centrale è solitamente assunta come plasma sanguigno, suoi elementi costitutivi e organi ben perfusi (cuore, polmoni, fegato, reni, ghiandole endocrine); per la periferia - organi e tessuti scarsamente perfusi (muscoli, pelle, tessuto adiposo). In queste camere, il farmaco viene distribuito a velocità diverse: più veloce nella centrale e più lento nella periferica. Il più semplice è un modello a camera singola. In questo caso si presume che dopo la somministrazione del farmaco la sua concentrazione diminuisca secondo la legge monoesponenziale. In accordo con le leggi della cinetica lineare, la velocità di variazione della quantità di un farmaco in una camera è proporzionale alla sua quantità in questa camera.
Principali parametri farmacocinetici clinicamente significativi
I parametri farmacocinetici più importanti quando si sceglie un regime di dosaggio sono la clearance (una misura della capacità dell'organismo di eliminare i farmaci) e il volume di distribuzione (una misura dello spazio apparente nel corpo che può ospitare i farmaci).
Volume di distribuzione Vd(l, l / kg) - un volume ipotetico di fluido corporeo necessario per una distribuzione uniforme dell'intera quantità di farmaci (dose iniettata) in una concentrazione simile alla concentrazione nel plasma sanguigno. Quando somministrato per via endovenosa:
dove C 0 è la concentrazione iniziale del farmaco nel sangue.
Valori elevati del volume di distribuzione indicano che il farmaco penetra attivamente nei fluidi e nei tessuti biologici. Se il farmaco è attivamente legato, ad esempio, al tessuto adiposo, la sua concentrazione nel sangue può diventare quasi istantaneamente molto
basso e il volume di distribuzione raggiunge diverse centinaia di litri, superando il volume reale dei fluidi corporei. A questo proposito, viene anche chiamato "volume di distribuzione apparente". Il volume di distribuzione dipende da vari fattori: proprietà fisico-chimiche del farmaco (peso molecolare, livello di ionizzazione e polarità, solubilità in acqua e grassi), fattori fisiologici (età, sesso, grasso corporeo totale). Ad esempio, negli anziani e nei neonati, il volume di distribuzione è ridotto. Il volume di distribuzione cambia in alcune condizioni patologiche, in particolare nelle malattie del fegato, dei reni, del sistema cardiovascolare, ecc.
Il volume di distribuzione viene utilizzato quando si seleziona un regime di dosaggio per calcolare la ND (dose di carico) necessaria per raggiungere la concentrazione richiesta del farmaco nel sangue:
dove CON- efficace concentrazione di farmaci nel sangue.
Liquidazione totale Cl(ml / min, l / h) - il volume di plasma o sangue, che viene completamente eliminato dal farmaco per unità di tempo. All'interno del modello lineare:
Poiché le principali vie di escrezione sono i reni e il fegato, la clearance totale è la somma della clearance renale ed epatica. La clearance epatica si riferisce alla clearance metabolica nel fegato e all'escrezione del farmaco nella bile. Ad esempio, la clearance renale della cimetidina è di circa 600 ml/min, la clearance metabolica è di 200 ml/min e la clearance biliare è di 10 ml/min, pertanto la clearance totale è di 810 ml/min. Altre vie di escrezione o metabolismo extraepatico non sono di importanza pratica significativa e di solito non vengono prese in considerazione nel calcolo della clearance totale.
I principali fattori fisiologici che determinano la clearance sono lo stato funzionale dei principali sistemi fisiologici del corpo, il volume del flusso sanguigno e la velocità del flusso sanguigno nell'organo. Per stufe
né la clearance è determinata dalla velocità del flusso sanguigno epatico o dalla capacità funzionale degli enzimi metabolizzanti. Ad esempio, la clearance della lidocaina, che è ampiamente metabolizzata dagli enzimi epatici, dipende principalmente dalla velocità della sua somministrazione al fegato, ad es. sul volume del sangue in entrata, velocità del flusso sanguigno. Ecco perché, con una diminuzione del flusso sanguigno epatico a causa dell'insufficienza cardiaca congestizia, la clearance della lidocaina è ridotta. Allo stesso tempo, la clearance delle fenotiazine dipende principalmente dallo stato funzionale degli enzimi metabolizzanti, quindi, quando gli epatociti sono danneggiati, la clearance dei farmaci diminuisce drasticamente, la loro concentrazione nel sangue aumenta in modo significativo.
Costante del tasso di eliminazione kel(h -1) - la percentuale di diminuzione della concentrazione di una sostanza per unità di tempo (riflette la frazione del farmaco escreto dal corpo per unità di tempo).
La clearance totale, il volume di distribuzione e la costante di eliminazione sono correlati dall'equazione:
Emivita T l / 2(h) - il tempo necessario per ridurre del 50% la concentrazione nel plasma sanguigno:
In quasi un'emivita, il 50% del farmaco viene escreto dal corpo, in due periodi - 75%, in tre periodi - circa l'87%, ecc.
Il rapporto tra l'emivita di eliminazione e la costante di velocità di eliminazione è importante per la scelta dell'intervallo tra le dosi, nonché per determinare il tempo necessario per raggiungere la concentrazione di equilibrio (normalmente 5-7 Tl / 2) con somministrazione ripetuta di farmaci.
Se un farmaco viene somministrato a una dose costante a intervalli di tempo fissi, inferiori al tempo di eliminazione del farmaco, la sua concentrazione nel sangue aumenta e quindi inizia un periodo in cui in ciascun intervallo tra l'assunzione delle dosi di farmaco successive, la quantità di farmaco è uguale alla quantità di farmaco da eliminare. Questo stato è chiamato "stazionario", o Stato stazionario, e la concentrazione raggiunta
allo stesso tempo, - "stazionario" (meno spesso - "equilibrio"), - Css. Di conseguenza, la concentrazione di farmaci oscilla all'interno del valore medio con un certo massimo (Cssmax) e valori minimi (Cssmin) concentrazione del farmaco.
È quando viene stabilita la concentrazione stazionaria che l'effetto clinico del farmaco si manifesta pienamente. Più breve è l'emivita di un composto, prima viene raggiunta la concentrazione di equilibrio e più pronunciate saranno le sue fluttuazioni. Ad esempio, la procainamide ha un'emivita di circa 2-3 ore e la sua concentrazione di equilibrio è caratterizzata da un ampio range di valori quando viene somministrata ogni 6 ore, quindi, per prevenire e ridurre queste fluttuazioni della concentrazione di equilibrio in il sangue, i farmaci a rilascio prolungato sono stati sempre più utilizzati di recente.
In pratica, la concentrazione di equilibrio di un farmaco può essere calcolata dalla concentrazione di un dato farmaco dopo una singola somministrazione:
dove τ è l'intervallo di tempo tra le dosi.
Quando si calcola la dose necessaria per mantenere la concentrazione richiesta di farmaci nel sangue, la cosiddetta dose di mantenimento, viene utilizzato il valore di clearance:
Con la somministrazione extravascolare del farmaco, per ragioni naturali, non tutta la sua quantità raggiunge la circolazione sistemica.
Biodisponibilità F(%) - la parte della dose di farmaco che ha raggiunto la circolazione sistemica dopo la sua somministrazione extravascolare.
La biodisponibilità è assoluta o relativa ed è definita come il rapporto dell'"area sotto la curva" (UAC). Quando i dati sulla somministrazione extravascolare di un farmaco vengono confrontati con i dati sullo stesso farmaco somministrato per via endovenosa, si ottiene la biodisponibilità assoluta:
Quando si confrontano due vie di somministrazione extravascolari, si parla di biodisponibilità relativa (per maggiori dettagli, vedere la sezione "Studi di bioequivalenza").
Va notato che, in pratica, il medico, di regola, non ha bisogno di calcolare i valori dei principali parametri farmacocinetici, poiché sono riportati nelle Istruzioni per l'uso sui farmaci (oltre che in vari libri di riferimento sotto l'effetto di droghe). Tuttavia, il medico dovrebbe essere in grado di utilizzarli per selezionare correttamente il regime di dosaggio per un particolare paziente al fine di aumentare l'efficacia e la sicurezza della farmacoterapia (Tabella 1).
Tabella 1. Significato clinico dei parametri farmacocinetici di base
Di seguito è riportato un possibile caso di utilizzo della conoscenza dei parametri farmacocinetici per calcolare il regime di dosaggio.
Ad esempio, il medico deve selezionare la velocità di infusione di teofillina, nonché l'ulteriore dose per mantenere una concentrazione efficace durante l'assunzione del farmaco dopo 12 ore, 8 ore, una volta al giorno. È noto che la clearance della teofillina è di 2,8 l / h per 70 kg, la concentrazione target (efficace) è di 10 mg / l e la biodisponibilità del farmaco è 0,96.
Usando le formule di cui sopra, otteniamo:
Pertanto, una compressa (capsula) contenente una dose di circa 350 mg può essere prescritta per la somministrazione dopo 12 ore.Se viene utilizzato un intervallo di otto ore, la dose dovrebbe essere di circa 233 mg e per un intervallo di 24 ore, 700 mg.
Parametri farmacocinetici di base e loro significato clinico. farmaco di farmacocinetica sulfodimetossina
L'obiettivo della farmacoterapia è ottenere l'effetto terapeutico desiderato con effetti collaterali minimi. Il concetto di "uso razionale dei farmaci" comprende sia la scelta del farmaco necessario che la determinazione della sua dose. Un approccio razionale consiste nel combinare i principi di farmacodinamica e farmacocinetica e, se la farmacodinamica caratterizza la relazione concentrazione-effetto, la farmacocinetica studia la relazione tra dose e concentrazione.
La dose "standard" di un farmaco, determinata negli studi clinici, è un certo valore medio non sempre adatto a tutti i pazienti per fattori fisiologici, patologici e di altro tipo; pertanto, per un individuo è necessaria la conoscenza della farmacocinetica e dei parametri farmacocinetici di base approccio quando si sceglie un farmaco e il suo dosaggio ...
La farmacocinetica clinica è una sezione della farmacologia clinica che studia le vie di assunzione di farmaci nel corpo umano, la distribuzione, la biotrasformazione e l'escrezione.
Uno dei principali fattori che determinano l'effetto di un farmaco è la sua concentrazione nella zona del recettore. La determinazione di questa concentrazione è piuttosto difficile, quindi, in pratica, per descrivere i processi che si verificano con i farmaci nel corpo, vengono utilizzati i valori di concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno. Il movimento di un farmaco nel corpo è solitamente rappresentato come una curva farmacocinetica, che è la dipendenza della concentrazione di un farmaco (o del suo metabolita) nel plasma sanguigno dal tempo successivo alla somministrazione del farmaco (Fig. 1-1).
Riso. 1-1. Curva farmacocinetica: 1 - per una forma farmaceutica con assorbimento; 2 - per una forma di dosaggio destinata alla somministrazione endovenosa.
Per quantificare i processi di distribuzione del farmaco nell'organismo viene utilizzata una descrizione matematica della farmacocinetica, che permette di rappresentare l'organismo come una o più parti (camere) isolate da una membrana permeabile, in cui il farmaco viene distribuito e trasferito da una camera all'altra. La nozione di "camera" è condizionale, poiché non c'è spazio anatomicamente limitato dietro di essa. Tale modellazione è chiamata camera. La camera centrale è solitamente assunta come plasma sanguigno, suoi elementi costitutivi e organi ben perfusi (cuore, polmoni, fegato, reni, ghiandole endocrine); per la periferia - organi e tessuti scarsamente perfusi (muscoli, pelle, tessuto adiposo). In queste camere, il farmaco viene distribuito a velocità diverse: più veloce nella centrale e più lento nella periferica. Il più semplice è un modello a camera singola. In questo caso si presume che dopo la somministrazione del farmaco la sua concentrazione diminuisca secondo la legge monoesponenziale. In accordo con le leggi della cinetica lineare, la velocità di variazione della quantità di un farmaco in una camera è proporzionale alla sua quantità in questa camera.
La farmacocinetica è una sezione della farmacologia clinica che studia le vie di somministrazione, la biotrasformazione, il legame alle proteine del sangue, la distribuzione e l'escrezione dei farmaci (JIC).
Uno dei principali indicatori che determinano l'effetto farmacologico è la concentrazione di farmaci nella regione del recettore, ma è impossibile stabilirlo nelle condizioni di un intero organismo. È stato sperimentalmente dimostrato che nella maggior parte dei casi esiste una correlazione tra la concentrazione del farmaco nel sangue e il suo contenuto in altri fluidi e tessuti biologici (Fig. 1-1).
Pertanto, per determinare i parametri farmacocinetici di un farmaco, viene studiato il suo contenuto nel sangue. Per avere un'idea appropriata del farmaco che entra nel sangue e lo rimuove dal corpo, il contenuto del farmaco nel plasma sanguigno viene determinato a lungo utilizzando cromatografia liquida o gas-liquida, test radioimmunologico e test immunoassorbenti legati agli enzimi e un metodo spettrofotometrico. Sulla base dei dati ottenuti, viene tracciato un grafico (curva farmacocinetica), annotando sull'asse delle ascisse il tempo di studio e sull'asse delle ordinate la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno.
A causa della complessità della descrizione dei dettagli del processo di distribuzione del farmaco in tutti gli organi e tessuti, il corpo è convenzionalmente rappresentato come una o più parti (camere) isolate da una membrana permeabile, in cui viene distribuito il farmaco. Questo tipo di modellazione è chiamato camera. Per la camera centrale vengono solitamente prelevati sangue e organi ben riforniti (cuore, polmoni, fegato, reni, ghiandole endocrine), per gli organi e tessuti periferici - meno intensamente forniti (muscoli, pelle, tessuto adiposo). In queste camere il farmaco viene distribuito a velocità diverse: più veloce - nella centrale, più lento - nella periferica. Il più semplice è il modello monocamerale, quando si assume che dopo la somministrazione del farmaco la sua concentrazione diminuisca secondo la legge monoesponenziale. In accordo con le leggi della cinetica lineare, la velocità di variazione della quantità di un farmaco in una camera è proporzionale alla sua quantità in questa camera.
Il volume apparente di distribuzione (V d) è un volume ipotetico di fluido corporeo necessario per una distribuzione uniforme dell'intera quantità di farmaci (dose iniettata) in una concentrazione simile a quella nel plasma sanguigno. Questo indicatore è misurato in l / kg. Quando somministrato per via endovenosa, il volume di distribuzione è uguale al rapporto tra la dose del farmaco e la sua concentrazione iniziale nel sangue.
Valori elevati del volume di distribuzione indicano che JIC penetra attivamente nei fluidi e nei tessuti biologici. Inoltre, se il JIC è legato attivamente, ad esempio, al tessuto adiposo, la sua concentrazione nel sangue può diventare quasi istantaneamente molto bassa e il volume di distribuzione raggiungerà diverse centinaia di litri, superando il volume reale dei fluidi corporei. Pertanto, questo indicatore è chiamato volume apparente di distribuzione.
Il volume di distribuzione dipende da vari fattori.
· Le proprietà fisico-chimiche dei farmaci (peso molecolare, grado di ionizzazione e polarità, solubilità in acqua e grassi) ne influenzano il passaggio attraverso le membrane.
· Fattori fisiologici (età, sesso, quantità totale di tessuto adiposo nel corpo). Ad esempio, negli anziani e nei neonati, V d è ridotto.
· Condizioni patologiche, in particolare malattie del fegato, dei reni, del sistema cardiovascolare (CVS).
Concentrazione massima (C max) e tempo di inizio della concentrazione massima (T max). Quando un farmaco entra nella circolazione sistemica (nel caso di somministrazione extravascolare), la sua concentrazione aumenta gradualmente, raggiungendo il valore (C max) al momento T max, per poi iniziare a diminuire.
Se il processo di assorbimento è lineare (la velocità del processo è direttamente proporzionale alla quantità di farmaci nel sistema), la velocità di questo processo è caratterizzata dalla costante di assorbimento (k abs), misurata in ore e calcolata attraverso la metà periodo di assorbimento (T 1/2) - il tempo durante il quale 1/2 dose somministrata del farmaco.
La biodisponibilità (F) è la parte della dose di farmaco (in%) che ha raggiunto la circolazione sistemica dopo somministrazione extravascolare (in questo caso, non tutto il farmaco raggiunge la circolazione sistemica).
La biodisponibilità assoluta è determinata dal rapporto tra i valori dell'area sotto la curva (AUC) per la somministrazione di farmaci extravascolare ed endovenosa.
La bioequivalenza (biodisponibilità relativa) è il rapporto tra la quantità di farmaci che sono entrati nella circolazione sistemica quando utilizzati in varie forme di dosaggio o farmaci prodotti da diverse aziende. Se i farmaci confrontati sono simili (principio attivo, dose, forma farmaceutica), ma prodotti da produttori diversi, vengono chiamati generici e, in questo caso, è necessario uno studio della loro bioequivalenza. Due farmaci sono bioequivalenti se forniscono la stessa biodisponibilità del farmaco.
La costante di velocità di eliminazione (k e) è la percentuale della diminuzione della concentrazione di una sostanza nel sangue per unità di tempo (riflette la frazione del farmaco escreto dall'organismo per unità di tempo). L'eliminazione consiste nei processi di biotrasformazione ed escrezione. La costante di velocità di eliminazione caratterizza l'eliminazione nell'ambito di un modello monocamerale con una natura lineare del processo di eliminazione.
L'emivita (T 1/2) è il tempo necessario per ridurre del 50% la concentrazione del farmaco nel sangue a seguito dell'eliminazione. Nell'ambito del modello lineare, T 1/2 è calcolato dalla formula:
G 1/2 = 0,693 / *.
Quasi in un T 1/2, il 50% di JIC viene escreto dal corpo, in due periodi - 75%, in 3 periodi - circa il 90%, ecc.
La relazione tra T 1/2 e k e1 è importante per la scelta del regime posologico e soprattutto per determinare l'intervallo tra le dosi.
Clearance (CI) - il volume di plasma o sangue completamente eliminato da J1C per unità di tempo. Questo indicatore caratterizza quantitativamente l'eliminazione del farmaco ed è espresso in ml / min o l / h. All'interno del modello lineare, il gioco viene calcolato utilizzando la formula:
Cl = V d -k el = D / AUC,
dove C / è la clearance, V d è il volume di distribuzione, K e1 è la costante di velocità di eliminazione, D è la dose, AUC è l'area sotto la curva cinetica.
La clearance totale è la somma della clearance renale ed epatica (poiché questi organi sono le principali vie di escrezione del farmaco). (Altre vie di eliminazione o metabolismo extraepatico di solito non vengono considerate nel calcolo della clearance totale.)
La clearance epatica caratterizza la biotrasformazione dei farmaci nel fegato (clearance metabolica) e l'escrezione nella bile (clearance della bile).
La clearance renale riflette l'eliminazione del farmaco nelle urine. Ad esempio, la clearance renale della cimetidina è di circa 600 ml/min, la clearance metabolica è di 200 ml/min e la clearance biliare è di 10 ml/min, quindi la clearance totale è di 810 ml/min.
I principali fattori fisiologici che determinano la clearance sono lo stato funzionale dei principali sistemi fisiologici del corpo, il volume del sangue in entrata e la velocità del flusso sanguigno nell'organo. La clearance epatica dipende dalla velocità del flusso sanguigno epatico o dalla capacità funzionale degli enzimi metabolizzanti. Ad esempio, la clearance della lidocaina, che è ampiamente metabolizzata dagli enzimi epatici, dipende principalmente dalla velocità della sua consegna al fegato (cioè dal volume di sangue in entrata e dalla velocità del flusso sanguigno), quindi, ad esempio, nel cuore congestizio fallimento, si riduce. La clearance delle fenotiazine dipende principalmente dall'attività di metabolizzazione degli enzimi, pertanto, quando gli epatociti sono danneggiati, la clearance dei farmaci di questo gruppo diminuisce drasticamente, a seguito della quale la loro concentrazione nel sangue aumenta in modo significativo.
La concentrazione di equilibrio (o stazionaria) (C ss) è la concentrazione raggiunta in uno stato in cui, in ciascun intervallo tra l'assunzione di dosi regolari, la quantità di farmaco assorbito è uguale alla quantità di farmaco eliminato [i.e. cioè in uno stato stazionario, o stato di equilibrio]. Cioè, se un farmaco viene somministrato a dose costante ad intervalli di tempo prefissati, la cui durata è inferiore al tempo di eliminazione, la sua concentrazione nel sangue aumenta per poi oscillare all'interno del valore medio tra i valori massimo e minimo.
Quando si raggiunge C ss, l'effetto clinico dei farmaci si manifesta pienamente. Meno T 1/2 LS, prima si raggiunge C e più pronunciate saranno le sue fluttuazioni. Ad esempio, T 1/2 di novocainamide è di 2-3 ore e, quando somministrato ogni 6 ore, il suo C ss è caratterizzato da un'ampia dispersione di valori. Pertanto, per prevenire e ridurre le fluttuazioni di C ss nel sangue, si stanno diffondendo forme di dosaggio a rilascio prolungato del principio attivo.
In pratica, la C di una sostanza può essere calcolata dalla sua concentrazione nel sangue dopo una singola iniezione:
s _ 1, 44 F D- T u2 V d -t
dove F è la biodisponibilità, D è la dose, T 1/2 è l'emivita, V d è il volume di distribuzione, t è l'intervallo di tempo tra le dosi.
Nella pratica clinica, i parametri farmacocinetici vengono utilizzati, in particolare, per calcolare le dosi di farmaci prescritte.
Il volume di distribuzione viene utilizzato per calcolare la dose di carico richiesta per raggiungere la concentrazione ematica effettiva richiesta di JIC:
C, dove D Haep è la dose di carico, V D è il volume di distribuzione, C è la concentrazione di JIC nel plasma sanguigno.
Per calcolare la dose di mantenimento, cioè la dose necessaria per mantenere la concentrazione richiesta di J1C nel sangue, si utilizza il valore di clearance:
Sotto ss, dove D nod è la dose di mantenimento, C è la clearance totale, C m è la concentrazione di equilibrio.
| Tabella 1-1. Significato clinico dei parametri farmacocinetici di base |
Il significato clinico dei principali parametri farmacocinetici è riportato in tabella. 1-1.
I principali processi farmacocinetici comprendono l'assorbimento, il metabolismo (biotrasformazione), la distribuzione e l'escrezione di JIC.
Assorbimento di farmaci
Aspirazione (assorbimento) - il processo di assunzione del farmaco dal sito di iniezione nel sistema circolatorio e / o linfatico. L'assorbimento dipende dalla via di somministrazione, dalla solubilità del farmaco nei tessuti nel sito di iniezione e dal flusso sanguigno in questi tessuti, dalla forma di dosaggio e dalle proprietà fisico-chimiche del farmaco.
Il tasso di sviluppo, la gravità e la durata dell'effetto e, in alcuni casi, la natura dell'azione del farmaco dipendono dalla via di somministrazione del farmaco. Assegnare le vie di somministrazione enterale [attraverso il tratto gastrointestinale (GIT)] e parenterale (bypassando il GIT), il cui assorbimento è diverso (con la somministrazione endovenosa e intra-arteriosa di farmaci che entra immediatamente e completamente nel flusso sanguigno generale).
Assorbimento orale
La via di somministrazione del farmaco più comune e accessibile è quella orale (orale).
Meccanismi di aspirazione
Con la somministrazione enterale, l'assorbimento si realizza attraverso la diffusione passiva, il trasporto attivo, la filtrazione attraverso i pori e la pinocitosi (Fig. 1-2). Quando un farmaco viene assorbito, di solito predomina uno dei meccanismi elencati, a seconda della via di somministrazione e delle proprietà fisico-chimiche del farmaco. Quindi, in bocca, stomaco,
nel colon e nel retto, oltre che dalla superficie cutanea, l'assorbimento avviene principalmente per diffusione passiva e, in misura minore, per filtrazione.
La diffusione passiva è il meccanismo più comune per l'assorbimento del farmaco. Non richiede consumo di energia, la quantità di sostanza assorbita è direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione e al coefficiente di distribuzione nel mezzo “lipido-acqua”. I farmaci liposolubili vengono assorbiti più velocemente dei farmaci idrosolubili; non c'è competizione per l'assorbimento tra due JIC di composizione chimica simile. Quando viene assorbito, il farmaco penetra prima nel liquido sulla superficie della membrana cellulare, poi si dissolve nel suo strato lipidico e, infine, penetra nella fase acquosa sul lato interno della membrana. L'assorbimento dei farmaci dipende dalle sue proprietà fisico-chimiche, in particolare dal grado di ionizzazione nel lume del tratto gastrointestinale. Gli elettroliti che si trovano in uno stato non dissociato sono soggetti a diffusione. La solubilità e il grado di ionizzazione dei farmaci sono determinati dal pH del contenuto dello stomaco e dell'intestino. Con una diminuzione del pH, gli acidi deboli vengono assorbiti meglio (in un mezzo acido, sono in uno stato meno ionizzato) e un aumento del pH facilita l'assorbimento delle basi deboli e ritarda l'assorbimento degli acidi deboli. In teoria, gli acidi vengono assorbiti meglio nello stomaco (a pH basso del contenuto gastrico, sono in uno stato meno ionizzato) che nell'intestino, tuttavia il loro breve tempo di permanenza nello stomaco e la superficie assorbente sono limitati in confronto con l'intestino praticamente eliminare il valore del pH. Va sottolineato che i farmaci sono ben assorbiti dalla diffusione passiva non solo nell'intestino tenue, ma anche nel colon e nel retto, che funge da base per lo sviluppo di molti JIC con rilascio ritardato del principio attivo, nonché il somministrazione di farmaci per via rettale.
Il trasporto attivo implica dispendio energetico per il movimento dei farmaci attraverso la membrana cellulare, spesso contro un gradiente di concentrazione. Questo meccanismo è altamente specifico e caratteristico per l'assorbimento di sostanze naturali (ad esempio, aminoacidi, zuccheri e alcune vitamine), nonché di farmaci che hanno somiglianze strutturali con esse (ad esempio, metildopa). Il grado di assorbimento dei farmaci dipende dalla dose del farmaco, poiché è possibile il fenomeno della "saturazione delle proteine vettrici".
Filtrazione attraverso i pori. In precedenza si riteneva che solo i farmaci con peso molecolare inferiore a 100 Da potessero essere assorbiti in questo modo, ma studi recenti ne indicano una maggiore importanza.
La pinocitosi è l'assorbimento, che consiste nell'assorbimento di particelle di una sostanza da parte della membrana cellulare. Questo meccanismo ha poca importanza nell'assorbimento del farmaco.
Fattori che influenzano l'assorbimento
L'assorbimento dei farmaci dipende dalle proprietà fisico-chimiche del farmaco e dalla forma di dosaggio, dallo stato del tratto gastrointestinale del paziente, dall'interazione del farmaco con il contenuto dello stomaco e dell'intestino e dai parametri della farmacocinetica del farmaco.
Proprietà fisico-chimiche dei farmaci e forme di dosaggio:
Durata della disintegrazione della compressa o della capsula;
Tempo di dissoluzione nel contenuto dello stomaco e dell'intestino;
La presenza di eccipienti (sostanze essiccanti) in una compressa o capsula;
Stabilità nel tratto gastrointestinale;
Proprietà fisico-chimiche dei farmaci (liposolubilità, idrofilia, pK a).
Il tratto gastrointestinale del paziente:
PH del contenuto del tratto gastrointestinale;
Tasso di svuotamento gastrico;
Tempo di passaggio del farmaco attraverso l'intestino tenue;
La presenza di malattie gastrointestinali;
L'intensità dell'afflusso di sangue al tratto gastrointestinale;
Attività enzimatica.
Interazione dei farmaci con il contenuto dello stomaco e dell'intestino:
Interazione con altri farmaci;
Interazione con il cibo.
Caratteristiche farmacocinetiche del farmaco:
Metabolismo della parete intestinale;
Metabolismo sotto l'influenza della microflora intestinale.
La forma di rilascio del farmaco può determinarne la solubilità e l'ulteriore assorbimento. Anche la presenza di eccipienti (essiccanti) precedentemente considerati inerti può alterare l'assorbimento del farmaco. Ad esempio, la bentonite - un componente di alcune forme granulari di acido para-aminosalicilico - può adsorbire la rifampicina e comprometterne l'assorbimento se usata in combinazione.
La velocità di svuotamento gastrico determina la velocità con cui i farmaci entrano nell'intestino tenue, dove la maggior parte dei farmaci viene assorbita. Di solito i farmaci che rallentano lo svuotamento gastrico, aiutano a ridurre il tasso di assorbimento della maggior parte dei farmaci. Tuttavia, l'assorbimento di alcuni farmaci, ad esempio scarsamente solubili o assorbiti in modo non uniforme, può aumentare quando lo svuotamento gastrico o la peristalsi dell'intestino tenue rallenta.
Il deterioramento dell'assorbimento di alcuni farmaci può essere il risultato di una sindrome di assorbimento insufficiente (malassorbimento), causata da un ridotto assorbimento attraverso la membrana mucosa dell'intestino tenue di uno o più nutrienti, seguito da processi metabolici alterati. Esistono sindromi da malassorbimento primarie (ereditari) e secondarie (acquisite). L'effetto della patologia del tratto gastrointestinale sull'assorbimento di JIC è mostrato nella tabella. 1-2.
Tabella 1-2. L'influenza di malattie e condizioni patologiche del tratto gastrointestinale sull'assorbimento dei farmaci
|
L'assorbimento dei farmaci può essere influenzato da altri farmaci, oltre che dal cibo (vedere il capitolo "Interazioni farmacologiche").
L'effetto dei farmaci sull'assorbimento dei nutrienti (nutrienti)
Molti farmaci possono compromettere l'assorbimento dei nutrienti (proteine, grassi, carboidrati, vitamine, microelementi, ecc.) e, con l'uso prolungato, portare alla loro carenza (Tabelle 1-3).
Alcuni farmaci (ad esempio biguanidi, acarbosio) riducono l'assorbimento dei carboidrati. Le biguanidi aumentano anche l'utilizzo del glucosio nei tessuti periferici, inibiscono la gluconeogenesi nel fegato e riducono l'aumento del contenuto di insulina nel diabete mellito di tipo II e nei pazienti obesi. L'acarbosio inibisce le α-glucosidasi intestinali e riduce la degradazione enzimatica di di
Tabella 1-3. L'effetto dei farmaci sull'assorbimento dei nutrienti (nutrienti)
|
oligo- e polisaccaridi a monosaccaridi, riducendo così l'assorbimento di glucosio dall'intestino e l'iperglicemia pomeridiana. L'acarbosio riduce l'assorbimento della maggior parte dei carboidrati, come amido, maltosio, saccarosio, mentre il farmaco stesso non viene assorbito.
Esistono farmaci che riducono l'assorbimento dei grassi, ad esempio l'orlistat, un inibitore specifico delle lipasi gastrointestinali. Forma un legame covalente con il sito della serina attiva delle lipasi gastriche e pancreatiche. L'enzima inattivato perde la sua capacità di scomporre i grassi alimentari sotto forma di trigliceridi (TG). I TG indivisi non vengono assorbiti.
Sistemi di somministrazione orale di farmaci a rilascio controllato
Alcuni farmaci con un breve T 2 (ad esempio, procainamide) devono essere assunti a brevi intervalli per mantenere una concentrazione stabile nel sangue. Quando altri J1C vengono assunti per via orale (ad esempio, indometacina, carbamazepina), il principio attivo viene rilasciato rapidamente nel tratto gastrointestinale e, pertanto, viene rapidamente raggiunta la sua elevata concentrazione plasmatica, che può causare reazioni farmacologiche indesiderate. La soluzione principale a questi problemi è lo sviluppo di forme di dosaggio con rilascio prolungato del principio attivo.
Il sistema si basa su una membrana semipermeabile che circonda il nucleo osmoticamente attivo del farmaco. Viene praticato un foro in ciascuna capsula utilizzando la tecnologia laser. Dopo che la capsula è entrata nel tratto gastrointestinale, l'acqua dall'intestino tenue attraverso una membrana semipermeabile entra nel nucleo della capsula, dissolvendo il farmaco sulla sua superficie. Pertanto, all'interno del dispositivo viene creata una pressione osmotica stabile, spingendo la soluzione del farmaco fuori dal foro. La velocità di erogazione dei farmaci è principalmente controllata dalle dimensioni dell'apertura. La velocità di rilascio rimane costante fino a quando il contenuto della capsula non è completamente disciolto, quindi, man mano che la concentrazione di farmaci nel nucleo diminuisce, diminuirà gradualmente. Per la prima volta, questo sistema ha iniziato ad essere ampiamente utilizzato in forme di dosaggio prolungate di indometacina, quindi - (3-bloccanti.
Sono stati sviluppati vari sistemi di rilascio controllato di farmaci. Il loro scopo è il seguente:
assunzione della quantità ottimale di farmaci nel corpo;
garantire un buon controllo della terapia farmacologica accettabile per il paziente.
Sono stati sviluppati sistemi per il rilascio controllato di contraccettivi ormonali (impianti sottocutanei), dai quali la quantità richiesta dell'ormone viene rilasciata a una velocità relativamente costante per diversi anni.
Aspirazione dalla bocca e dal naso
La somministrazione buccale e sublinguale di farmaci ne favorisce il rapido assorbimento, mentre non vi è alcun effetto di "primo passaggio" (osservato quando un certo numero di farmaci viene assorbito dall'intestino tenue). Gli svantaggi di queste vie di somministrazione includono il sapore sgradevole del farmaco e la necessità di tenerlo in bocca senza masticare o deglutire. I nitrati sublinguali sono tradizionalmente utilizzati, ma vengono spesso utilizzati altri farmaci, ad esempio captopril, pentazocina. Con la somministrazione sublinguale di buprenorfina e morfina, l'effetto analgesico si sviluppa più rapidamente rispetto alla somministrazione orale alla stessa dose.
Farmacocinetica
Farmacocinetica (dal greco antico φάρμακον - medicina
e κίνησις - movimento) - una sezione di farmacologia che studia
leggi cinetiche chimiche e biologiche
processi che si verificano con il farmaco in
il corpo di un mammifero.
La farmacocinetica non deve essere confusa con la farmacodinamica;
diciamo che la farmacocinetica è la scienza della chimica
trasformazioni del farmaco nel corpo, mentre
la farmacodinamica è la scienza del meccanismo d'azione
medicinali sul corpo.
assorbimento e distribuzione del farmaco
sostanze.
Aspirazione
Diffondere
Eliminazione
Escrezione
Distribuzione
Metabolismo Vie di distribuzione della sostanza medicinale
Luogo di presentazione
Recettori
sangue
Depositare in garanzia
nei tessuti
Scoiattoli
plasma
Escrezione
Risposta biologica
metabolismo Perché è necessario conoscere i parametri della farmacocinetica
e regime di dosaggio?
Parametri farmacocinetici e
il regime posologico è determinato da:
Il livello del farmaco nel corpo in
in qualunque momento
Quanto tempo ci vuole per raggiungere
livello costante di sostanza medicinale in
il corpo con iniezioni ripetute
Quanto tempo ci vuole per completare
rimuovere il farmaco da
organismo
Principali parametri farmacocinetici clinicamente significativi
PRINCIPALE CLINICAMENTE SIGNIFICATIVOPARAMETRI FARMACOCINETICI
Parametri farmacocinetici più importanti
quando si sceglie un regime di dosaggio
clearance (una misura della capacità del corpo
eliminare i farmaci)
volume di distribuzione (misura dello spazio apparente in
organismo in grado di ospitare farmaci). Volume di distribuzione Vd (l, l / kg) - volume ipotetico di liquido
organismo, necessario per l'equa distribuzione di tutto
la quantità di farmaci (dose iniettata) a una concentrazione simile a
concentrazione nel plasma sanguigno.
dove C0 è la concentrazione iniziale del farmaco nel sangue.
Per via endovenosa: valori di volume elevati
le distribuzioni indicano che il farmaco è attivo
penetra nei fluidi e nei tessuti biologici. Se il farmaco
si lega attivamente, ad esempio, al tessuto adiposo, la sua concentrazione in
il sangue può diventare quasi istantaneamente molto
basso e il volume di distribuzione raggiunge diverse centinaia di litri,
eccedere il volume reale dei fluidi corporei. Al riguardo, il suo
chiamato anche "volume di distribuzione apparente". Il volume di distribuzione viene utilizzato quando si seleziona la modalità
dosaggio per il calcolo della ND (dose di carico) richiesta per
raggiungere la concentrazione richiesta del farmaco nel sangue:
dove C è la concentrazione effettiva di farmaci nel sangue. Clearance totale Cl (ml / min, l / h) - volume plasmatico o
sangue, per il quale è stato completamente eliminato il farmaco
unità di tempo. All'interno del modello lineare:
A causa del fatto che le principali vie di escrezione sono i reni e
fegato, la clearance totale è l'importo
clearance renale ed epatica. Sotto il fegato
clearance significa clearance metabolica in
fegato ed escrezione del farmaco con la bile Costante del tasso di eliminazione kel (h-1) - riduzione percentuale
concentrazione di una sostanza per unità di tempo (riflette la proporzione
farmaco escreto dall'organismo per unità di tempo).
Clearance totale, volume di distribuzione e costante di eliminazione
sono legati dall'equazione:
emivita Tl / 2 (h) - il tempo necessario per ridurre
concentrazione nel plasma sanguigno del 50%:
In quasi un'emivita, il corpo viene escreto
50% dei farmaci, per due periodi - 75%, per tre periodi - circa 87%, ecc. Dipendenza tra i periodi
semieliminazione e costante di velocità
l'eliminazione è importante per la selezione dell'intervallo
tra le dosi, nonché per determinare
il periodo di tempo necessario per
raggiungere la concentrazione di equilibrio
(solitamente 5-7 Tl/2) con somministrazione ripetuta
LS.
Se i farmaci vengono somministrati a una dose costante attraverso
intervalli di tempo fissi,
più breve del tempo di eliminazione del farmaco,
quindi la sua concentrazione nel sangue aumenta e
poi arriva un periodo in cui in ciascuno
l'intervallo tra l'assunzione delle dosi successive
PP la quantità di farmaco assorbito
pari all'importo eliminato. Questo stato è chiamato "stazionario", o stato stazionario, e
la concentrazione raggiunta in questo caso è "stazionaria" (meno spesso "equilibrio"), - Css. Di conseguenza, la concentrazione del farmaco oscilla
i limiti della media con certo
massimo (Cssmax) e minimo
i valori (Cssmin) della concentrazione del farmaco. In pratica, la concentrazione di equilibrio dei farmaci può essere
calcolare dalla concentrazione di questo farmaco dopo
singola iniezione:
dove τ è l'intervallo di tempo tra le dosi.
Quando si calcola la dose necessaria per mantenere la richiesta
concentrazione di farmaci nel sangue, la cosiddetta dose di mantenimento,
utilizzare il valore di liquidazione:
Con la somministrazione extravascolare del farmaco per ragioni naturali, non lo è
tutto raggiunge la circolazione sistemica. Biodisponibilità F (%) - la parte della dose di farmaco che ha raggiunto il sistema
flusso sanguigno dopo la sua somministrazione extravascolare.
La biodisponibilità è assoluta e relativa ed è determinata
esso come il rapporto dei valori di "area sotto la curva" (AUC). quando
i dati sulla somministrazione di farmaci extravascolari vengono confrontati con i dati
dello stesso farmaco quando somministrato per via endovenosa, si ottiene
biodisponibilità assoluta:
Quando si confrontano due vie di somministrazione extravascolari, parlano
relativa biodisponibilità (per i dettagli si veda la sezione "Ricerca
bioequivalenza"). Usando le formule di cui sopra, otteniamo:
Pertanto, la compressa (capsula) contenente la dose
possono essere prescritti circa 350 mg
dopo 12 ore Se viene utilizzato un intervallo di otto ore, la dose
dovrebbe essere di circa 233 mg e con un intervallo di 24 ore - 700
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