Complessi sintomatici di lesioni di varie parti del midollo spinale. Eliminazione di disturbi neurotrofici di vario hierar

A lesione del midollo spinale cervicale la sindrome della completa compromissione della conduzione si manifesta dapprima come tetraplegia flaccida con perdita dei riflessi tendinei e periostale su braccia e gambe, perdita dei riflessi addominali e cremasteri, assenza di ogni tipo di sensibilità verso il basso dal livello di lesione del midollo spinale e disfunzione del gli organi pelvici sotto forma di ritenzione persistente di urina e feci.

Con la sindrome del disturbo della conduzione parziale del midollo spinale cervicale, i disturbi neurologici sono meno gravi, c'è una dissociazione tra il grado di perdita di movimento, la sensibilità e la disfunzione degli organi pelvici, nonché i disturbi dei riflessi.

Lesione del midollo spinale cervicale sono accompagnati da paralisi dei muscoli striati del torace, che porta a gravi disturbi respiratori, che spesso richiedono l'imposizione di una tracheostomia e l'uso della ventilazione polmonare artificiale. Il danno a livello del segmento cervicale IV, insieme a questo, porta alla paralisi del diaframma e, se il paziente non viene trasferito urgentemente alla respirazione artificiale, alla sua morte.

La gravità della condizione della vittima con danno al midollo spinale cervicale aggrava spesso l'edema ascendente del midollo allungato e la comparsa di sintomi bulbari - disturbi della deglutizione, bradicardia seguiti da tachicardia, nistagmo e, se la terapia è inefficace, arresto respiratorio dovuto alla paralisi del centro respiratorio. Il verificarsi di sintomi bulbari immediatamente dopo la lesione indica una lesione combinata al midollo spinale cervicale e alle sezioni del tronco cerebrale allo stesso tempo, che è un segno sfavorevole.

In assenza di un'interruzione anatomica del midollo spinale, le sue funzioni conduttive vengono gradualmente ripristinate, i movimenti attivi compaiono negli arti paralizzati, la sensibilità migliora e la funzione degli organi pelvici si normalizza.

A ferita al torace del midollo spinale, si verifica una paralisi flaccida (con meno danni evidenti - paresi) dei muscoli delle gambe con perdita dei riflessi addominali, nonché dei riflessi tendinei degli arti inferiori. I disturbi della sensibilità sono generalmente di natura conduttiva (corrispondente al livello di danno al midollo spinale), i disturbi delle funzioni degli organi pelvici sono la ritenzione urinaria e fecale.

A lesione toracica superiore del midollo spinale, si verificano paralisi e paresi dei muscoli respiratori, che portano a un forte indebolimento della respirazione. Il danno a livello III-V dei segmenti toracici del midollo spinale è spesso accompagnato da una violazione dell'attività cardiaca.

A lesione della colonna lombare del midollo spinale, si osserva una paralisi flaccida dei muscoli delle gambe per tutta la loro lunghezza o dei muscoli delle sezioni distali e anche tutti i tipi di sensibilità al di sotto del sito della lesione sono disturbati. Allo stesso tempo, cadono i riflessi cremasterico, plantare, achilleo e, con lesioni più elevate, i riflessi del ginocchio. Allo stesso tempo, i riflessi addominali sono preservati. La ritenzione urinaria e fecale è spesso sostituita da una condizione paralitica della vescica e del retto, con conseguente sviluppo di incontinenza fecale e urinaria.

In assenza di un'interruzione anatomica del midollo spinale, così come nella sindrome di una parziale violazione della sua conduzione, si nota un graduale ripristino delle funzioni compromesse.

La malattia traumatica clinicamente progressiva può manifestarsi:

- sindromi mielopatiche (siringomielica, sclerosi laterale amiotrofica, paraplegia spastica, disturbi della circolazione spinale);

- aracnoidite spinale, caratterizzata da sindrome del dolore poliradicolare, aggravamento dei disturbi della conduzione esistenti;

- processo distrofico sotto forma di osteocondrosi, spondilosi deformante con sindrome del dolore persistente.

Le complicazioni e le conseguenze delle lesioni della colonna vertebrale e del midollo spinale sono suddivise come segue:

- complicazioni infettive e infiammatorie;

- disturbi neurotrofici e vascolari;

- disfunzione degli organi pelvici;

- conseguenze ortopediche.

Complicanze infettive e infiammatorie può essere precoce (sviluppandosi nei periodi acuti e precoci del PSMT) e tardivo. Nel periodo acuto e precoce, le complicanze infiammatorie purulente sono principalmente associate all'infezione dei sistemi respiratorio e urinario, nonché a un processo di decubito, che procede come una ferita purulenta. Con la PSCI aperta, è anche possibile sviluppare complicazioni terribili come epidurite purulenta, meningomielite purulenta, ascesso del midollo spinale, osteomielite delle ossa della colonna vertebrale. Le complicanze tardive infettive e infiammatorie comprendono epidurite cronica e aracnoidite.

piaghe da decubito- una delle principali complicanze che si verificano nei pazienti con lesioni spinali, che sono accompagnate da lesioni del midollo spinale. Secondo varie fonti, si verificano nel 40-90% dei pazienti con lesioni della colonna vertebrale e del midollo spinale. Abbastanza spesso, il decorso di piaghe da decubito profonde ed estese nello stadio necrotico-infiammatorio è accompagnato da una grave intossicazione, uno stato settico e nel 20% dei casi termina con la morte. In molti lavori riguardanti i pazienti spinali, le piaghe da decubito sono definite malattie trofiche. Senza una violazione del trofismo tissutale, le piaghe da decubito non possono verificarsi e il loro sviluppo è dovuto a una lesione del midollo spinale. Con questa interpretazione, la comparsa di piaghe da decubito nei pazienti spinali diventa inevitabile. Tuttavia, in un certo numero di pazienti spinali, le piaghe da decubito non si formano. Alcuni autori associano la formazione di piaghe da decubito a fattori di compressione, forza di taglio e attrito, il cui effetto prolungato sui tessuti tra le ossa dello scheletro e la superficie del letto provoca ischemia e sviluppo di necrosi. La violazione della circolazione sanguigna (ischemia) con compressione prolungata dei tessuti molli porta alla fine a disturbi trofici locali e necrosi di vario grado, a seconda della profondità del danno tissutale. L'ischemia dei tessuti molli, che si trasforma in necrosi durante l'esposizione prolungata, in combinazione con infezioni e altri fattori avversi, porta a una violazione dell'immunità del paziente, provoca lo sviluppo di una grave condizione settica, accompagnata da intossicazione, anemia e ipoproteinemia. Il processo purulento prolungato porta spesso all'amiloidosi degli organi interni, con conseguente sviluppo di insufficienza renale ed epatica.

Decubito nell'osso sacro occupano il primo posto per frequenza (fino al 70% dei casi) e compaiono solitamente nel periodo iniziale della malattia traumatica del midollo spinale, che impedisce misure riabilitative precoci e, in alcuni casi, non consente interventi ricostruttivi tempestivi sulla colonna vertebrale e sulla colonna vertebrale cordone.

Quando si valuta la condizione delle piaghe da decubito, è possibile utilizzare la classificazione proposta da A.V. Garkavi, in cui si distinguono sei stadi: 1) reazione primaria; 2) necrotico; 3) necrotico-infiammatorio; 4) infiammatorio-rigenerativo; 5) cicatrice rigenerativa; 6) ulcere trofiche. Clinicamente, le piaghe da decubito nella fase di reazione primaria (stadio reversibile) erano caratterizzate da un eritema cutaneo limitato, con formazione di vesciche nell'osso sacro.

Patologie neurotrofiche e vascolari sorgono in connessione con la denervazione di tessuti e organi. Nei tessuti molli dei pazienti con PSCI, le piaghe da decubito e le ulcere trofiche che guariscono poco si sviluppano molto rapidamente. Piaghe da decubito e ulcere diventano le porte d'ingresso dell'infezione e fonti di complicanze settiche, portando alla morte nel 20-25% dei casi. Per la rottura anatomica del midollo spinale, è caratteristica la comparsa del cosiddetto edema solido degli arti inferiori. Sono caratteristici disturbi metabolici (ipoproteinemia, ipercalcemia, iperglicemia), osteoporosi, anemia. La violazione dell'innervazione autonomica degli organi interni porta allo sviluppo di colite ulcerosa purulenta-necrotica, enterocolite, gastrite, sanguinamento gastrointestinale acuto, disfunzione del fegato, dei reni, del pancreas. C'è una tendenza alla formazione di calcoli nelle vie biliari e urinarie. La violazione dell'innervazione simpatica del miocardio (con lesioni del midollo spinale cervicale e toracico) si manifesta con bradicardia, aritmia, ipotensione ortostatica. La malattia coronarica può svilupparsi o peggiorare, mentre i pazienti potrebbero non avvertire dolore a causa di impulsi afferenti nocettivi alterati dal cuore. Da parte del sistema polmonare, oltre il 60% dei pazienti sviluppa la polmonite nel primo periodo, che è una delle cause più comuni di morte delle vittime.

Una delle complicazioni è anche la disreflessia autonomica. La disreflessia autonomica è una potente reazione simpatica che si verifica in risposta al dolore o ad altri stimoli in pazienti con un livello di lesione del midollo spinale superiore a Th6. Nei pazienti con tetraplegia, questa sindrome si osserva, secondo vari autori, nel 48-83% dei casi, di solito due o più mesi dopo la lesione. La causa è il dolore o gli impulsi propriocettivi dovuti alla distensione della vescica, al cateterismo, all'esame ginecologico o rettale, nonché ad altre influenze intense. Normalmente, gli impulsi propriocettivi e dolorosi viaggiano verso la corteccia cerebrale lungo le colonne posteriori del midollo spinale e il tratto spinotalamico. Si ritiene che quando questi percorsi vengono interrotti, l'impulso circoli a livello spinale, provocando l'eccitazione dei neuroni simpatici e una potente "esplosione" dell'attività simpatica; allo stesso tempo, i segnali inibitori sopraspinali discendenti, che normalmente modulano la risposta autonomica, non hanno il corretto effetto inibitorio a causa di danni al midollo spinale. Di conseguenza, si sviluppa uno spasmo dei vasi periferici e dei vasi degli organi interni, che porta a un forte aumento della pressione sanguigna. L'ipertensione non corretta può portare alla perdita di coscienza, allo sviluppo di emorragia intracerebrale e insufficienza cardiaca acuta.

Un'altra formidabile complicazione, che spesso porta alla morte, è trombosi venosa profonda, che si verifica secondo varie fonti nel 47-100% dei pazienti con PSCI. Il rischio di trombosi venosa profonda è più alto nelle prime due settimane dopo l'infortunio. La conseguenza della trombosi venosa profonda può essere l'embolia polmonare, che si verifica in media nel 5% dei pazienti ed è la principale causa di morte nella PSCI. Allo stesso tempo, a causa di un danno al midollo spinale, possono non essere presenti i sintomi clinici tipici dell'embolia (dolore toracico, dispnea, emottisi); I primi segni potrebbero essere aritmia cardiaca .

Disfunzione degli organi pelvici apparire disturbi della minzione e defecazione . Nella fase di shock spinale, c'è una ritenzione urinaria acuta associata a una profonda depressione dell'attività riflessa del midollo spinale. Quando lo shock emerge, la forma della disfunzione neurogena della vescica dipende dal livello di lesione del midollo spinale. Con la sconfitta delle sezioni sovrasegmentali (la vescica riceve innervazione parasimpatica e somatica dai segmenti S2-S4), si sviluppa una violazione della minzione in base al tipo di conduzione. Inizialmente, c'è ritenzione urinaria associata ad un aumento del tono dello sfintere esterno della vescica. Si può osservare ischuria paradossale: con la vescica piena, l'urina viene escreta goccia a goccia a causa dell'allungamento passivo del collo della vescica e degli sfinteri della vescica. Con lo sviluppo dell'automatismo delle parti del midollo spinale situate distalmente al livello della lesione (da due a tre settimane dopo la lesione, e talvolta in periodi più lunghi), si forma una vescica "riflessa" (a volte chiamata "iperriflessa") : inizia a funzionare il centro spinale della minzione, localizzato nel cono del midollo spinale, e la minzione avviene in modo riflessivo, a seconda del tipo di automatismo, in risposta al riempimento della vescica e all'irritazione dei recettori delle sue pareti, mentre vi non esiste una regolazione arbitraria (corticale) della minzione. C'è incontinenza urinaria. L'urina viene rilasciata improvvisamente, in piccole porzioni. Potrebbe esserci una paradossale interruzione della minzione dovuta all'inibizione transitoria involontaria del flusso urinario durante lo svuotamento riflesso. Allo stesso tempo, l'imperativo impulso di svuotare la vescica indica una violazione incompleta della conduzione del midollo spinale (conservazione delle vie afferenti dalla vescica alla corteccia cerebrale), mentre lo svuotamento improvviso e spontaneo della vescica senza impulso indica un completa violazione della conduzione del midollo spinale. La sensazione del processo stesso della minzione e la sensazione di sollievo dopo la minzione (conservazione delle vie di temperatura, dolore e sensibilità propriocettiva dall'uretra alla corteccia cerebrale) indicano anche una lesione incompleta delle vie di conduzione. Con una lesione soprasegmentale, il test "acqua fredda" è positivo: pochi secondi dopo l'introduzione di 60 ml di acqua fredda attraverso l'uretra nella vescica, l'acqua, e talvolta il catetere, viene espulsa con forza. Anche il tono dello sfintere rettale esterno è aumentato. Nel tempo possono verificarsi alterazioni distrofiche e cicatriziali nelle pareti della vescica, che portano alla morte del detrusore e alla formazione di una vescica secondariamente contratta ("vescica areflessa organica"). In questo caso, si osserva l'assenza di un riflesso cistico, si sviluppa una vera incontinenza urinaria.

Con una lesione del midollo spinale con danno diretto ai centri spinali della minzione (segmenti sacrali S2-S4), perdita del riflesso di svuotamento vescicale in risposta al suo completamento. Si sviluppa una forma iporiflessa della vescica ("vescica areflessa funzionale"), caratterizzata da una bassa pressione intravescicale, una diminuzione della forza del detrusore e un riflesso della minzione fortemente inibito. La conservazione dell'elasticità del collo vescicale porta a un'eccessiva distensione della vescica e a una grande quantità di urina residua. La minzione forzata è caratteristica (per svuotare la vescica, il paziente si affatica o fa estrusione manuale). Se il paziente smette di sforzarsi, lo svuotamento si interrompe (minzione intermittente passiva). Il test "acqua fredda" è negativo (non si osserva una risposta riflessa sotto forma di espulsione dell'acqua introdotta nella vescica entro 60 secondi). Lo sfintere anale è rilassato. A volte la vescica si svuota automaticamente, ma non a causa dell'arco riflesso spinale, ma per la conservazione della funzione dei gangli intramurali. Va notato che la sensazione di distensione vescicale (comparsa di equivalenti) persiste talvolta con lesione incompleta del midollo spinale, spesso nelle regioni toraciche e lombari inferiori a causa dell'innervazione simpatica conservata (l'innervazione simpatica della vescica è associata ai segmenti Th1, Th12 , LI, L2). Con lo sviluppo di processi distrofici nella vescica e la perdita di elasticità del collo della vescica, si formano una vescica areflessa organica e una vera incontinenza con un rilascio costante di urina quando entra nella vescica.

Nell'identificare le sindromi cliniche, l'importanza principale è attribuita al tono del detrusore e dello sfintere e alla loro relazione. Tono detrusore oppure la forza della sua contrazione è misurata dall'aumento della pressione intravescicale in risposta all'introduzione di una quantità sempre costante di liquido - 50 ml. Se questo aumento è 103 + 13 mm aq. Art., il tono del detrusore della vescica è considerato normale, con un aumento minore - ridotto, con uno maggiore - aumentato. Gli indicatori normali di sfinterometria sono 70-11 mm Hg. Arte.

A seconda del rapporto tra lo stato del detrusore e dello sfintere, si distinguono diverse sindromi.

Sindrome atonica si nota più spesso con danni al cono del midollo spinale, cioè i centri spinali per la regolazione della minzione. In uno studio cistometrico, l'introduzione di 100-450 ml di liquido nella vescica non modifica la pressione vescicale zero. L'introduzione di grandi volumi (fino a 750 ml) è accompagnata da un lento aumento della pressione intravescicale, ma non supera gli 80-90 mm aq. Arte. La sfinterometria nella sindrome atonica rivela bassi livelli di tono dello sfintere - 25-30 mm Hg. Arte. Clinicamente, questo è combinato con atonia e areflessia dei muscoli scheletrici.

Sindrome da ipotensione detrusoriale- anche il risultato di disfunzioni segmentali della vescica, mentre a causa di una diminuzione del tono del detrusore, la capacità della vescica aumenta a 500-700 ml. Il tono dello sfintere può essere basso, normale o addirittura alto.

Sindrome da ipotensione sfinterica predominante osservato con lesioni a livello dei segmenti S2-S4; è caratterizzato da una frequente separazione involontaria delle urine senza urgenza. Con la sfinterometria, viene rilevata una netta diminuzione del tono dello sfintere e sul cistogramma un tono leggermente ridotto o normale del detrusore. L'esame della palpazione dello sfintere del retto e dei muscoli perineali è determinato dal tono basso.

Sindrome da ipertensione del detrusore e dello sfintere notato in pazienti con un tipo conduttivo di disfunzione vescicale. Cistometricamente, con l'introduzione di 50-80 ml di liquido nella vescica, un brusco salto della pressione intravescicale fino a 500 mm aq. Arte. Con la sfinterometria, il suo tono è alto - da 100 a 150 mm Hg. Arte. Ci sono forti contrazioni dei muscoli del perineo in risposta alla loro palpazione.

La sindrome dell'ipertensione detrusoriale predominante durante la cistometria è caratterizzata da un aumento del tono detrusore con una piccola capacità della vescica (50-150 ml), c'è un forte salto della pressione intravescicale in risposta all'introduzione di 50 ml di liquido e lo sfintere il tono può essere normale, aumentato o diminuito.

Per determinare l'eccitabilità elettrica della vescica, viene utilizzata anche la stimolazione elettrica transrettale. Con i processi distrofici grossolani nella vescica, il detrusore perde la sua eccitabilità, che si manifesta con l'assenza di un aumento della pressione intravescicale in risposta alla stimolazione elettrica. Il grado dei processi distrofici è determinato dal numero di fibre di collagene mediante il metodo della biopsia della vescica (in caso di infezione delle vie urinarie o disturbi trofici significativi nella parete della vescica, non è indicata una biopsia).

Spesso, la lesione spinale è combinata con una ridotta funzionalità urinaria e lo sviluppo di infezioni del tratto urinario(MVP). Attualmente, le infezioni del tratto urinario (UTI) sono la principale causa di morbilità e mortalità nei pazienti con lesione del midollo spinale. Circa il 40% delle infezioni in questa categoria di pazienti sono di origine nosocomiale e la maggior parte di esse è associata al cateterismo vescicale. Le IVU sono la causa della batteriemia nel 2-4% dei casi, mentre la probabilità di morte nei pazienti con urosepsi che utilizzano le moderne tattiche per la gestione di questa categoria di pazienti va dal 10 al 15%, e questa cifra è tre volte superiore rispetto ai pazienti senza batteriemia.

Infezione da MVP dipende non solo dai fattori di rischio dovuti sia alla denervazione della vescica che al metodo di cateterizzazione scelto. L'incidenza complessiva di UTI nei pazienti spinali è 0,68 per 100 persone. I metodi di drenaggio permanente e l'uso di sistemi aperti sono riconosciuti come i più pericolosi dal punto di vista dell'infezione. La probabilità di sviluppare un'infezione in questo caso è di 2,72 casi ogni 100 pazienti, mentre quando si utilizzano sistemi di cateterizzazione intermittente e di cateterizzazione chiusa, questa cifra è rispettivamente di 0,41 e 0,36 casi ogni 100 persone al giorno. I pazienti spinali sono caratterizzati da un decorso atipico e poco sintomatico di IVU.

Violazione dell'atto di defecazione in SSCI dipende anche dal livello di lesione del midollo spinale. Con una lesione sovrasegmentale, il paziente cessa di sentire il bisogno di defecare e riempire il retto, gli sfinteri esterni ed interni del retto sono in uno stato di spasmo e si verifica una persistente ritenzione di feci. Con la sconfitta dei centri spinali si sviluppa una paralisi flaccida degli sfinteri e una violazione della motilità intestinale riflessa, che si manifesta con una vera incontinenza fecale con la sua scarica in piccole porzioni quando entra nel retto. In un periodo più distante, può verificarsi lo svuotamento automatico del retto a causa del funzionamento del plesso intramurale. Con il PSMT è possibile anche l'insorgenza di costipazione ipotonica associata a ipomobilità del paziente, debolezza dei muscoli addominali e paresi intestinale. Si osserva spesso emorragia emorroidaria.

Implicazioni ortopediche La PSCI può essere condizionatamente suddivisa in base alla loro localizzazione in vertebrale, cioè associata a un cambiamento nella forma e nella struttura della colonna vertebrale stessa, ed extravertebrale, cioè a causa di un cambiamento nella forma e nella struttura di altri elementi dell'apparato muscolo-scheletrico sistema (posizioni patologiche dei segmenti degli arti, contratture articolari, ecc.) . Secondo la natura dei disturbi funzionali che si verificano durante la PSCI, le conseguenze ortopediche possono anche essere suddivise in statiche, cioè accompagnate da una violazione della statica del corpo, e dinamiche, cioè associate a una violazione delle funzioni dinamiche (locomozione, manipolazioni, ecc.). Le conseguenze ortopediche possono essere le seguenti: instabilità della colonna vertebrale lesa; scoliosi e cifosi della colonna vertebrale (soprattutto le deformità cifotiche con un angolo di cifosi superiore a 18-20° progrediscono); lussazioni secondarie, sublussazioni e fratture patologiche; alterazioni degenerative dei dischi intervertebrali, delle articolazioni e dei legamenti della colonna vertebrale; deformazione e restringimento del canale spinale con compressione del midollo spinale. Queste conseguenze sono solitamente accompagnate da una sindrome del dolore persistente, mobilità limitata della colonna vertebrale lesa e suo fallimento funzionale e, nei casi di compressione del midollo spinale, una progressiva disfunzione del midollo spinale. I disturbi ortopedici che si sono manifestati in assenza di un trattamento tempestivo spesso progrediscono e portano il paziente alla disabilità.

Un ampio gruppo di conseguenze ortopediche sono le deformazioni secondarie degli arti, delle articolazioni, delle false articolazioni e delle contratture, che si formano in assenza di profilassi ortopedica entro poche settimane dalla lesione primaria.

Una complicazione abbastanza comune di PSCI è ossificazione eterotopica, che di solito si sviluppa nei primi sei mesi dopo l'infortunio, secondo varie fonti, nel 16-53% dei pazienti. Ossificati ectopici compaiono solo in aree al di sotto del livello neurologico della lesione. Di solito sono interessate le aree delle grandi articolazioni delle estremità (anca, ginocchio, gomito, spalla).

Considerando il concetto di G. Selye (1974) di "stress" e "distress" negli aspetti clinici, psicologici e sociali, si può presumere che nella clinica delle lesioni complicate della colonna vertebrale e del midollo spinale, oltre a quella biologica, ci sono anche reazioni adattative personali, psicologiche e sociali specifiche aspecifiche e private, attualmente studiate solo in termini generali, che incidono in modo significativo sul grado di riabilitazione dei pazienti.

L'analisi dei disturbi neuropsichiatrici individuati ha mostrato che tra i fattori che determinano lo stato della sfera neuropsichica, il ruolo principale è svolto da traumatico, associato al danno del midollo spinale cervicale, che è largamente coinvolto nella regolazione delle funzioni mentali del il livello più alto.

Va notato che le lesioni del midollo spinale cervicale non escludono la presenza di una lesione craniocerebrale combinata e lo sviluppo di uno stato di shock, che contribuisce anche ai disturbi mentali a lungo termine. Ciò si manifesta sotto forma di violazione dell'orientamento spaziale, schema corporeo, disturbi visivi, uditivi e del linguaggio, diminuzione dell'attenzione e della memoria e esaurimento generale dei processi mentali.

Un altro fattore che determina il grado dei disturbi mentali è la gravità delle conseguenze del trauma al midollo spinale cervicale sotto forma di gravi disturbi motori e sensoriali, disfunzione degli organi pelvici, disturbi dell'apparato respiratorio e cardiovascolare e del metabolismo.

Il terzo fattore significativo nella formazione di disturbi mentali nei pazienti nel tardo periodo di malattia traumatica del midollo spinale è sociale. Restrizioni ai movimenti, dipendenza di un paziente con una lesione del rachide cervicale dalle cure esterne nella vita di tutti i giorni, disadattamento sociale: tutto ciò determina uno stato mentale depresso, esacerba i disturbi funzionali e somatici. Va sottolineato che il fattore sociale, essendo complesso, comprende sia componenti prettamente sociali che personali. Le componenti sociali comprendono come l'instaurazione della disabilità, l'incapacità di svolgere il lavoro, la diminuzione del livello di supporto materiale, l'isolamento, il restringimento del cerchio della comunicazione e la limitazione dei tipi di attività. Al personale: le relazioni familiari, le difficoltà nella vita sessuale, i problemi di partorire e crescere i figli, la dipendenza da cure esterne, ecc.

Come risultato dello studio di tutti i dati sulle condizioni di un paziente con TBCI, è necessario formulare una diagnosi funzionale completa, che dovrebbe comprendere le seguenti sezioni:

1. Diagnosi secondo ICD 10 (T 91.3) - conseguenze di lesione del midollo spinale o mielopatia post-traumatica.

2. La natura della lesione (lussazione traumatica, frattura-lussazione, frattura, lesione, ecc.), livello della lesione, data della lesione. Ad esempio: complicata compressione frattura-lussazione C6-T2. Tipo di lesione del midollo spinale secondo la scala ASIA.

3. Il livello di danno completo e incompleto al midollo spinale (sensoriale, motorio su entrambi i lati del corpo del paziente).

4. Sindromi esistenti di lesione del midollo spinale.

5. Complicazioni esistenti.

6. Malattie concomitanti.

7. Il grado di limitazione dell'attività funzionale e dell'attività vitale.

Ivanova G.E., Tsykunov MB, Dutikova E.M. Quadro clinico della malattia traumatica del midollo spinale // Riabilitazione di pazienti con malattia traumatica del midollo spinale; Sotto il totale ed. GE Ivanova, V.V. Krylova, MB Tsykunova, BA Polyaev. - M.: JSC "Moscow Textbooks and Cartolithography", 2010. - 640 p. pp. 74-86.

L'articolo presenta idee moderne, compresi i risultati dei nostri studi clinici e sperimentali, sul ruolo dei disturbi del controllo neurotrofico nella formazione di disturbi neurali e muscolari nella patologia vertebrogenica e in altre malattie.

Il ruolo dei disturbi del controllo neurotrofico in neurologia vertebrale

L'articolo descrive la visione moderna, compresi i risultati dei propri studi clinici e sperimentali sul ruolo dei disturbi del controllo neurotrofico nella formazione di disturbi neurali e muscolari nelle malattie vertebrali e in altre malattie.

Attualmente esistono diversi punti di vista sui meccanismi di sviluppo dell'osteocondrosi della colonna vertebrale e sulle sue manifestazioni neurologiche. È preferibile considerare in questa veste l'influenza combinata di vari fattori: microtraumatizzazione, carichi statodinamici, cambiamenti involutivi, predisposizione ereditaria, malattie autoimmuni, vascolari, metaboliche ed endocrine, nonché vari effetti infettivi e tossici. Qualunque siano i meccanismi delle malattie vertebrogeniche, la loro componente più significativa è l'effetto sugli elementi nervosi, principalmente sui tronchi nervosi. Attraverso di essi si realizza anche l'effetto sui muscoli, la cui partecipazione all'attuazione dell'intero quadro clinico è ben nota.

Nella nostra clinica, negli ultimi 30 anni, è stato stabilito e studiato in dettaglio il ruolo dei disturbi del controllo neurotrofico (NTC) nella patogenesi delle sindromi neurali e muscolari, sia nell'osteocondrosi della colonna vertebrale che in altre patologie.

Finora, secondo la letteratura, sono state considerate due principali aree di studio del trofismo nervoso in relazione all'attività muscolare: la prima riguarda le problematiche dell'influenza adattivo-trofica del sistema nervoso simpatico sul muscolo; La seconda linea di ricerca sul trofismo nervoso considera una gamma più ristretta di relazioni che esistono tra il motoneurone e le fibre muscolari da esso innervate. Comprende le domande: il motoneurone ha effetti trofici specifici sulla fibra muscolare?; Le influenze trofiche del motoneurone sono mediate dagli effetti dell'attività muscolare, oppure il motoneurone ha due tipi di influenze sul muscolo: impulsiva, che trasporta informazioni sulla necessità e natura della contrazione muscolare, e trofica, realizzata dal trasferimento di un certo numero di composti chimici dal nervo al muscolo?

Tuttavia, l'ulteriore sviluppo della scienza ha messo in discussione l'influenza adattivo-trofica del sistema nervoso simpatico sui muscoli scheletrici e in pratica è stata data la preferenza ai nervi motori. Dalla fine del 20° secolo il problema del trofismo nervoso è stato considerato nella seconda direzione, cioè procedendo dalla comprensione delle influenze neurotrofiche come relazione specifica tra il motoneurone e le fibre muscolari da esso innervate.

Il compito dei neurologi è considerare la possibilità di analizzare i meccanismi delle influenze neurotrofiche nei pazienti con patologia vertebrogenica utilizzando metodi elettroneuromiografici, tenometrici, biochimici e studiando i risultati delle biopsie diagnostiche.

È anche legale impostare un compito del genere? Un neurologo che lavora in una clinica può competere con uno sperimentatore che ha la capacità di condurre le migliori ricerche sugli animali? Quando si risponde, occorre innanzitutto ricordare che il problema del trofismo nervoso è sempre stato tradizionale per i clinici neurologici ed è sorto nel profondo della patologia clinica. Fin dalle prime descrizioni delle sindromi muscolo-toniche, neuromiodistrofiche e neurovascolari extravertebrali, la domanda è stata sollevata e successivamente costantemente discussa: sono di origine riflessa o neurogena? La risposta a questa domanda può essere ottenuta analizzando i risultati dello studio delle manifestazioni di dolore vertebrogenico compressivo-neurale e miofasciale utilizzando moderni studi biochimici, istomorfologici ed elettrofisiologici.

Panoramica del controllo neurotrofico

Il trofismo nervoso è inteso come influenze neuronali necessarie per mantenere il normale funzionamento delle strutture innervate: neuroni e cellule somatiche. Il termine "trofismo nervoso" non è del tutto accurato, poiché le sostanze secrete dalle terminazioni nervose e che esercitano un effetto trofico non appartengono ai substrati nutritivi e non forniscono nutrimento alla cellula bersaglio. In misura maggiore, regolano i processi strutturali e metabolici, pertanto, negli ultimi anni, il termine "controllo neurotrofico" ha ricevuto l'uso più diffuso.

Quando si perde l'influenza di un neurone su una cellula bersaglio associata a una rottura dell'assone, la conduzione sinaptica e il rilascio di neurotrasmettitori e neuromodulatori da parte delle terminazioni nervose che implementano la stimolazione funzionale delle strutture tissutali e influenzano il loro metabolismo vengono interrotti o interrotti. Questi disturbi contribuiscono allo sviluppo di disturbi trofici nelle cellule bersaglio. Tuttavia, una violazione delle effettive influenze trofiche è intesa come cambiamenti associati alla cessazione dell'azione di speciali fattori trofici formati nei neuroni e nelle strutture innervate - i cosiddetti fattori neurotrofici (NTF) o tropine.

NTF - un gruppo di sostanze di natura proteica che assicurano la vita normale, la sopravvivenza, la crescita, lo sviluppo e la differenziazione dei neuroni e la determinazione della natura dei neurotrasmettitori dei neuroni. A differenza dei neurotrasmettitori, gli NTP non svolgono la funzione di trasduzione del segnale sinaptico; inoltre non modulano il legame dei neurotrasmettitori ai recettori, come fanno i neuromodulatori. Gli NTP svolgono interazioni intercellulari lente non sinaptiche e causano cambiamenti plastici a lungo termine nelle cellule bersaglio. È stato stabilito che gli effetti degli NTP sono principalmente associati alla loro influenza sui processi di trascrizione, traduzione e modificazione post-traduzionale, che li avvicina nel loro meccanismo d'azione agli ormoni peptidici e steroidei.

Queste sono informazioni generali sull'NTK. Consideriamo più in dettaglio un caso particolare di NTC nel sistema “motoneurone-fibra muscolare”.

Controllo neurotrofico nel sistema "motoneurone-fibra muscolare".

Nella sinapsi neuromuscolare, la secrezione dai terminali dell'acetilcolina, la sua interazione con recettori specifici incorporati nella membrana postsinaptica e una serie di eventi successivi portano alla contrazione delle fibre muscolari scheletriche. L'intero processo si sviluppa in decine di millisecondi. Il controllo neurotrofico (NTC) viene effettuato attraverso la stessa sinapsi. La sua presenza è giudicata dallo stato dei parametri che caratterizzano la capacità delle fibre muscolari di svolgere una funzione contrattile. In assenza di sinapsi neuromuscolari nelle fibre muscolari scheletriche, si sviluppa una sindrome da denervazione. L'approccio sperimentale più semplice per dimostrare l'NTC realizzato attraverso le sinapsi è la denervazione del muscolo tagliando i nervi.

NTC differisce in modo significativo dalla trasmissione sinaptica effettiva. Il tempo necessario per l'attuazione di questi processi è di millisecondi per la trasmissione effettiva e successiva contrazione, e di decine di minuti e ore per lo sviluppo di fenomeni che indicano la presenza di un'influenza neurotrofica dei motoneuroni. Gli effetti generali di NTK sono la differenziazione e il mantenimento di uno stato differenziato delle fibre muscolari.

Per quanto riguarda il modello “motoneurone-fibra muscolare scheletrica” in esame, NTK può essere intesa come l'influenza a lungo termine di un motoneurone sulle fibre muscolari, che si esprime nel mantenimento di uno stato differenziato ed è svolta in connessione diretta con trasmissione sinaptica e successiva attività motoria. Pertanto, per le fibre muscolari scheletriche, le cellule istruttrici, secondo la definizione, sono elementi del sistema nervoso, ovvero i motoneuroni.

A questo proposito, è necessario soffermarsi su due circostanze importanti. In primo luogo, nel sistema "motoneurone-fibra muscolare" ci sono influenze trofiche bilaterali, ovvero i fattori formati nella fibra muscolare sono coinvolti nel mantenimento del supporto vitale e nella regolazione della funzione del motoneurone. In secondo luogo, va tenuto presente che il motoneurone si trova sotto l'NTC di altri neuroni - il motoneurone superiore degli interneuroni, così come le cellule gliali, e questi elementi indirettamente, attraverso l'influenza sul motoneurone, possono anche avere un effetto neurotrofico sulla fibra muscolare. I neuroni sensoriali implementano NTK in relazione alle fibre intrafusali piuttosto che extrafusali. Per quanto riguarda l'innervazione simpatica, ci sono prove abbastanza convincenti dell'assenza di innervazione sinaptica diretta delle fibre muscolari nei mammiferi. I fenomeni tipici, la cui presenza viene utilizzata per giudicare la terminazione dell'NTK delle fibre muscolari scheletriche, non si sviluppano con una prolungata denervazione simpatica dei muscoli.

Secondo i concetti moderni, i meccanismi sia impulsivi che non impulsivi partecipano all'attuazione dell'influenza trofica del nervo sul muscolo. Esistono diversi approcci sperimentali , che ha permesso di mostrare in modo convincente il significato di vari meccanismi di NTK nel mantenimento di uno stato differenziato dei muscoli scheletrici.

1. Transezione del nervo motorio, in cui i muscoli sono privati ​​sia delle influenze elettriche che degli effetti dell'NTF dal motoneurone. Allo stesso tempo, è stato riscontrato che il tasso di sviluppo dei cambiamenti di denervazione nelle fibre muscolari scheletriche dipende dal livello di transezione: più la transezione è vicina al muscolo, più si verificano cambiamenti di denervazione più rapidi.
2. Lo studio del "contributo" del trasporto assonale all'NTC in esperimenti che utilizzano il blocco del trasporto assonale applicando la statocinetica al nervo motorio (l'impulso lungo l'assone in questo caso non è disturbato).
3. Indagine sul ruolo dell'attività impulsiva nell'implementazione di NTK in esperimenti con stimolazione elettrica forzata di un muscolo con una frequenza insolita per esso.
4. Determinazione dell'influenza dei cosiddetti motoneuroni veloci e lenti su varie fibre muscolari in esperimenti di reinnervazione incrociata, quando un nervo "estraneo" è stato suturato al muscolo.

Consideriamo meccanismi separati di NTK nel sistema "motoneurone-fibra muscolare scheletrica". La base del meccanismo non impulsivo di NTC è lo scambio di NTP tra un neurone e una fibra muscolare innervata. Come sapete, l'assone fornisce non solo la conduzione dell'eccitazione, ma anche il trasporto di varie sostanze dal corpo del neurone alla terminazione nervosa e viceversa. Esistono tre tipi di trasporto assonale:

1. Trasporto anterogrado veloce. La sua velocità è di circa 400 mm/giorno. Il trasporto veloce dell'assone trasporta principalmente sostanze e strutture necessarie all'attività sinaptica: mitocondri, mediatori peptidici e neuromodulatori, enzimi necessari alla sintesi del mediatore (in particolare acetilcolina transferasi), nonché componenti lipidiche e proteiche della membrana.

2. Trasporto anterogrado lento, la sua velocità è di 1-5 mm/giorno. Fornisce il trasporto per i componenti del citoscheletro (in particolare, le subunità dei microtubuli e dei neurofilamenti), alcuni enzimi necessari per il metabolismo intermedio nell'assone e probabilmente anche la maggior parte degli NTP.

3. Trasporto retrogrado veloce. La sua velocità è di 200-300 mm/giorno. Pertanto, i componenti danneggiati delle membrane e degli organelli, nonché le sostanze esogene assorbite, inclusi i fattori trofici, provengono dalla cellula della fibra muscolare.

Il trasporto assonale è fornito dai componenti del citoscheletro assonale: microtubuli, microfilamenti, neurofilamenti. Il trasporto veloce anterogrado e retrogrado è un processo dipendente dall'energia che richiede la presenza di ioni ATP e Ca 2+. Il trasferimento delle sostanze avviene in vescicole che avanzano lungo i microtubuli per la funzione dei motori molecolari della chinesina e della dineina: la prima prevede l'allontanamento dal corpo cellulare (cioè il trasporto anterogrado), la seconda - nella direzione opposta (cioè trasporto retrogrado). I meccanismi che forniscono un trasporto anterogrado lento non sono ancora stati compresi, ma suggeriscono anche il coinvolgimento di motori molecolari.

Sostanze che distruggono microtubuli e neurofilamenti (in particolare colchicina, vinblastina ecc.), la mancanza di ATP e di veleni metabolici che causano carenza di energia interrompono il trasporto assonale. Il trasporto assonale è compromesso quando gli assoni sono danneggiati a causa di una carenza di vitamine B 1 e B 6, avvelenamento con sali di metalli pesanti, esposizione a determinati farmaci, diabete e compressione dei nervi. Inoltre, il trasporto assonale è compromesso nella lesione primaria del motoneurone e la mancanza di NTP, comprese quelle prodotte dalle cellule innervate.

I disturbi STC sono uno dei fattori patogenetici più importanti di molte malattie del sistema nervoso centrale e periferico. Il ruolo principale dei disturbi NTC nella patogenesi delle neuropatie periferiche è ben noto:

1. Le mutazioni nei geni NTP o nei loro recettori causano lo sviluppo di numerose neuropatie ereditarie. In particolare, le mutazioni del gene Trk di tipo A provocano lo sviluppo di alcune forme di neuropatia autonomica sensoriale ereditaria (tipo IV); i disturbi nell'espressione del fattore di crescita nervoso sono considerati una possibile causa di disautonomia familiare (sindrome di Riley-Day), ecc.

2. I disturbi nella sintesi e nel trasporto del fattore di crescita nervoso sono un importante fattore patogenetico nella polineuropatia diabetica e la ridotta sintesi del fattore di crescita simile all'insulina-1 può causare una maggiore sensibilità dei nervi a vari fattori avversi nei pazienti con diabete mellito.

3. Infine, una violazione del trasporto assonale e, di conseguenza, NTK è alla base di molte neuropatie tossiche e medicinali.

Gli esempi precedenti dimostrano casi di interruzione primaria della sintesi o del trasporto di NTP. Tuttavia, va tenuto presente che con qualsiasi danno ai nervi si osservano disturbi secondari del trasporto assonale a causa di edema, compressione degli assoni o disturbi metabolici in essi, quindi il disturbo NTC è una componente patogenetica integrale delle neuropatie di qualsiasi eziologia.

Attualmente sono state ottenute informazioni sul ruolo dei disturbi del trasporto assoplasmatico nelle malattie dei motoneuroni periferici umani e in altre malattie neurodegenerative. Ma fino agli anni '90 del 20 ° secolo, non c'erano dati sul ruolo della compromissione dell'NTC nella formazione delle sindromi neurali e muscolari dell'osteocondrosi della colonna vertebrale.

I principali meccanismi di violazione del controllo neurotrofico nell'osteocondrosi della colonna vertebrale

Esistono due meccanismi principali di compromissione dell'NTK nell'osteocondrosi spinale. Innanzitutto, in condizioni di interruzione della normale relazione tra la radice e il disco, è possibile una violazione isolata del trasporto assoplasmatico con trasmissione intatta degli impulsi. Secondo il concetto di doppia compressione, formulato da Upton e McComas (1973), l'impatto sulle radici può interrompere il trasporto assonale, che, a causa di disordini metabolici nell'assone, provoca una maggiore sensibilità dei nervi a vari fattori avversi, in particolare , ad effetti traumatici. È naturale presumere che a causa del conflitto disco-radicolare si verifichi una violazione isolata del trasporto assoplasmatico con trasmissione intatta degli impulsi a causa di un effetto subclinico sulle radici. Questo effetto non è sufficiente per lo sviluppo di radicolopatia clinicamente significativa, ma i disturbi del trasporto assonale contribuiscono non solo all'aumento della vulnerabilità dei nervi, ma anche alla formazione di manifestazioni muscolari extravertebrali a causa della compromissione e del prolasso dell'NTC.

In secondo luogo, un meccanismo riflesso di alterato controllo neurotrofico lungo il nervo motorio è anche possibile a seguito di un cambiamento nello stato funzionale dei motoneuroni sotto l'influenza di impulsi patologici dal segmento di movimento spinale danneggiato da aree di neuromiofibrosi durante sovraccarichi posturali e vicari .

Approccio sperimentale nella convalida dei disturbi riflessi dell'NTK nell'osteocondrosi della colonna vertebrale

Al fine di chiarire il ruolo della compromissione dell'NTK (con conduzione dell'impulso intatta) nella formazione di zone trigger di miofibrosi, la nostra clinica ha condotto studi sperimentali su animali, durante i quali l'identità di cambiamenti clinici, morfologici, biochimici e neurofisiologici è stata dimostrata in modo convincente sia in e compromissione riflessa del trasporto assonale. Come modello sperimentale è stato scelto il metodo di applicazione della sostanza citostatica colchicina alla radice L 5, nonché il metodo di azione riflessa sul trasporto assoplasmatico. La colchicina ad una certa concentrazione, agendo sulla radice, interrompe la conduzione della corrente assoplasmica e, pur mantenendo la conduzione dell'impulso, modella alcune possibili varianti di patologia extravertebrale con una violazione predominante della corrente assonale.

Negli animali da esperimento sono state create lesioni 1) nel nervo radicolare L 5 , 2) nel disco intervertebrale e 3) nel muscolo gastrocnemio. Tale localizzazione delle lesioni era necessaria per determinare l'effetto riflesso sulla corrente assoplasmica con ulteriore compromissione del controllo neurotrofico non impulsivo. Abbiamo preso in considerazione che i pazienti con disturbi neurologici e miodistrofici combinati dell'osteocondrosi lombare di solito hanno diverse lesioni (almeno due: vertebrali ed extravertebrali) e, simulando questa situazione negli animali da esperimento, hanno formato varie lesioni.

A seconda del tipo di lesione, tutti gli animali sono stati suddivisi in gruppi: 1) con applicazione di colchicina alla radice L 5 ; 2) con un disco danneggiato; 3) con l'applicazione di colchicina e il muscolo del polpaccio colpito; 4) con danno al muscolo e al disco; 5) controllare gli animali.

I nostri studi hanno confermato il fatto ben noto che un agente citostatico (colchicina), causando un blocco del trasporto assoplasmatico (con conduzione dell'impulso intatta), porta alla rimozione del controllo trofico. L'effetto dell'azione riflessa sul muscolo si è rivelato simile quando, oltre all'irritazione dei recettori del disco intervertebrale dell'animale, è stato eseguito un danno locale alla periferia, manifestato in un cambiamento nel metabolismo muscolare: 1) il muscolo perde il suo livello di differenziazione, come evidenziato dalla comparsa di aree di perimisio, cellule infiammatorie attorno alle fibre necrotiche sia di tipo I che di tipo II; 2) c'è uno spostamento nella tipica composizione istochimica: rallentamento delle fibre muscolari "veloci" e accelerazione delle fibre muscolari "lente", ad es. si riscontrano segni di dedifferenziazione; 3) c'è un cambiamento nella composizione isoenzimatica dello spettro della lattato deidrogenasi (un aumento dell'attività di migrazione rapida nel muscolo "veloce" e nel muscolo "lento", una tendenza all'aumento dell'attività di l'isoforma LDH 2); 4) c'è un cambiamento dei parametri elettrofisiologici dovuto alla ristrutturazione a vari livelli di regolazione della contrazione muscolare, es. la caratteristica dell'intero muscolo dipende dalle fasi del processo di denervazione-reinnervazione - nelle prime fasi viene rilevato uno spostamento degli istogrammi a sinistra, una diminuzione delle caratteristiche di forza e velocità di una singola contrazione e nelle fasi successive aumentano e gli istogrammi si spostano a destra (segni di allargamento dei territori delle unità motorie (MU) e un aumento del numero di fibre muscolari in esse contenute). Questi cambiamenti osservati nel muscolo sono di natura simile alla denervazione.

Clinicamente, negli animali con applicazione di colchicina al nervo spinale, nonché con danni ai muscoli e al disco nei muscoli intatti, sono stati trovati noduli dolorosi - le cosiddette aree di miofibrosi. Con ogni probabilità, il meccanismo di formazione della miofibrosi è dovuto a una violazione del controllo neurotrofico del non impulso a causa del blocco del trasporto assoplasmatico. Ovviamente, la formazione di miofibrosi è secondaria, a seguito dello spegnimento dell'influenza trofica delle fibre nervose, che garantisce il mantenimento di uno stato differenziato delle fibre muscolari scheletriche.

Ci siamo assicurati che i segni del processo di denervazione-reinnervazione fossero trovati non solo nell'esperimento, ma anche in pazienti con sindromi miodistrofiche riflesse. Si può presumere che la causa del danno ai muscoli ischiocrurali (la porzione tibiale anteriore, mediale del gastrocnemio) sia lo stadio "nascosto", o subclinico di compressione delle radici L5 e S1, che porta allo sviluppo della denervazione- processo di reinnervazione e riorganizzazione delle unità motorie nel muscolo. Ovviamente, la ristrutturazione delle unità motorie rilevabili avviene non solo per denervazione parziale del muscolo, ma anche per meccanismi simili a quelli che prevedono l'attivazione “transneuronale” dello spruting nei muscoli con innervazione conservata. Con ogni probabilità, si accendono quando il nervo ricorrente senovertebrale di Luschka è irritato, nel processo di danneggiamento del segmento di movimento spinale e formazione di uno stereotipo motorio inadeguato.

Conclusione

Pertanto, i nostri studi hanno dimostrato che, in violazione dell'influenza neurotrofica a lungo termine realizzata dal trasporto assonale, sia negli animali da esperimento (imposizione di colchicina o un effetto riflesso sul trasporto assonale) sia in pazienti con manifestazioni combinate compressione-neurali nella patologia vertebrogenica, si verifica quanto segue: l'indice tetanico e l'area della sezione trasversale diminuiscono, le fibre muscolari "veloci" rallentano e le fibre muscolari "lente" accelerano. Questi sono segni di dedifferenziazione. La disattivazione dell'attività impulsiva insieme all'atrofia delle fibre muscolari provoca un aumento dell'indice tetanico, accompagnato da un allungamento del tempo di contrazione. Confrontando i dati ottenuti, è stata stabilita la somiglianza dei cambiamenti meccanografici, biochimici e morfoistochimici nell'esperimento e nella patologia umana discussa. Le eccezioni sono le fibre bersaglio e l'atrofia predominante delle fibre di tipo II. Questi segni erano assenti negli animali di tutti i gruppi; sembrano essere non patognomonici per il controllo neurotrofico alterato non degli impulsi. La comunanza di queste tendenze indica un certo ruolo della compromissione del trasporto assonale nella formazione delle zone trigger miofasciali. Questa violazione, come risulta dai risultati degli studi sperimentali, è possibile senza l'intersezione delle radici, ad es. come risultato di un effetto riflesso sul trasporto assonale.

Probabilmente, la formazione di zone trigger miofasciali in varie malattie ha molti meccanismi patogenetici comuni. I collegamenti iniziali del processo patologico sono diversi. Nei pazienti con lesioni vertebrogeniche del sistema nervoso periferico, inizialmente, apparentemente, ci sono cambiamenti nella morfologia funzionale delle unità motorie. Questi cambiamenti causano cambiamenti di denervazione-reinnervazione e disturbi del controllo neurotrofico senza impulsi.

I risultati dei nostri studi suggeriscono che le lesioni neuromiodistrofiche vertebrogeniche si basano su alterazioni del sistema nervoso periferico, consistenti in disfunzioni e degenerazioni dei neurofilamenti e dei microtubuli assonali. Questi cambiamenti primari possono essere causati dall'azione di un citostatico sulla radice e, in presenza di un focus periferico, questi cambiamenti possono verificarsi anche da un meccanismo riflesso. Allo stesso tempo, alla periferia, nei muscoli, si verificano disturbi neurodistrofici secondari a causa di cambiamenti nelle influenze dei motoneuroni trofici.

Con l'introduzione nella pratica clinica della moderna teoria del controllo neurotrofico, è stata sviluppata una direzione completamente nuova nello studio dei meccanismi di formazione dei disturbi muscolari in varie malattie. Come è noto, le contratture da immobilizzazione post traumatica rappresentano una grave complicanza nel trattamento delle lesioni dell'apparato locomotore. Negli studi del nostro collega D.L. Galyamov, è stato dimostrato che i cambiamenti indotti dal trauma nel sistema nervoso portano a un'interruzione riflessa della sintesi di fattori neurotrofici nei motoneuroni segmentali, a seguito della quale si forma la componente miogenica di queste contratture. C'è motivo di ritenere che la predominanza delle alterazioni della denervazione nei muscoli, soprattutto durante lunghi periodi di inattività, sia dovuta all'effetto inibitorio delle strutture sopraspinali non solo sui motoneuroni segmentari, ma anche su quelli sensibili. Inoltre, il meccanismo consolidato delle interazioni sopraspinale-segmentale viene interrotto, che si manifesta sotto forma di un fenomeno simile alla fascicolazione. La sua essenza sta nel fatto che l'inibizione dell'attività dell'unità motoria del paziente, che ha attivato volontariamente, si verifica con difficoltà.

Una diminuzione della potenza neurotrofica dei motoneuroni è confermata da cambiamenti istologicamente rilevabili nella sostanza Nissl, nonché da un cambiamento nel contenuto di RNA nel soma cellulare. Questo fatto mostra che il motoneurone è una cellula bersaglio per l'impatto trofico di altri gruppi di neuroni.

Alterazioni della denervazione grossolana, ipotrofia muscolare sono solitamente combinate con ipotensione. Nei nostri studi, i pazienti hanno mostrato un aumento del turgore dei tessuti molli. Questo fatto è solitamente spiegato dallo sviluppo della miofibrosi, ma con l'inattività del letto banale (ipocinesia) c'è anche un aumento della proporzione di tessuto connettivo in assenza di ipertensione. Per spiegare questa contraddizione è opportuno utilizzare il fenomeno Ginetsinsky-Orbeli e il fenomeno tonomotorio. È noto che con la peritonite i muscoli addominali formano una difesa protettiva. La capacità dei muscoli di resistere a lungo alla fatica è spiegata dall'iperattività parallela del sistema nervoso simpatico, che ha un effetto adattivo. La stimolazione simultanea dei nervi motori e simpatici migliora la risintesi dell'ATP, necessaria per il lavoro del complesso actina-miosina. Ciò è possibile, probabilmente a causa dell'aumentata idrolisi della creatina fosfato, poiché è stato dimostrato che il primo giorno dopo l'infortunio la concentrazione di creatina fosfato nei muscoli diminuisce significativamente e, inoltre, l'ATP. In condizioni di insufficiente apporto neurotrofico delle fibre muscolari e di transizione dalla decarbossilazione ossidativa del glucosio alla via glicolitica, la concentrazione di ATP può diventare inferiore a quella critica e si svilupperà il cosiddetto rigor mortis.

Ci sembra che un tale modo di formare l'ipertono dei muscoli immobilizzati sia possibile. Lo spasmo muscolare causato dal dolore si trasforma in uno stato più stabile, e quindi né l'anestesia né i blocchi della novocaina ripristinano l'intera gamma di movimento.

A seguito dell'instaurazione della componente miogenica delle contratture post traumatiche e di immobilizzazione, è stata modificata la strategia delle misure terapeutiche e riabilitative. Pertanto, l'uso della stimolazione elettrica in combinazione con la ginnastica isometrica nella fase di immobilizzazione del trattamento delle lesioni delle ossa tubolari lunghe consente di ridurre la gravità della contrattura rispetto al gruppo di controllo e di ridurre il tempo di trattamento di due settimane sia in generale e in ospedale. Nel nostro laboratorio, M.B. Garifyanova è stata la prima a creare un modello sperimentale di contratture secondarie dei muscoli mimici comprimendo il nervo e applicando la colchicina. La creazione di modelli più vicini alle condizioni cliniche ha permesso di stabilire l'influenza del controllo neurotrofico sulla formazione di sindromi da contrattura secondaria dei muscoli mimici. Come risultato della nostra ricerca, è stato possibile sviluppare un algoritmo clinico, elettrofisiologico e istochimico completo per la diagnosi precoce della contrattura secondaria, nonché offrire misure terapeutiche e riabilitative.

Grazie all'impegno di F.I. Devlikamova, molte sindromi dolorose miofasciali non sono state solo studiate e descritte, ma anche intese come violazioni del controllo degli atti motori e dei processi neurofisiologici e morfologici intimi nei muscoli striati.

Le idee cliniche in vertebroneurologia e lo studio del ruolo dei disturbi del controllo neurotrofico nella patogenesi delle sindromi dolorose neurali e miofasciali hanno permesso di approfondire la comprensione del feedback dal sistema muscolo-scheletrico al centro e l'interazione degli analizzatori. Ciò ha fornito nuovi approcci rivoluzionari nel trattamento dei pazienti con patologia vertebrogenica.

F. Khabirov

Accademia medica statale di Kazan

Khabirov Farit Akhatovich - Dottore in scienze mediche, professore, capo del dipartimento di neurologia e terapia manuale, KSMA

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Le complicazioni sono neurotrofiche. Le lesioni del midollo spinale sono accompagnate da una significativa ristrutturazione del funzionamento di vari tessuti e organi, che è inclusa nell'idea di una malattia traumatica del midollo spinale. Particolarmente gravi disturbi neurotrofici (NN) si verificano in quei tessuti e organi che ricevono innervazione autonomica da segmenti danneggiati della colonna vertebrale - dai cosiddetti centri spinali autonomi.

Disturbi neurotrofici significativi si verificano nei tessuti al di sotto del livello di lesione del midollo spinale. Non ricevono un'adeguata innervazione efferente. Da loro, gli impulsi afferenti non entrano nelle parti superiori del sistema nervoso centrale (nei nuclei dell'ipotalamo, la corteccia cerebrale), a causa dei quali il feedback dalla periferia viene disturbato e vengono privati ​​dell'opportunità di fornire regolazione neuroumorale ottimale dell'attività di questi tessuti.

I disturbi neurotrofici nella lesione del midollo spinale sono causati anche dallo shock spinale, che include l'apparato riflesso nei segmenti del midollo spinale situati sotto la lesione e 2-3 segmenti sopra di essa. È noto che durante lo shock spinale prolungato si osservano disturbi neurotrofici prolungati e pronunciati, che viene mantenuto a causa della fonte di irritazione non rimossa del cervello danneggiato.

Particolarmente gravi disturbi neurotrofici si verificano con un'interruzione anatomica del midollo spinale. Questo tipo di lesione è caratterizzato dal cosiddetto edema solido degli arti inferiori, forme purulento-necrotiche e ulcerative di colite, enterocolite e gastrite, sanguinamento gastrointestinale acuto, che spesso porta alla morte di tali pazienti, pielonefrite, cistite. Queste complicanze neurotrofiche della lesione del midollo spinale (SCI) sono così caratteristiche di una rottura anatomica del midollo spinale da essere utilizzate come criteri diagnostici differenziali.

Disturbi neurotrofici meno gravi si osservano anche in altre forme di PSCI. Cambiamenti neurotrofici nel miocardio, tendenza a forme distruttive di polmonite, disfunzione del fegato, pancreas, stomaco, intestino: tutti questi disturbi dovrebbero essere presi in considerazione dal medico e adeguatamente corretti dalla terapia farmacologica. Va ricordato che i pazienti con PSCI hanno una tendenza alla formazione di calcoli sia nelle vie biliari che urinarie. Ciò è facilitato da una violazione dell'evacuazione del loro contenuto e da disturbi neurotrofici locali. Pertanto, a tali pazienti dovrebbe essere prescritta non solo la terapia sostitutiva, ma anche farmaci che prevengono la formazione di calcoli.

Influenza del sistema nervoso sulle reazioni metaboliche (e attraverso di esse - sulla natura e l'intensità del funzionamento e dei processi plastici) di vari organi e tessuti (comprese le stesse formazioni nervose) è effettuato sia dal fatto stesso dell'innervazione (regolazione dell'attività funzionale e del sangue rifornimento delle strutture innervate), o utilizzando i meccanismi di controllo neurotrofico.

Sistema antinocicettivo

Il concetto di controllo neurotrofico consiste nel postulare la regolazione reciproca dello stato funzionale sia degli elementi del sistema nervoso (vie e reti neurali) sia delle strutture non nervose da essi innervate (ad esempio il muscolo). Ciò si realizza attraverso azioni che differiscono dai meccanismi standard inerenti al sistema nervoso (propagazione di AP lungo gli assoni → secrezione di neurotrasmettitori nella fessura sinaptica → interazione del neurotrasmettitore con i suoi recettori sulla membrana postsinaptica → elettrogenesi postsinaptica).

Meccanismi di controllo neurotrofico. processo neurodistrofico.

Nell'ambito di concetti di controllo neurotrofico vengono presi in considerazione diversi possibili meccanismi per la sua attuazione.

Modifica dell'attività impulsiva negli assoni(frequenza di AP, intervalli tra loro). Si presume che i modelli (dal modello inglese - campione) degli impulsi abbiano un valore informativo e modifichino la permeabilità delle membrane cellulari per gli ioni.

Formazione scolastica speciali fattori neurotrofici("trofogeni") trasportati lungo i processi delle cellule nervose, secreti nella fessura sinaptica e interagendo con i partner postsinaptici.

Modifica del valore di PP, PD e, di conseguenza, del livello funzionamento del partner postsinaptico(vecchia idea di atrofia d'organo da disuso).
Conservazione della trasmissione sinaptica intatta - stati di innervazione. Lo sviluppo della sindrome da denervazione dopo una lesione del nervo o il blocco del trasporto assonale al suo interno è una grave conseguenza di una violazione di questo meccanismo.

Probabili meccanismi d'influenza del sistema nervoso sul metabolismo nelle cellule.

Processo neurodistrofico

Violazione della funzione trofica del sistema nervoso costituisce la base patogenetica del processo neurodistrofico. Il processo neurodistrofico può verificarsi sia negli organi e nei tessuti periferici, sia nel sistema nervoso stesso. In una variante tipica, il processo neurodistrofico si sviluppa con la sindrome da denervazione.

sindrome da denervazione.

Manifestazioni di sindrome da denervazione(nell'esempio della denervazione del muscolo scheletrico) sono mostrati nella figura.

Disfermentosi. Ci sono cambiamenti nello spettro normale degli enzimi nella cellula, nella loro espressione, attività, comparsa o scomparsa degli isoenzimi.
- "Embrionizzazione" del metabolismo. Le reazioni metaboliche acquisiscono proprietà e caratteristiche caratteristiche delle prime fasi dello sviluppo dell'organismo (ad esempio, una diminuzione dell'attività dei processi di ossidazione, il predominio delle reazioni di glicolisi anaerobica, l'attivazione del ciclo del pentoso).
- Cambiamenti ultrastrutturali negli elementi cellulari (principalmente membrane). Negli studi al microscopio elettronico si riscontrano segni di gonfiore e distruzione delle creste mitocondriali, labilizzazione delle membrane lisosomiali e alterata permeabilità selettiva della membrana plasmatica.

Distrofie e displasie di diversa natura dovute a violazioni dell'espressione dei singoli geni e disturbi metabolici.

L'azione di AT autoaggressivi, linfociti T, macrofagi.

Ipersensibilizzazione delle strutture denervate al neurotrasmettitore mancante. Quindi, nelle fibre muscolari scheletriche, la sintesi dei recettori dell'acetilcolina è aumentata. I recettori sono incorporati non solo nel plasmolemma della regione della membrana postsinaptica, ma anche sull'intera superficie della fibra muscolare.

Disturbi tipici nelle strutture postsinaptiche in violazione del trasporto assonale.

Le violazioni della regolazione neurotrofica di altri organi durante la loro denervazione sono espresse in misura minore. Allo stesso tempo, si nota l'inerzia dei meccanismi di controllo umorale. Ciò restringe la gamma delle capacità compensative dell'organo denervato, specialmente in condizioni di carico funzionale o danno. Le stesse caratteristiche si osservano negli organi trapiantati (cuore, reni, fegato).

È essenziale che durante la denervazione diminuisca la resistenza dell'organo o del tessuto denervato a fattori dannosi: infezioni, traumi meccanici, temperatura e altri fattori.

Deafferentazione.

I disturbi neutrofici si verificano non solo con la sindrome da denervazione. Si sviluppano con danni alle strutture afferenti del sistema nervoso. Pertanto, la deafferentazione causata dalla transezione di un nervo sensoriale può portare a disturbi trofici non meno pronunciati in un organo della sua denervazione efferente.
I processi neurodistrofici sono una componente di quasi tutte le forme di patologia umana, causate sia da disturbi funzionali che da danni organici al sistema nervoso. Si manifestano non solo con cambiamenti nell'attività funzionale degli organi, ma anche con grosse deviazioni nella loro struttura (atrofia, erosione, ulcerazione, malignità).

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Processo neurodistrofico

Processo neurodistrofico si manifesta in vari organi e tessuti (compreso il sistema nervoso stesso) a seguito della perdita o del disturbo di varie influenze nervose da neuroni afferenti, associativi ed efferenti (i loro corpi e processi) del sistema nervoso somatico e autonomo.

I seguenti cambiamenti sono alla base del processo neurodistrofico.

Sono presenti disturbi nella sintesi, secrezione e/o azione di neurotrasmettitori, co-mediatori (sostanze rilasciate insieme ai neurotrasmettitori e che svolgono il ruolo di neuromodulatori che regolano gli effetti recettoriali e di membrana e sono coinvolti nella regolazione dei processi metabolici) e trofogeni (sostanze macromolecolari, principalmente peptidi, che in effetti hanno effetti trofici sulle cellule nervose e sui tessuti da esse innervati). trofogeni(tropine, fattori neurotrofici) si formano principalmente nei neuroni (entrano nelle cellule bersaglio, si muovono in modo anterogrado con la corrente assoplasmica del neurone), nelle cellule gliali e di Schwann, nonché nelle cellule bersaglio dei tessuti e degli organi (si muovono in modo via retrograda). I trofogeni possono essere formati dalle proteine ​​del sangue e dalle cellule del sistema immunitario. Forniscono non solo una varietà di interazioni intercellulari sinaptiche, ma anche non sinaptiche, inducono processi trofico-plastici e strutturali, differenziazione, crescita, sviluppo di entrambi i neuroni e di varie strutture del tessuto cellulare da essi innervate.

Può formarsi agenti patogeni ( sostanze formate sia nei neuroni che nei tessuti periferici di varie strutture effettrici). I patogeni inducono cambiamenti patologici stabili nelle strutture esecutive del tessuto cellulare regolate dai neuroni. Di solito si verificano con danni significativi e grossolani non solo ai neuroni, ma anche ai tessuti da essi regolati, accompagnati da violazioni dei loro processi strutturali, metabolici e fisiologici. Il processo neurodistrofico è potenziato quando ci sono disturbi della circolazione emo- linfatica, tipi di metabolismo energetico e plastico e vari disturbi trofici che si verificano sia con danno organico (irreversibile) a varie strutture di neuroni e centri nervosi, sia con funzionale (reversibile) cambiamenti in essi (ad esempio, con nevrosi).

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Processo neurodistroficoè un complesso di disturbi trofici negli organi e nei tessuti che si verifica quando i nervi periferici o altre strutture del sistema nervoso sono danneggiati. Disturbi particolarmente gravi si sviluppano quando le fibre afferenti e i nervi sono danneggiati.

Il processo neurodistrofico è caratterizzato dalle seguenti caratteristiche:

1) disturbi strutturali - sviluppo di ulcere sulla pelle e sulle mucose, atrofia muscolare, alterazioni distrofiche nei tessuti, fenomeni di degenerazione e morte cellulare; 588

2) cambiamenti funzionali - maggiore sensibilità delle strutture denervate all'azione di fattori umorali (legge di Kennon);

3) disturbi metabolici - inibizione dell'attività di alcuni enzimi e aumento dell'attività di altri, attivazione di processi biochimici caratteristici del periodo di sviluppo embrionale.

I seguenti fattori svolgono un ruolo importante nella patogenesi della distrofia neurogena che si sviluppa con la lesione del nervo periferico. (secondo N.N. Zaiko).

1. Interruzione del flusso di informazioni dall'organo denervato al centro nervoso (nodo regionale, midollo spinale o cervello) e assenza di influenze trofiche correttive sui nervi rimanenti.

2. Cessazione della produzione di neuroormoni da parte del nervo, compresi quelli che vengono portati alla cellula attraverso la corrente assoplasmica.

3. Impulsi patologici dal moncone centrale del nervo tagliato, aggravando la disfunzione dei centri nervosi e i disturbi metabolici che si sono verificati alla periferia.

4. Esecuzione di impulsi patologici con un nervo sensitivo tagliato nella direzione opposta (antidromico).

5. Cambiamenti nell'apparato genetico di una cellula in un organo denervato e una violazione della sintesi proteica, che porta alla comparsa di sostanze di natura antigenica. Il sistema immunitario risponde quindi con una reazione di rigetto.

6. Reazioni inadeguate, il più delle volte aumentate, a sostanze biologicamente attive, farmaci e altri effetti umorali (legge della denervazione di Kennon). Ad esempio, dopo aver tagliato il nervo vago, la membrana muscolare dello stomaco diventa più sensibile all'influenza dei mediatori nervosi. Inoltre, ci sono insoliti cambiamenti metabolici in risposta all'azione di alcuni ormoni.

7. Effetti traumatici dell'ambiente (traumi meccanici, infezioni), che contribuiscono al più rapido sviluppo dei disturbi trofici nei tessuti denervati.

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O.A. GROMOVA, dottore in scienze mediche, professore al Centro di collaborazione russo "Neurobiologia" dell'Istituto per gli oligoelementi dell'UNESCO

A metà del 20° secolo, all'incrocio tra biologia molecolare e biochimica fisica, sorse una direzione di ricerca sulla neurotrofizzazione. La direzione non è solo molto rilevante per la neurologia, ma estremamente importante, poiché dà origine a orizzonti di speranza invece del punto di vista generalmente accettato in quel momento secondo cui "le cellule nervose non si riprendono".

Il precursore della formazione di una tale visione rivoluzionaria fu il lavoro del neuroanatomista e istologo spagnolo della fine del XIX secolo, Santiago Ramón y Cajal, che descrisse la citoarchitettura del cervello. Con lo sviluppo di nuovi metodi di colorazione (lo scienziato ha la priorità di utilizzare l'oro (Au) per colorare i tumori cerebrali) e la comprensione di elementi del sistema nervoso a cui i ricercatori non avevano precedentemente prestato attenzione, Ramon y Cajal ha ricevuto nuovi dati sulla struttura e funzioni del sistema nervoso. Quando la maggior parte dei neuroscienziati credeva che le fibre nervose formassero una rete, Ramon y Cajal è stato in grado di tracciare il percorso di ciascuna fibra fino a una specifica cellula nervosa e scoprire che sebbene le fibre di cellule diverse corrano in stretta vicinanza l'una all'altra, non si fondono . , ma hanno finali liberi! Questa scoperta gli ha permesso di diventare il principale sostenitore della dottrina neurale, la teoria secondo cui il sistema nervoso è costituito da numerose singole cellule. Possiede anche il presupposto che le cellule si scambino segnali (elettrici, biochimici). Successivamente Rita Levi-Montalcini (1952) suggerì e poi confermò sperimentalmente l'esistenza di fattori di segnalazione, molecole trofiche del sistema nervoso. La decifrazione del genoma non ha risolto gran parte dei problemi della neurologia, e quindi la determinazione dei proteomi cerebrali, che costituiscono circa il 50% di tutte le proteine ​​del corpo umano, consentirà di tracciare le vie biochimiche della patologia neurologica e determinare il bersaglio correttori. Alcuni di questi correttori sono ben noti (peptidi, fattori di crescita del tessuto nervoso, enzimi antiossidanti, aminoacidi, acidi grassi insaturi, vitamine, macro e microelementi). Molte di queste sostanze sono state rifiutate, poiché la loro efficacia non è stata confermata, il significato di altre nei processi di trofismo cerebrale non è stato dimostrato.

I neuroprotettori hanno una componente nootropica dell'impatto. La classificazione proposta da T.A. Voronina e S.B. Seredenin (1998), mostra quanto sia eterogeneo e significativo il gruppo di farmaci con una componente d'azione nootropica utilizzati in medicina. Lo studio di qualsiasi neuroprotettore, inclusa l'origine sintetica, può potenzialmente aprire nuovi modi per controllare l'omeostasi dei metalli nel cervello. L'equilibrio dei microelementi, a sua volta, può influenzare la farmacocinetica e la farmacodinamica dei neuroprotettori e avere un effetto neuroprotettivo indipendente.

La neuroprotezione, considerata come un mezzo per proteggere i neuroni nella patologia cerebrovascolare, è un aspetto importante della farmacoterapia per le malattie neurodegenerative, cerebrovascolari e altre malattie del SNC. Tuttavia, un gran numero di studi clinici condotti fino ad oggi "soffrono" della mancanza di prove soddisfacenti di efficacia clinica. Alcuni farmaci "promettenti", come i gangliosidi, un certo numero di farmaci anti-calcio (nimodipina) e la maggior parte degli antagonisti del recettore NMDA, vengono ora rifiutati, a causa della loro mancanza di efficacia o di un rapporto rischio-beneficio insoddisfacente. Viene discusso il presunto effetto avverso del piracetam sulla mortalità nel periodo immediatamente successivo all'ictus ischemico (S. Ricci, 2002).

Nuovi farmaci neuroprotettivi, tra cui GV150526, ebselen (un farmaco contenente selenio), antagonisti della glicina, Fos-fenitoina, agonisti dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA) come clometiazole, antagonisti del recettore dell'aspartato (AMPA), fattore di crescita dei fibroblasti acidi (bFGF), NO inibitori della sintasi e agonisti della serotonina (BAY3702), i preparati al litio sono in fase di sperimentazione clinica di fase III e le conotossine, i bloccanti dei canali del potassio lenti, i lazzaroidi, le citochine, i peptidi regolatori sono principalmente studi preclinici di fase II. Molti dei fattori di crescita (fattore di crescita nervosa e fattore di crescita neurogliale), nonché farmaci a piccole molecole selezionati in studi di screening da aziende occidentali e dimostrati efficaci in vitro, si sono rivelati completamente inefficaci durante gli studi clinici. C'è un punto di vista secondo cui il BBB è la causa dell'inefficienza. La direzione prioritaria della moderna neurofarmacoterapia è la creazione di nuovi metodi efficaci di somministrazione dei farmaci. Biotech Australia (gruppo del Prof. Greg Russell-Jones) ha brevettato diversi metodi universali di somministrazione transmembrana di farmaci utilizzando vitamina B12, peptidi a basso peso molecolare e nanoparticelle lipidiche che forniscono la penetrazione attraverso la parete intestinale di quei farmaci che, in assenza di questi sistemi , non vengono affatto assorbiti. È probabile che tali sistemi possano essere utilizzati anche nel trattamento con Cerebrolysin e altri neurotrofici di tipo parenterale.

Una delle applicazioni più promettenti della neurotrofia è la sintesi di peptidi con potenziali proprietà di leganti metallici. In particolare, la carnosina è uno dei peptidi a basso peso molecolare in grado di legare Zn e Cu e di trasportarli al cervello, soprattutto se somministrato per via intranasale (Trombley et al., 2000). La carnosina può anche prevenire l'apoptosi neuronale indotta da concentrazioni neurotossiche di Zn e Cu (Horning et al., 2000).

Uno dei potenziali modi di somministrare neurotrofici è il loro rilascio convettivo ai nervi periferici utilizzando microcannule (Lonzer et al., 1998). È allo studio la somministrazione di neuropeptidi sotto forma di composizioni aromatiche e soluzioni di gocciolamento intranasale.

Cerebrolysin (FPF-1070) è stato utilizzato nella pratica neurologica per più di 15 anni e soddisfa i requisiti piuttosto severi della neuroprotezione non solo nella pratica terapeutica ma anche nella pratica pediatrica. Il farmaco è stato testato nei bambini del periodo neonatale (0-1 mese di vita). Molti farmaci vasoattivi e neuroprotettivi (cavinton, preparati a base di estratto di ginkgo biloba, instenon) possono essere ufficialmente utilizzati in Russia e all'estero in pazienti di età superiore ai 12-14 anni. L'azione neurospecifica multimodale della cerebrolisina è stata stabilita da vari studi sperimentali; l'efficacia clinica del farmaco è stata confermata in studi clinici prospettici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo condotti in conformità con i requisiti internazionali della GCP in numerosi centri internazionali. Due anni fa, Cerebrolysin è stato registrato negli Stati Uniti e in Canada come farmaco per il trattamento del morbo di Alzheimer. Cerebrolysin è un concentrato contenente neuropeptidi biologicamente attivi a basso peso molecolare (leuencefalina, metencefalina, neurotensina, sostanza P, β-endorfina, ecc.) aventi peso molecolare non superiore a 10.000 dalton (15%) e aminoacidi liberi (85%). Fino a poco tempo, tutte le spiegazioni degli effetti del farmaco si basavano sul contenuto di aminoacidi in esso contenuti come substrato nutritivo specifico per il cervello. Le nuove conoscenze sui neuropeptidi e sulla loro elevata attività terapeutica hanno suscitato un notevole interesse da parte dei farmacologi. Allo stesso tempo, i fattori neurotrofici naturali (fattore di crescita neuronale, fattore ciliare neurotrofico e altri), quando utilizzati negli studi clinici, si sono rivelati incapaci di penetrare nel BBB, il che ha richiesto l'uso di metodi invasivi come le infusioni intraventricolari dei peptidi testati. I primi tentativi di uso intraventricolare di neuropeptidi si sono conclusi con complicazioni (iperalgesia e perdita di peso) (Windisch et al., 1998). La frazione a basso peso molecolare ottenuta dalla corteccia cerebrale dei suini è in grado di penetrare nel BBB e previene la necessità di tali tecniche invasive. La moderna neurochimica ha dimostrato che i neuropeptidi portano il principale carico farmacologico neurotrofico (Cerebrolysin EO21, arricchito con peptidi fino al 25%, negli esperimenti ha un effetto clinico maggiore rispetto a Cerebrolysin ampiamente utilizzato in clinica con una frazione del 15% di neuropeptidi). La presenza di una frazione peptidica a basso peso molecolare rende relativamente facile per il farmaco superare il BBB e raggiungere direttamente le cellule nervose in condizioni di somministrazione periferica. Questa è la differenza tra Cerebrolysin e il fattore di crescita nervoso, le cui grandi molecole difficilmente penetrano nel SNC (Sugrra et al., 1993). La cerebrolisina è un inibitore mediato della proteasi della calpaina Ca2+-dipendente e fornisce l'attivazione della sintesi delle calpostatine endogene. L'effetto di Cerebrolysin sul sistema calpaina-calpostatina è sfaccettato e mediato attraverso il sistema di antiossidanti intracellulari. Dipende dalla presenza di neuropeptidi e complessi di leganti metallici nella preparazione, che agiscono come antagonisti competitivi dell'attivazione reversibile della calpaina Ca2+-dipendente e stabilizzatori del citoscheletro neuronale (Wronski et al., 2000). La cerebrolisina ha la capacità di normalizzare il metabolismo plastico nelle terminazioni presinaptiche e prevenire disturbi nella produzione della proteina precursore dell'amiloide (Mallory et al., 1999). La cerebrolisina inibisce l'attivazione della microglia in vivo e in vitro (Alvarez et al., 2000; Lombardi et al., 1999), che contribuisce all'inibizione dei disturbi immuno-infiammatori nel cervello negli ultimi stadi della rimodulazione neurodegenerativa attraverso l'inibizione di il rilascio di citochine IL-1, IL-6, ecc. I dati della moderna neurochimica indicano che Cerebrolysin ha le proprietà di un protettore di membrana in grado di regolare l'omeostasi del calcio e ridurre l'effetto neurotossico di elevate concentrazioni di aminoacidi eccitatori (glutammato). Cerebrolysin ottimizza anche il contenuto di SOD endogena nel cervello e quindi aumenta il potenziale endogeno del tessuto nervoso (Gonzalez et al., 1998).

L'aumento dell'attenzione scientifica e pratica su Cerebrolysin è spiegato dalla ricezione di nuove informazioni sulle valenze neurotrofiche del farmaco in connessione con la conduzione di studi sperimentali e clinici basati sull'evidenza sul farmaco (V.I. Skvortsova et al., 2006).

La cerebrolisina migliora il trasporto del glucosio attraverso la BBB (produzione di GLUT1) (Boado, 2000; Gschanes et al., 2000), aumentando così il numero di neuroni vitali e prolungando il loro tempo di sopravvivenza dopo ischemia e ipossia.

Sugit et al. (1993) hanno scoperto che il farmaco è in grado di inibire la formazione. Radicali OH nell'ischemia sperimentale nei topi. Inoltre, è stata dimostrata la capacità di Cerebrolysin di proteggere i mitocondri neuronali dagli effetti dannosi dell'acidosi lattica. Cerebrolysin ha un'attività SOD totale elevata (O.A. Gromova, O.I. Panasenko, 2000).

La cerebrolisina inibisce l'apoptosi neuronale e migliora la crescita di dendriti e assoni (Satou et al., 2000).

Cerebrolysin contiene macroelementi (MaE) e microelementi essenziali (ME) (O. Gromova et al., 1997), mostra l'attività vitaminica della tiamina (vitamina B1), acido folico (O.A. Gromova, L.P. Krasnykh, 2005), zincobalamina, vitamina E, contiene fino a 100 peptidi a catena corta (VA Tretyakov et al., 2006), inclusi i motivi di glutatione e tiroliberina (SA Mashkovsky, 2006; OA Gromova et al., 2006) .

Nell'esperimento, Cerebrolysin aumenta il livello di Li, B, Se nell'ipotalamo, nella corteccia centrale, nei bulbi olfattivi (O.A. Gromova, AV Kudrin, SI Kataev, 2003–2005).

La somministrazione di Cerebrolysin ha provocato un moderato accumulo di Se nei bulbi olfattivi, nell'ipotalamo e nella corteccia frontale dei ratti studiati (A. Kudrin et al., 2004).

La somministrazione di Cerebrolysin ha provocato un accumulo selettivo di Mn nella corteccia frontale (A. Kudrin et al., 2004).

Cerebrolysin è un bloccante indiretto della calpaina e agisce attraverso un sistema di antiossidanti intracellulari, che dipende dalla presenza di neuropeptidi e complessi di leganti metallici nella preparazione, che agiscono come antagonisti competitivi dell'attivazione della calpaina Ca2+-dipendente e della degradazione del citoscheletro neuronale in ambito neurodegenerativo e ischemico malattie del cervello (Wronski et al., 2000a). ; 2000b).

La modulazione dell'omeostasi degli oligoelementi può essere una delle componenti essenziali dell'effetto neuroprotettivo di Cerebrolysin.

Nella pratica generalmente accettate sono due vie di somministrazione del farmaco. Per via intramuscolare Cerebrolysin viene utilizzato da 1 a 5 ml. Sotto forma di infusioni a goccia endovenose: diluire da 5 a 60 ml del farmaco in 100-250 ml di soluzione salina e iniettare entro 60-90 minuti. Nella pratica neuropediatrica, Cerebrolysin viene somministrato in dosi di 1-2 ml (fino a 1 ml per 10 kg di peso corporeo) per via intramuscolare. Sono in corso studi sull'efficacia della prescrizione di Cerebrolysin per os, mediante somministrazione metamerica a punti biologicamente attivi e mediante elettroforesi transorbitale. È stato dimostrato che una dose di 10-30 ml EV per almeno 20 giorni ha un effetto riabilitativo nel periodo di recupero di un ictus (Evidenza A). In assenza di prontezza convulsiva nei bambini con paralisi cerebrale, così come nei pazienti con conseguenze di lesioni cerebrali traumatiche, viene utilizzata la farmacoagopuntura con Cerebrolysin. La cerebrolisina in una singola dose orale (30 ml) ha causato un potenziamento del ritmo α e dei parametri di memoria, nonché una diminuzione del ritmo lento l della corteccia (M. Alvarez, 2000). Questi risultati indicano che la somministrazione orale di Cerebrolysin può anche essere un metodo efficace di somministrazione e utilizzo del farmaco nella patologia neurodegenerativa. La ricerca deve valutare la biodisponibilità di Cerebrolysin quando somministrata per via orale, poiché è noto che molti neuropeptidi subiscono una scissione enzimatica nel tratto gastrointestinale.

La somministrazione intranasale di preparati contenenti elementi e neuropeptidi, in particolare Cerebrolysin, è stata proposta e testata dal Professor L.B. Novikova (1986). Questa via di amministrazione, a nostro avviso, può avere prospettive molto maggiori. L'assenza di enzimi di degradazione dei neuropeptidi sulla mucosa nasale, il buon assorbimento di MAE e ME in combinazione con neuropeptidi assicurano un rapido trasporto della composizione neurotrofica di Cerebrolysin al cervello. La somministrazione intranasale di solfato di zinco (corso di 10 giorni) seguita da un ciclo di somministrazione intranasale di 10 giorni di Cerebrolysin ha determinato un aumento di 3 volte dello zinco nella corteccia frontale e nell'ipotalamo e un aumento di 4,5 volte dello zinco nel bulbo olfattivo di ratti (A. Kudrin et al. ., 2004). Nella pratica neurologica viene utilizzata la tecnica dell'elettroforesi transorbitale con Cerebrolysin, proposta da Bourguignon (1984), che consente di utilizzare in modo economico ed efficace piccole dosi (1–2 ml di farmaco) per 1 seduta di fisioterapia. SIG. Guseva et al. (2000) hanno riportato un miglioramento della funzione visiva nei pazienti con disabilità visiva con la somministrazione retrobulbare di Cerebrolysin. Lo spettro delle patologie per le quali il farmaco è prescritto è stato sufficientemente studiato. Continua il perfezionamento degli effetti nootropici di Cerebrolysin e la possibilità del suo utilizzo per migliorare la memoria nelle malattie vascolari del cervello (E.I. Gusev, 2001; V.I. Skvortsova, 2004) e nei bambini con difficoltà di apprendimento e ritardo mentale (O.V. Badalyan, 1990; NN Zavadenko, 2003). Uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo su Cerebrolysin nella malattia di Alzheimer (AD) (30 ml di Cerebrolysin in 100 ml di soluzione fisiologica NaCl 0,9% una volta al giorno, 6 volte a settimana per un periodo di 4 settimane) ha mostrato un miglioramento delle funzioni cerebrali dei parametri cognitivi e clinici generali (Bae et al., 2000). Ruther et al. (1994, 2000) hanno dimostrato un miglioramento stabile dei parametri cognitivi nei pazienti con demenza di tipo Alzheimer 6 mesi dopo la fine della terapia con Cerebrolysin (30 ml 1 volta al giorno per 4 settimane). Un tale mantenimento a lungo termine dei risultati positivi della modificazione dello stato mentale nella malattia di Alzheimer non è stato riscontrato in nessun farmaco proposto per il trattamento della demenza, ad eccezione della desferroxamina (DFO). Sul modello di animali transgenici su cui è stata riprodotta la patologia di Alzheimer, Masliah et al. (2000) hanno scoperto che Cerebrolysin riduce significativamente il livello di peptidi amiloidogenici che innescano il processo di neurodegenerazione nell'AD. La diminuzione indotta dalla cerebrolisina nella sintesi dei peptidi amiloidogenici è in diretta correlazione con un concomitante miglioramento delle capacità di apprendimento e della funzione di memoria nei pazienti con AD, nonché con un aumento del numero di nuove sinapsi che si formano. Tre studi indipendenti su Cerebrolysin condotti presso il Center for the Study of Aging, Montreal, Canada, su 192 pazienti con malattia di Alzheimer (Gauthier et al., 2000, Panisset et al., 2000), in Ontario, Canada (Molloy & Standish, 2000) e in Germania su 149 pazienti con malattia di Alzheimer (Ruther et al., 2000), hanno dimostrato che Cerebrolysin dà risultati positivi stabili che durano fino a 3-6 mesi dopo la fine della terapia. Pertanto, la maggior parte dei ricercatori nota la capacità di Cerebrolysin di fornire una nutrizione cerebrale ottimale nei disturbi cerebrovascolari (M. Windisch, 1996; E.I. Gusev, 2001; O.A. Gomazkov, 2004; V.I. Skvortsova, 2004). È importante che gli effetti neuroprotettivi di Cerebrolysin siano preservati e sviluppati, potenziati dopo un ciclo di trattamento e mantenuti fino a 4-6 mesi.

Macro e microelementi sono parte integrante del sistema neurotrofico del cervello

Negli ultimi anni sono apparsi lavori nel campo della neurochimica dedicati al problema dell'influenza dei metalli sul sistema nervoso. Diventa ovvio che una violazione del metabolismo degli elementi è un collegamento importante nella patogenesi di alcune malattie del sistema nervoso centrale. A sua volta, con vari processi patologici nel sistema nervoso, il metabolismo dei metalli cambia. Con la carenza di rame nelle preparazioni di sinaptosomi cerebrali, il legame del GABA da parte dei recettori muscarinici aumenta in modo significativo e il legame delle benzodiazepine diminuisce. La memoria neuronale, realizzata attraverso il tipo voltaggio-dipendente dei recettori sensibili all'N-metil-D-aspartato, è regolata dal magnesio. Secondo dati recenti, un sito per il legame dello zinco si trova alla bocca del canale ionico dei recettori del glutammato.

ME è un gruppo unico di elementi chimici che esistono nell'intervallo di concentrazioni ioniche di 10-8–10-10 mol × L-1 e fanno parte della stragrande maggioranza dei cofattori enzimatici, dei fattori di trascrizione e dell'apparato che serve il DNA.

Va notato che da un punto di vista fisiologico, i tessuti nervosi e gliali hanno proprietà uniche che determinano le specificità delle funzioni ME nel SNC:

il tessuto nervoso contiene un piccolissimo compartimento di cellule staminali, per cui le capacità rigenerative e riparative dei neuroni sono estremamente basse (negli ultimi anni sono stati sviluppati metodi per il trattamento delle malattie neurodegenerative introducendo cellule staminali in coltura nel cervello danneggiato );

il ciclo vitale dei neuroni è estremamente stabile e talvolta uguale alla durata della vita di una persona, per cui il livello di attività apoptotica naturale del tessuto nervoso è basso e richiede risorse antiossidanti significative;

i processi energetici e plastici nel tessuto nervoso sono estremamente intensi, il che richiede un sistema sviluppato di vascolarizzazione, micronutrienti essenziali, oligoelementi e ossigeno. Ciò determina l'elevata sensibilità del tessuto nervoso ai prodotti dello stress ossidativo;

l'elevata sensibilità del cervello a vari prodotti tossici di origine endogena ed esogena ha richiesto la formazione di strutture altamente organizzate della barriera ematoencefalica nel processo di evoluzione, che limita il SNC dall'assunzione diretta della maggior parte dei prodotti e farmaci tossici idrofili;

il tessuto nervoso è costituito dal 96-98% di acqua, le cui proprietà determinano i processi estremamente importanti di mantenimento del volume dei neuroni, spostamenti osmolari e trasporto di varie sostanze biologicamente attive.

L'accumulo di proteine ​​anormali inibisce le funzioni mitocondriali dei neuroni. Nonostante le caratteristiche evolutivamente previste del genoma mitocondriale, che gli forniscono capacità adattative sufficientemente capaci (molti trascrittoni, elaborazione complessa del pre-mRNA, introne esteso e sequenze terminali non codificanti in mDNA e mRNA), l'accumulo di difetti congeniti e acquisiti porta gradualmente alla comparsa dell'insufficienza mitocondriale. La gamma di malattie, soprattutto nell'infanzia, provocate da metalli pesanti e basate su disfunzioni mitocondriali secondarie, è in continua espansione.

L'ottimizzazione del contenuto di ME è un mezzo promettente per ridurre l'apoptosi, che apre la strada alla creazione di approcci farmacoterapeutici al trattamento di varie malattie croniche e tumori del sistema nervoso. I micronutrienti possono diventare uno strumento importante nelle strategie per promuovere la salute, aumentare l'aspettativa di vita mantenendo l'intelligenza.

Il ruolo dei singoli ME nei processi neurotrofici. La disponibilità di MAE e ME, il trattamento con farmaci contenenti elementi si riflette nello specchio della medicina basata sull'evidenza.

Magnesio. A livello molecolare, il Mg è coinvolto nella formazione dei centri catalitici e nella stabilizzazione dei siti regolatori nella composizione di numerosi enzimi nei tessuti nervosi e gliali; . Gli enzimi contenenti magnesio e gli ioni Mg2+ forniscono il mantenimento dell'energia (cascata di ATP, trasporto del glucosio nelle cellule) e dei processi plastici (sintesi ribosomiale di proteine ​​neurospecifiche e complessi lipoproteici) nel tessuto nervoso. Il Mg è coinvolto nella sintesi dei neurotrasmettitori: noradrenalina, tirosina, acetilcolina, neuropeptidi nel cervello. Il livello di Mg svolge un ruolo nella regolazione dell'equilibrio delle frazioni lipoproteiche ad alta e bassa densità e dei trigliceridi. Nello stato di ischemia cerebrale profonda, vi è una diminuzione del contenuto delle subunità GluR2 dei recettori del glutammato nella corteccia (nei casi più gravi, del 90-100%). Questo provoca sovraeccitazione e morte dei neuroni, porta ad un aumento della permeabilità della membrana per Ca2+ e Na+, una diminuzione del pool mitocondriale di Mg2+, il suo movimento prima nel citosol e poi nello spazio extracellulare, che porta alla perdita nelle urine. A riposo, la bocca del recettore AMPA è bloccata dagli ioni magnesio. Durante l'ipossia, il recettore AMPA perde Mg2+ dalla bocca, una fornitura "shock" di Ca2+ viene diretta al neurone (si formano punti caldi nel cervello) e il sito di legame Zn2+ perde metallo. Nel cervello si forma un pool libero di ioni Zn2+ reattogeni che potenziano gli FRO. Nel periodo post-ictus, il residuo squilibrio di Mg: Ca e carenza di magnesio (DM) potenziano i processi di sclerosi e conseguente fibrosi della lesione; calcificazione dell'AS, ispessimento dell'intima vascolare continua intensamente, si creano le condizioni per ictus ripetuti, GT (E.I. Gusev, 2005).

Una serie di ampi studi statistici randomizzati ha confermato l'importanza dell'ipomagnesiemia pre-ictus (Bhudia, 2006), soprattutto nelle donne (Song, 2005). Un'analisi su 12 anni di follow-up su 39.876 pazienti di età compresa tra 39 e 89 anni ha mostrato che le donne che consumavano magnesio meno di 255 mg/die avevano una probabilità significativamente maggiore di avere pressione sanguigna alta, malattie cardiovascolari, ictus ischemico (IS) e mortalità (Canzone, 2005) . Quando si studia il livello di Mg nel sangue di 16.000 abitanti della Germania, un livello non ottimale (< 0,76 ммоль/л) обнаружен у 33,7 % обследованных, что превышало встречаемость дефицита Ca (23 %) и K (29 %) (Polderman, 2001). Уровень магния в периферической крови (ПК) ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как дополнительный фактор риска возникновения инсульта. Мониторирование уровня Mg в ПК выявило, что гипотермия с целью нейропротекции, широко используемая у больных в постаноксической коме, перенесших хирургическое вмешательство на головном мозге, провоцирует снижение Mg в плазме крови от 0,98 ± 0,15 до 0,58 ± 0,13 ммоль/л в течение первых 6 ч холодового воздействия (K.H. Polderman с соавт., 2001). Ранее проведенные исследования R. Schmid-Elsaesser (1999) показали, что терапия магнием в острый период инсульта потенцирует защитное действие гипотермии. В острую фазу ИИ (A.A. Святов, 1999) дефицит магния в крови достигает критических значений (ниже 60–70 % от нормы), равно как и при остром инфаркте миокарда, уровень магния в ПК снижается до 0,455 ± 0,023 ммоль/л при норме не менее 0,82 ± 0,09 ммоль/л, т.е. до 55 % от нормы. Низкий уровень магния - признанный фактор риска "финального тромбообразования" у больных с инсультом (Kumari KT, 1995). E.L. Ding в аналитическом обзоре "Оптимальная диета для профилактики инсульта" (2006) подчеркивает, что баланс Mg: Ca составляет основу профилактической работы по борьбе с инсультом, особенно у больных с артериальной гипертензией (АГ). Дефицит Mg наряду с поступлением трансгенных жиров (ТЖ), твердых насыщенных жиров (ТНС), хронического дефицита антиоксидантов, витаминов антигомоцистеинового блока (фолаты, пиридоксин, цианкобаламин) относится к большим диетическим факторам риска инсульта. При ДМ развиваются не только быстрые обменные изменения (аритмия, судороги, тики), но и медленные. Первыми при ДМ трансформируются сосуды сердца и мозга. В гипомагниевых участках эпителия создаются условия для избыточной компартментализации солей кальция на фоне нормального и даже пониженного поступления кальция в организм, но диспропорционального с магнием. Норма поступления Mg: Ca - 2: 1; лучше 3: 1 - 5: 1. Это возможно при включении в рацион зеленолистных растений (свежей зелени), водорослей, морской рыбы, орехов, ортомолекулярных солей магния второго поколения (магния лактата, оротата, аспарагината, глицината, цитрата, пидолата, лучше в комплексе с универсальным переносчиком Mg - пиридоксином).

Selenio. L'assunzione fisiologica dell'ultramicroelemento selenio (Se) è riconosciuto come fattore protettivo nella lotta contro l'ictus. Lo studio del ruolo di Se nel cervello ha portato a una serie di importanti scoperte. Gli ioni se attivano gli enzimi redox di mitocondri e microsomi, glutatione reduttasi, glutatione perossidasi, citocromo P450, partecipano alla sintesi del glicogeno, ATP, al trasferimento di elettroni dall'emoglobina all'ossigeno, supportano lo scambio di cisteina, potenziano il lavoro di α -tocoferolo, sono un antidoto contro i metalli pesanti nel cervello (mercurio, argento, cadmio, in misura minore - piombo, nichel). Nel 1979, il selenio è stato trovato presente nella glutatione perossidasi (GPX), il principale enzima antiossidante di membrana, come residuo di selenocisteina (Se-Cys). L'isoforma-6 è espressa nel cervello, specialmente nell'astroglia, ed è dipendente dal selenio. Con carenza di selenio (DS) nei pazienti, il livello di Se nel sangue diminuisce più tardi rispetto all'attività di Se-GPX. Se è necessario per la rigenerazione dell'enzima. Pertanto, la ridotta attività enzimatica di Se-GPX è un indicatore precoce di problemi nella fornitura di selenio al cervello (IV Sanotsky, 2001). Anche altri rappresentanti di proteine ​​ed enzimi contenenti selenio sono molto importanti. La tioredossina reduttasi, che comprende tre forme citosoliche e due mitocondriali, è presente al massimo negli organi arricchiti di ossigeno (cervello, cuore, reni, ecc.). Non meno importante per il cervello è la concentrazione di iodotironina deiodinasi di tipo 2 (cervello), di tipo 3 (neurone) contenente Se-metionina solfossido reduttasi (proteina Se-R, cervello). In generale, il selenio svolge un ruolo fondamentale nel funzionamento del sistema nervoso centrale. Il potenziale neuroprotettivo di Se si realizza attraverso l'espressione delle proteine ​​Se, che sono principalmente coinvolte nella regolazione dello stato redox di neuroni e cellule gliali in condizioni fisiologiche e di stress ossidativo. Un livello insufficiente di Se nel cervello potenzia i disturbi nella funzione e nella struttura dei neuroni indotti da influenze endogene e patogene, portando all'apoptosi e alla morte dei neuroni, alla neurodegenerazione. Il meccanismo determinante, se non l'unico, della deposizione di Se nel SNC è l'espressione della proteina Se P. Nel 2005, R.F. Burk, A. Burk, H. Hill hanno presentato per la prima volta i valori di riferimento dei biomarcatori consigliati per valutare la disponibilità di selenio nell'organismo: plasma Se - 122 ± 13 µg/l, Se-proteina P - 5,3 ± 0,9 mg/l, GPX - 159 ± 32 U/l. Se-GPX e in particolare la proteina Se P sono particolarmente importanti per il cervello Sono stati identificati più di 50 sottotipi di proteine ​​​​Se (RF Burk, 2005). Le deviazioni del loro metabolismo si sono rivelate l'indizio dei momenti chiave del percorso biochimico di una serie di malattie. Una diminuzione dell'attività di Se-BP1, o SELENBP1 (proteina legante il selenio 1), è patogmonica per la schizofrenia, diminuisce a numeri critici durante l'esacerbazione e migliora al momento del rifornimento (Glatt et al., 2005). Un'altra proteina Se, la proteina Se W, ha dimostrato di essere un importante tampone contro l'avvelenamento cerebrale da metilmercurio (Kim et al., 2005). Una diminuzione della proteina Se 15 (SEP15) accompagna lo sviluppo del mesotelioma e, con il suo sussidio, la crescita del tumore viene soppressa.

La DS dietetica porta ad una significativa diminuzione (dal 40 all'80%) dell'attività degli enzimi Se-dipendenti in numerosi tessuti di origine epiteliale, ghiandolare e linfoide. Nel cervello, l'attività degli enzimi Se-dipendenti rimane a un livello relativamente stabile anche in condizioni di grave carenza di selenio, a causa dell'esistenza di un sistema di trasporto Se unico del SNC (proteine ​​che depositano selenocisteina, la proteina di trasporto Se dell'apparato del Golgi, ecc.). Ovviamente, questo fenomeno va considerato come una reazione protettiva del cervello acquisita durante l'evoluzione in risposta all'assunzione instabile di questo elemento con il cibo (Allan et al., 1999; Gu et al., 1997, 2000; Hill et al., 1997; Romero-Ramos et al., 2000; A. Burk, 2005). Con DS a lungo termine, le concentrazioni di Se rimangono subnormali solo nel cervello, mentre a un livello critico, nelle regioni ipotalamica e pituitaria del cervello. Con l'età, la carenza di selenio si sviluppa nella maggior parte delle persone. Ciò è particolarmente evidente negli anziani. Una moderata carenza di selenio, che ha un certo livello di correlazione con una diminuzione dei parametri cognitivi (dati di uno studio di 4 anni su 1166 volontari - EVA), è stata rilevata nella stragrande maggioranza dei soggetti anziani (Berr et al., 1999). La somministrazione di selenio provoca una normalizzazione del metabolismo della dopamina e previene l'effetto delle sostanze tossiche che causano il parkinsonismo (Chen & Berry, 2003). Il polimorfismo dei geni Se-glutatione perossidasi (soprattutto difetti nei geni responsabili della sintesi di GPX-1, tRNK) per Se nel carcinoma mammario estrogeno-dipendente è un marker diretto di malattie tumorali (gene 1 del cancro dei parassiti): polimorfismi 185 delAG, C61G, T181G T>G, 4153 delA, 5382insC sono marcatori di malattie neurodegenerative e cerebrovascolari. Ciò significa che il metabolismo del selenio è inibito dal momento della nascita. varianti del genotipo, è rilevante. Lo studio SELECT su 32.800 persone con selenio (durata dello studio - 7-12 anni) mira a studiare l'effetto della nomina combinata di vitamina E e selenio sui parametri di salute a lungo termine e sul rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer ( risultati non ancora pubblicati). Tuttavia, lo studio S. Stranges è stato ora completato et al (2006), hanno pubblicato i risultati di un follow-up controllato con placebo di 7,6 anni deniya per 1004 pazienti. Un alto indice di correlazione (CI) di mortalità è stato stabilito nei pazienti con infarto del miocardio che hanno ricevuto placebo e hanno ricevuto 200 mcg/die. Se (IC = 0,61: 1,44) e ictus ischemico, placebo e 200 mcg/die. Se (IR=0,76:1,95).

È attualmente in corso un ampio studio controllato sull'inibitore della nitrito ossido sintasi gliceril trinitrato (effetto sulla sintesi di NO) e sul mimic ebselen GPX. La correzione del Se-GPX nativo è impraticabile, poiché l'enzima è molto difficile da sintetizzare (poiché la selencisteina, che fa parte del centro attivo GPX, è codificata da uno speciale codone di stop), inoltre è labile, instabile e costosa . Pertanto, i simulatori GPX sono più promettenti. Ebselen (2-fenil-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-OH) e suoi analoghi sono stati maggiormente approvati per l'ictus. Ebselen regola il livello di acido ascorbico ridotto nel cervello e ha un effetto antinfiammatorio. Ebselen è già utilizzato nella complessa terapia dell'IS acuto in Giappone. Potenzia l'assorbimento del selenio nei vitameri liposolubili del cervello dei carotenoidi (licopene, beta-carotene, ecc.). In uno studio di A.L. Ray (2006) in 632 donne di Baltimora di età compresa tra 70 e 79 anni hanno avuto una mortalità più elevata per ictus nel gruppo a basso contenuto di selenio e beta-carotene. La correzione dell'equilibrio Se nei pazienti con ictus, lesione cerebrale traumatica diventa una strategia riabilitativa obbligatoria, senza la quale è impossibile ottenere risultati sostenibili nella neuroprotezione. La dose ottimale di selenio per la prevenzione dell'IS e la riduzione della mortalità per malattie cerebro e cardiovascolari non deve superare i 200 mcg/die. Dosi di selenio che superano la soglia di consumo massima consentita (oltre 400 mcg/giorno), con un uso a lungo termine, possono stimolare il cancro della pelle dipendente dalla melanina.

Litio. I tentativi di influenzare la componente infiammatoria dell'IS e il livello di prostaglandina PGA1 (un marker di eccitotossicità nel tessuto nervoso nell'IS) con preparati a base di litio (Li) hanno mostrato la loro promessa a livello di modelli sperimentali di ictus (Xu, 2006). In precedenza (Xu, 2005) è già stato dimostrato che basse dosi di Li, sia da solo che in combinazione con captopril, erano efficaci nel prevenire l'aumento della pressione sanguigna e l'insorgenza di IS nei ratti spontaneamente ipertesi. Il litio prolunga l'effetto dell'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Nell'ipertensione arteriosa è stata rilevata un'iperfunzione dello scambio di Na + -H + - e / o Na + - Li + -, ad es. il sodio è fortemente accumulato e il litio è perso. Madden et al. (2005) esaminando pazienti di età superiore agli 80 anni con disturbi bipolari e trattati con carbonato di litio, hanno richiamato l'attenzione sull'effetto ipotensivo di Li in combinazione con basse dosi di diuretici tiazidici, nonché su una significativa riduzione dell'incidenza di IS rispetto a coetanei che non hanno ricevuto la terapia al litio. Il litio stimola la produzione del fattore di crescita nervoso.

Zinco. Gli effetti controversi dello zinco sui processi neurochimici si riflettono nelle recensioni "Two Faces of Zinc in the Brain" (Kudrine & Gromova, 2003) e "Zinc Supplementation: Neuroprotection and Neurointoxication?" (CW Levenson, 2005). La prescrizione di integratori di zinco, come gli integratori di ferro, è dualistica per la biochimica cerebrale e può avere conseguenze negative. Nel periodo acuto dell'ictus, i preparati di zinco rilasciano Zn2+ in dosi elevate, che potenzia l'eccitotossicità, quindi non sono indicati. Al contrario, Kitamara et al. (2006) hanno dimostrato l'effetto neuroprotettivo di basse dosi di zinco in un modello di ratto di occlusione dell'arteria cerebrale media. Dosi fisiologiche di zinco nella dieta (5-15 mg/die) sono necessarie per il cervello in crescita, poiché il suo adeguato apporto con il cibo è un prerequisito per la formazione e il funzionamento di tutte le parti del sistema immunitario, la formazione della funzione cognitiva e il normale funzionamento del sistema nervoso centrale.

Ferro. Sotto la stretta attenzione della neurochimica e della neurologia c'è il metabolismo del ferro. Una ricerca unica in questa direzione è stata avviata da V.S. Raitzes (1981), K. Saito, T. Saito (1991). È noto che sia la carenza che l'eccesso di ferro nel tessuto nervoso portano all'escalation dei processi proossidanti. Un livello significativamente ridotto di ferro (corrispondente all'anemia da carenza di ferro) e il suo livello elevato sono predittori di un aumento dei processi FRO nel cervello. Una profonda carenza di ferro provoca una ridotta produzione di neurotrasmettitori (serotonina, dopamina, norepinefrina), mielina, porta allo sviluppo di una crisi energetica e può essere combinata con un aumento del rischio di ictus. Tuttavia, i recenti risultati della biologia molecolare e della neurochimica del ferro sono riassunti nella revisione analitica di M.H. Selim e R.R. Ratan (2004) "Ruolo della neurotossicità del ferro nell'ictus ischemico". Che cosa c'é? Il "caso penale" contro il ferro riguarda, in misura maggiore, le violazioni legate alla qualità e quantità dei suoi specifici trasportatori nel cervello: la transferrina (TF), la ferritina. La principale proteina di trasporto del ferro è TF. La normale TF umana è rappresentata da una sola isoforma. Tuttavia, nelle malattie neurologiche, nei tumori, nei pazienti con epatite cronica, in particolare l'eziologia alcolica, possono essere secrete forme modificate o anormali di TF, in cui non ci sono catene di carboidrati, a causa di una violazione della funzione coniugativa del fegato. La nostra monografia (Kudrin A.V., Gromova O.A. Trace elements in neurology, 2006) mostra che la neurotossicità del ferro aumenta con l'età e l'alcolismo; utilizzando metodi immunologici, insieme a tre isoforme TF (A, B e C), sono stati identificati sei sottogruppi (a1, b1, b2, b3, b4, c1). Dodici isoforme di TF sono state isolate dal liquido cerebrospinale umano. TF contiene catene pesanti (H) e leggere (L). Il livello della catena H è più alto nella fascia di età 67-88 rispetto ai giovani (corteccia frontale, caudato, substantia nigra, globus pallidus). Le catene L si accumulano negli anziani nella substantia nigra e nel globus pallidus. I centri di legame Fe di TF acquisiscono la capacità di legare non solo Fe3+, ma anche ioni Al3+, Ga3+, lantanide e attinide. Nel liquido cerebrospinale, il TF costituisce circa il 7% della proteina totale. Circa il 75% di TF entra nel cervello dall'esterno, il 25% di TF è sintetizzato dalla glia cerebrale. È importante notare che sotto l'influenza della neuraminidasi, le catene di glicani vengono separate e il TF viene convertito in proteina tau, il cui livello aumenta durante l'ictus e diminuisce durante il trattamento. Gli ioni Fe2+ liberi provocano l'attivazione del CRO e l'ossidazione della neuromelanina nella substantia nigra del cervello. Pertanto, i lazaroidi e i chelanti del ferro possono essere promettenti nella farmacoterapia non solo del PD, ma anche dell'IS. Oltre al TF, la ferritina svolge un ruolo nella deposizione del pool intracerebrale di Fe3+. Ferritin effettua l'immagazzinamento intracellulare di ferro. Questa proteina è formata da 24 subunità di due tipi: pesante (H) e leggera (L), con pesi molecolari rispettivamente di 22–24 kDa e 20–22 kDa. Delle 2 catene, la ferritina forma una cavità in grado di contenere 4500 atomi di Fe3+. La concentrazione massima del trasportatore è nel fegato, nella milza, nel midollo osseo, principalmente negli endoteliociti. Lo stoccaggio del ferro nella forma ossidata impedisce il suo coinvolgimento nei processi ossidativi ed è progettato per salvare le cellule del sistema nervoso e dell'endotelio vascolare da un FRO eccessivo. In condizioni fisiologiche, la ferritina rimane sempre un antiossidante (trappola per gli ioni Fe3+ liberi). Non è ancora chiaro quali meccanismi attivino il rilascio di ferro e altri ME dalla ferritina durante l'ictus. In termini più generali, si tratta di ischemia cerebrale globale, nonché assunzione eccessiva prolungata di ferro e / o avvelenamento con preparati a base di ferro. TF e ferritina sono coinvolti nel rilascio di Al3+ e Fe3+, l'inizio di FRO, la reticolazione di molecole precursori β-amiloidi, che provoca la formazione di placche senili post-ictus. L'interesse per lo studio della ferritina come fattore di rischio per l'ictus non riguarda solo il suo aumento di pazienti potenziali e affermati. Sono state trovate forme anormali di ferritina. Le mutazioni nella sua catena leggera portano ad un forte aumento del livello di ferro e manganese nei nuclei sottocorticali. Inoltre, il processo di utilizzo del ferro intracellulare dipende dall'attività dei citocromi mitocondriali, dell'aconitasi e della σ-aminolevulinato sintetasi eritroide (σ-ALS). In generale, uno squilibrio di ferro nel corpo contribuisce a un aumento dell'accumulo articolare di metalli tossici nel sistema nervoso centrale (Mn, Cu, Co, Cd, Al, Sc, ecc.). La saturazione incompleta di TF Fe3+ o la sua ridotta affinità per Fe3+ predispone al legame di altri metalli e al loro trasporto attraverso il BBB, che può essere associato alla patogenesi non solo del morbo di Alzheimer, ma anche della neurodegenerazione post-ictus, della demenza alcolica (L. Zecca, 2004).

Insieme ai risultati nella biologia molecolare del metabolismo del ferro, è importante completare gli studi sperimentali nei Paesi Bassi (Van der A et al., 2005), Francia (E. Millerot, 2005), Turchia (J. Marniemi, 2005), che ha confermato una correlazione diretta tra un aumento del livello di ferritina con il rischio di ictus, nonché l'effetto negativo dei preparati a base di ferro prescritti a "scopi profilattici". L'unica indicazione per la terapia del ferro è l'anemia da carenza di ferro, confermata da dati oggettivi (diminuzione del ferro sierico, della ferritina e della transferrina nel sangue, ed eventualmente dell'emoglobina). In uno studio epidemiologico su 11.471 donne in postmenopausa di età compresa tra 49 e 70 anni, livelli sierici elevati di ferritina, transferrina e ferro sierico erano coerenti con un aumentato rischio di IS; il livello di ferritina ha mostrato il valore informativo più alto (Van der A, 2005). Pertanto, si propone di valutare il livello di ferritina nel siero del sangue come fattore di rischio per l'ictus; può essere elevato, con le donne più spesso degli uomini, in contrasto con l'acido urico, che è più spesso elevato negli uomini.

L'uso di chelanti metallici consente di eliminare il ferro in eccesso dai tessuti cerebrali (è stata dimostrata l'efficacia della deossiferroxamina DFO, desferal, kloquinol, VK-28). Antiossidanti come melatonina, α-tocoferolo, vitamina E "marina", ebselen, acido lipoico, flavonoidi, licopene, epigalacatechine, algisorb (alginato di calcio), estratto di carciofo (cofitolo) hanno mostrato una moderata efficacia nell'accumulo di ferro nel cervello (Zecca et al., 2004; Gromova, 2006). Per ricostituire vitamine e minerali nei pazienti con ictus e ad alto rischio che si verifichi, sono stati prodotti speciali VMC senza ferro (O.A. Gromova, 2007).

Metabolismo dei grassi e composizione della dieta. Il valore positivo di fornire acidi grassi polinsaturi (PUFA), in particolare omega-3, per la prevenzione degli ictus cardioembolici è stato oggettivamente dimostrato (JJ O "Keefe, 2006). I farmaci standardizzati per il livello di PUFA sono omeganolo, olisalvina, ateroblocco, EPH-DHA e altri, et al., forma Se, 2 volte a settimana riduce il rischio di IS di 4 volte.

passaporto genetico. Per normalizzare lo scambio di ME e l'assistenza mirata a un potenziale paziente con ictus, è auspicabile determinare un passaporto genetico completo. Il genotipo umano come insieme di dati sullo stato di tutti i suoi geni non cambia durante la vita e può essere determinato anche durante l'infanzia. Alcune varianti del genotipo - i polimorfismi sono fattori di rischio interni costanti, comprese le malattie ME-dipendenti, in contrasto con fattori esterni come le condizioni ambientali, il cibo, la composizione dell'acqua, lo stress, le malattie infettive, il fumo, l'alcol, l'assunzione di farmaci per la rimozione della ME. Negli ultimi anni in Russia sono state introdotte nuove moderne tecnologie per i test genetici che soddisfano i migliori standard internazionali in questo settore (E.V. Generozov, V.E. Tretyakov, 2006, www.pynny.ru). La variante termolabile A223V (677 C->T) della metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR) può ridurre la stabilità del genoma a causa dell'ipometilazione del DNA. Un rischio del 10% di sviluppare aterosclerosi coronarica è dovuto ad un aumento del livello di omocisteina nel plasma sanguigno. La presenza della mutazione 677T nel gene MTHFR in pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi è correlata al decorso ricorrente della trombosi. Nel sistema di contrasto dei polimorfismi negativi del metabolismo lipidico, il ruolo di eliminare nella dieta i grassi e gli zuccheri solidi saturi transgenici, l'introduzione di PUFA, Se, Mg, I, Mn, bioflavonoidi, un complesso di antiossidanti dal vino rosso secco , tè verde, α-tocomonoenolo, il cosiddetto tocoferolo marino.

Pertanto, è importante notare che il sistema nutrizionale, l'apporto di MaE, ME e vitamine è il principale fattore modificante per l'attuazione clinica del programma genetico. Ad oggi è già stato stabilito che l'integrazione di dosi maggiori di folati (in vitameri attivi, fino a 800–2500 mcg/die), piridossina (25 mg/die), magnesio (350 mg/die) e cianocobalamina (15 mg/giorno.), contenente il 4% di cobalto, può disattivare il programma dei polimorfismi nel gene MTHFR, ripristinare la metilazione, abbassare i livelli di omocisteina e prevenire la patologia cerebrovascolare dipendente.

Nuove direzioni. Per quanto riguarda l'effetto neuroprotettivo, sono allo studio sostanze con un potenziale effetto su diverse parti della cascata ischemica: beta-interferone, preparati di magnesio, chelanti del ferro (DFO, desferal, un nuovo ferro chelante nome in codice DP-b99), antagonisti del recettore AMPA (zonanpanel), agonisti della serotonina (repinotane, piclosotan) modulatori di membrana (citicolina), preparazioni di litio, selenio (ebselen), ecc. (Ferro, 2006). Un nuovo obiettivo per la neuroprotezione è l'effetto sulla catena di reazioni dipendenti dall'attività della SOD (superossido dismutasi). Pertanto, il farmaco fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3-K)/Akt (protein chinasi B) mira alla sopravvivenza dei neuroni. L'attivazione di PI3-K/Akt, un aumento della quantità del substrato ricco di prolina Akt e della proteina fosforilata Bad nei neuroni sopravvissuti all'ischemia, che sono anche caratterizzati da un aumento dell'attività della Cu-Zn-superossido dismutasi, sono stati mostrato (PH Chan, 2005). I calcioantagonisti e gli ioni Mg bloccano i canali del calcio lenti e riducono la percentuale di pazienti con scarsi risultati e deficit neurologici dovuti a ictus emorragico nell'MCA causato dalla rottura dell'aneurisma.

Indicazioni generali per l'uso di farmaci neurotrofici e farmaci contenenti MAE e ME sono:

Morbo di Alzheimer, demenza vascolare, ischemia cerebrale (stadio acuto e periodo di riabilitazione), trauma cranico (stadio acuto e periodo di riabilitazione), demenza causata dall'abuso di alcol e droghe;

coma, delirio, superamento della dipendenza da droghe e alcol;

conseguenze dell'encefalopatia perinatale, disturbi intellettivi nei bambini affetti da ritardo mentale lieve o moderato, difficoltà di apprendimento, paralisi cerebrale.

Pertanto, la terapia trofica in neurologia ha confini molto più ampi di quanto si pensi comunemente. La terapia neurotrofica è l'uso di risultati innovativi nella sintesi di nuovi farmaci, l'uso di farmaci che hanno dimostrato la loro efficacia e sicurezza (Cerebrolysin, Cytoflavin, Ebselen, ecc.), questa è l'integrazione nei protocolli di trattamento della correzione della traccia elemento del metabolismo. Il ripristino dell'equilibrio elementare e del ligando nei pazienti che hanno avuto un ictus o una lesione cerebrale traumatica sta diventando una strategia riabilitativa obbligatoria, senza la quale è impossibile ottenere risultati sostenibili nella neuroprotezione.