Analisi della letteratura scientifica e metodologica sul problema della ricerca. Artrite reumatoide giovanile Non può essere curata ma può essere alleviata
4983 0
L'artrite reumatoide (AR) è una malattia reumatica infiammatoria di eziologia sconosciuta caratterizzata da artrite erosiva cronica simmetrica (sinovite) delle articolazioni periferiche e lesioni infiammatorie sistemiche degli organi interni.
Epidemiologia
L'AR è una delle malattie infiammatorie croniche più comuni, con un'incidenza media dell'1% nella popolazione (0,6-1,6% nei diversi paesi). La malattia si verifica circa 2,5 volte più spesso nelle donne rispetto agli uomini, ma nei pazienti sieropositivi per il fattore reumatoide (RF) e negli anziani, queste differenze di sesso sono evidenti.Eziologia
L'AR è una malattia autoimmune multifattoriale di eziologia sconosciuta, il cui sviluppo coinvolge molti fattori: ambientali, immunitari, genetici, ormonali, ecc. I seguenti fattori hanno un possibile significato eziologico:■ Esogeno: virus (parvovirus B19, retrovirus, virus Egpletein-Barr), superantigeni batterici (micoplasma, micobatteri, batteri intestinali), tossine, incl. componenti del tabacco.
■ Endogeno: collagene di tipo II. proteine dello stress, ecc.
■ Non specifico: trauma, allergeni, ecc. Si presume che il potenziale eziologico
(trigger) i fattori non giocano un ruolo diretto, ma indiretto nello sviluppo di RA,
predisposizione genetica
Il rischio di AR è circa 16 volte più alto nei consanguinei dei pazienti. La concordanza per RA nei gemelli monozigoti è 4 volte superiore rispetto ai gemelli dizigoti (15-30%). Ciò indica il coinvolgimento di diversi geni nella realizzazione della predisposizione (o resistenza) all'AR.L'AR è più comune nei portatori di alcuni antigeni di classe II del complesso maggiore di istocompatibilità, in particolare HLA-DR1 e HLA-DR4, che hanno sequenze di amminoacidi simili (epitopo "condiviso") nella terza regione ipervariabile della catena β. L'analisi della struttura di questo epitopo espresso sulle cellule presentanti l'antigene ha mostrato che la sua composizione non limita la struttura dell'antigene che può essere presentato ai linfociti T.
Pertanto, nell'AR, l'attivazione dei linfociti T può essere potenzialmente indotta da un'ampia gamma di antigeni opportunistici "artritogeni", la cui proprietà comune è una "carica negativa". Si presume inoltre che il trasporto di alcuni alleli KLA-DR non sia associato a una "predisposizione" all'AR, ma determini un decorso più grave della malattia e una sieropositività per il fattore reumatoide (RF). Inoltre, viene discussa l'esistenza di alleli HLA-DR "protettivi" e la relazione tra "suscettibilità" all'AR e trasporto di alleli HLA-DQ (DQB103-DQA103 hDQB10501-DQA101). Sono stati descritti un gran numero di altri geni candidati (TNF-a, IL-1) e dei loro recettori (IL-10, FcRIII-A, corticotropina, lectina legante il mannosio, ecc.), il cui polimorfismo determina la "sensibilità " o "resistenza" a RA,
Fattori ormonali
Il ruolo degli ormoni sessuali e della prolattina è evidenziato dal fatto che sotto i 50 anni l'AR si verifica circa 2-3 volte più spesso nelle donne che negli uomini, e in età avanzata queste differenze si livellano. L'uso di contraccettivi e la gravidanza riducono il rischio di sviluppare RA nelle donne. Al contrario, durante l'allattamento (iperprolattinemia), il rischio di sviluppare RA aumenta significativamente.Un importante meccanismo che determina il rapido passaggio dall'infiammazione acuta a quella cronica nell'AR è associato a difetti a livello dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Ciò si manifesta in una violazione della sintesi del cortisolo, che svolge un ruolo importante nella prevenzione dell'eccessiva attivazione del sistema immunitario e dell'infiammazione cronica.
In generale, il contributo dei fattori genetici allo sviluppo dell'AR è del 15% e dei fattori ambientali dell'85%.
Yu.B. Belousov
L'AR è una malattia reumatica autoimmune di eziologia sconosciuta caratterizzata da artrite erosiva cronica (sinovite) e lesioni infiammatorie sistemiche degli organi interni.
Epidemiologia. L'AR è una delle malattie infiammatorie articolari più comuni; la sua frequenza nella popolazione è dell'1-2%. Secondo l'Istituto centrale di ricerca per l'organizzazione e l'informatizzazione dell'assistenza sanitaria del Ministero della salute e dello sviluppo sociale della Federazione Russa, la prevalenza dell'AR nel 2011 era di 240,1: 100.000 della popolazione adulta. La malattia è spesso accompagnata dallo sviluppo di complicanze, comprese le complicanze cardiovascolari, la ridotta capacità di lavorare; Dopo 10-15 anni dall'esordio della malattia, a circa il 90% dei pazienti con AR viene diagnosticata una disabilità. L'aspettativa di vita media dei pazienti è di 5-20 anni inferiore alla popolazione.
Eziologia non installato. Tra gli altri, viene discusso il ruolo del fattore infettivo (streptococchi di gruppo B, micoplasmi, virus di Epstein-Bar). Esiste una predisposizione genetica: nelle famiglie di pazienti con AR, questa malattia si manifesta 2 volte più spesso rispetto ai gruppi di controllo; nei pazienti con AR, gli antigeni HLA DR4 e HLA Dw4 vengono rilevati con una frequenza doppia rispetto alla popolazione generale; in presenza di antigeni B18 e B35, le manifestazioni sistemiche della malattia si sviluppano più spesso. I fattori di rischio per lo sviluppo e la progressione di Ra includono influenza, tonsillite, ipotermia, insolazione, traumi articolari, gravidanza, parto, menopausa, traumi mentali e fumo.
Patogenesi. Si basa sullo sviluppo di reazioni immunopatologiche nella membrana sinoviale delle articolazioni. In risposta al danno da parte di un agente non specificato della membrana sinoviale, vengono sintetizzati autoanticorpi contro il frammento Fc di IgG (fattore reumatoide - Rf), nonché ACCP. Si verifica l'attivazione del complemento, si formano immunocomplessi che si fissano sulla membrana sinoviale, sull'endotelio delle arterie, si diffondono con il flusso sanguigno, provocando una lesione sistemica che coinvolge polmoni, cuore, reni, pelle, sistema nervoso, ecc. processo patologico.
Caratteristiche cliniche
Dolori articolari:
- intensivo al mattino, alla sera l'intensità diminuisce;
- aumenta con il movimento, diminuisce a riposo.
Rigidità mattutina:
- dura 30 - 60 minuti o più;
- diminuisce dopo l'esercizio, camminando;
- diminuisce la sera.
Localizzazione della lesione: nel primo periodo - articolazioni prossimali metacarpofalangee e interfalangee del 2o e 3o dito; meno spesso sono coinvolti metacarpo e metatarsofalangeo, ginocchio e radiocarpale; "Giunzioni di esclusione" - interfalangea distale, I carpometacarpale, I metatarsofalangeo.
Manifestazioni di artrite: gonfiore dei tessuti periarticolari, iperemia e ipertermia locale, dolore, disfunzione.
Dati da studi di laboratorio e strumentali:
- aumenta VES, CRP;
- Rf è rilevato nell'80% dei pazienti;
- nell'86-95% dei pazienti viene rilevato ACCP, lo studio degli anticorpi alla citrullina consente di aumentare la diagnosi precoce dell'AR del 15-20%;
- la risonanza magnetica, la radiografia, l'esame ecografico delle articolazioni consente di determinare i cambiamenti tipici: erosione, osteoporosi, illuminazione cistica del tessuto osseo, restringimento degli spazi articolari;
- esame del liquido sinoviale: torbido, il numero di cellule in 1 µl raggiunge 5000-25000 (normalmente fino a 200), il numero di leucociti neutrofili - fino al 75% (normalmente inferiore al 20%); Vengono rilevati Rf e ragociti: neutrofili che ricordano la forma di un gelso, il cui citoplasma contiene inclusioni di Rf (immunocomplessi IgM, VD;
- biopsia della membrana sinoviale: l'esame istologico determina l'ipertrofia e un aumento del numero di villi, proliferazione di sinoviali tegumentari, nonché di cellule linfoidi e plasmatiche, deposizione di fibrina sulla superficie della membrana sinoviale, focolai di necrosi;
- rilevamento di HLA B27, B8, B35, DR3, DR4.
Criteri per la diagnosi di AR(RAC, 1987)
1) rigidità mattutina delle articolazioni per almeno 1 ora, esistente da 6 settimane;
2) artrite di tre o più articolazioni - gonfiore dei tessuti molli periarticolari o presenza di liquido nella cavità articolare, determinata dal medico in almeno tre articolazioni;
3) artrite delle articolazioni della mano - gonfiore di almeno un gruppo delle seguenti articolazioni: interfalangea prossimale, metacarpofalangea o radiocarpale;
4) artrite simmetrica - danno bilaterale alle articolazioni prossimali interfalangee, metacarpofalangee o metatarsofalangee;
5) noduli reumatoidi - noduli sottocutanei, determinati da un medico, sulla superficie estensore dell'avambraccio vicino all'articolazione del gomito o nell'area di altre articolazioni;
6) la presenza di Rf nel siero del sangue, determinata con qualsiasi metodo (Rf positivo);
7) Cambiamenti ai raggi X - la presenza di cambiamenti tipici dell'AR nelle articolazioni del polso e della mano, comprese erosioni o cisti (decalcificazione ossea) situate vicino alle articolazioni colpite.
Regola di diagnosi:
La diagnosi di AR viene fatta quando vengono soddisfatti 4 criteri su 7,
mentre i criteri 1-4 devono essere presenti nel paziente per almeno 6 settimane.
Criteri di classificazione dell'AR(ACR/EULAR, 2010)
Criteri - Punti
A. Segni clinici di danno articolare (gonfiore e/o dolorabilità all'esame obiettivo)
1 grande articolazione - 0 punti
2-10 grandi articolazioni - 1 punto
1-3 piccole articolazioni (le grandi articolazioni non vengono prese in considerazione) - 2 punti
4-10 piccole articolazioni (le grandi articolazioni non vengono prese in considerazione) - 4 punti
> 10 giunti (almeno 1 piccolo giunto) - 5 punti.
C. Prove RF e ACCP (almeno 1 prova richiesta)
Negativo - 0 punti
Debolmente positivo per la Federazione Russa o ACCP (superare il limite superiore della norma, ma non più di 3 volte) - 2 punti
Altamente positivo per la Federazione Russa o ACCP (più di 3 volte il limite superiore della norma) - 3 punti.
C. Indicatori di fase acuta (richiede almeno 1 test)
Valori normali di ESR e CRP - 0 punti
Aumento del livello ESR o CRP - 1 punto.
D. Durata della sinovite
< 6 нед - 0 баллов
> 6 settimane - 1 punto.
Nota. Grandi articolazioni: spalla, gomito, anca, ginocchio, caviglia. Piccole articolazioni: metacarpofalangee, interfalangee prossimali, II-V metatarsofalangee, articolazioni interfalangee dei pollici, articolazioni del polso.
Non presi in considerazione: temporo-mandibolare, acromioclavicolare, sternoclavicolare, ecc. (possono essere interessati nell'AR).
Articolazioni di esclusione in RA: interfalangea distale, I carpometacarpale, I metatarsofalangea.
Per stabilire la diagnosi di AR sono necessari almeno 6 punti su 10 possibili in 4 posizioni.
Classificazione RA adottato in una riunione del Plenum dell'Associazione dei reumatologi della Russia (ARR) il 30 novembre 2007, rifletteva: la diagnosi principale, lo stadio clinico, l'attività della malattia, le manifestazioni principali, lo stadio radiologico, la gravità dei disturbi funzionali, la presenza di complicanze .
1) La diagnosi principale viene stabilita secondo l'ICD X, in cui si distinguono AR sieropositivo (M 05) e sieronegativo (M 06) in base ai risultati dello studio Rf.
Le forme speciali includono la sindrome di Felty - una combinazione di RA, epatosplenomegalia, neutropenia, in alcuni casi anche anemia e trombocitopenia e la sindrome di Still, diagnosticata più spesso nei giovani, caratterizzata da sindrome articolare minima, febbre, manifestazioni cutanee, epatosplenomegalia.
2) Stadio clinico dell'AR: stadio molto precoce - durata della malattia< 6 месяцев; ранняя стадия - 6 мес. - год; развернутая стадия - длительность >1 anno in presenza di sintomi tipici dell'AR; stadio avanzato: la durata della malattia è di 2 anni o più + distruzione pronunciata di piccole (stadio radiografico III-IV) e grandi articolazioni, presenza di complicanze.
Negli ultimi anni, è stato stabilito che il maggior aumento delle alterazioni radiologiche delle articolazioni si osserva nelle prime fasi dell'AR, che si correla con una prognosi sfavorevole. L'uso della terapia di base in una fase iniziale dell'AR consente di modificare il decorso della malattia, pertanto il trattamento dell'AR dovrebbe iniziare entro i primi 3 mesi dall'inizio della malattia.
3) Attività della malattia - è la base per valutare l'efficacia del trattamento. Come metodo di base per la classificazione dell'attività, si raccomanda di utilizzare l'indicatore integrale dell'attività dell'AR - l'indice DAS28 (Disease Activiti Score) basato su uno studio di 28 articolazioni:
interfalangea prossimale, metacarpofalangea, polso, gomito, spalla, ginocchio.
dove NBS è il numero di articolazioni dolenti, NPV è il numero di articolazioni gonfie, ln è il logaritmo naturale, ESR è la velocità di eritrosedimentazione secondo il metodo Westergren (vedi), OOSZ è la valutazione complessiva del paziente sullo stato di salute in mm su una scala analogica visiva di 100 mm (VAS-100 ), sulla quale il paziente segna un punto corrispondente all'intensità del dolore e alle condizioni generali. Il punto estremo sinistro della scala corrisponde alla risposta “No”, il punto estremo destro corrisponde alla risposta “Molto forte o molto cattivo”.
Per NOS, il paziente dovrà lasciare un segno su una scala numerica visiva.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Il calcolo dell'indice DAS28 viene eseguito utilizzando un programma per computer.
Gradazione dell'attività RA basata sul calcolo DAS28:
0 = remissione (DASM< 2,6)
1 = basso (DAS28 2,6 - 3,2)
2 = medio (DAS28 3.2 - 5.1)
3 = alto (DAS28 > 5,1).
Attualmente, in Russia e all'estero, è attivamente studiata la possibilità di utilizzare metodi meno complessi per la valutazione quantitativa dell'attività nella pratica clinica.
Sulla base di DAS28, l'Istituto di reumatologia dell'Accademia russa di scienze mediche ha sviluppato un indicatore semplificato dell'attività infiammatoria (SIA), che è calcolato dalla formula:
PVA \u003d 10xCHPS + OSZ + ESR
Nota: NPV - il numero di articolazioni gonfie (secondo lo studio, 28 articolazioni), OSZ - valutazione dello stato di salute dei pazienti su una scala analogica visiva di 100 mm, su cui 0 corrisponde a molto buono e 100 mm - molto scarso Salute; ESR - velocità di eritrosedimentazione (secondo il metodo Panchenkov).
PVA > 140 è valutato come alto, PVA da 60 a 140 è moderato e PVA< 60 - низкая активность РА.
PVA< 10 соответствует стадии ремиссии, поскольку такая величина указывает на отсутствие явных признаков активного воспаления суставов (в данном случае ЧПС всегда будет равно нулю, СОЭ нормальная и самочувствие больного вполне удовлетворительное).
I gradi di attività della malattia possono essere determinati in diversi modi, e dovrebbe essere indicato un metodo specifico, ad esempio: attività di I grado (secondo DAS28) o attività di II grado (secondo PVA), ecc.
Criteri di remissione(ACR):
1) rigidità mattutina inferiore a 15 minuti,
2) nessun disagio,
3) nessun dolore alle articolazioni,
4) nessun dolore alle articolazioni durante il movimento,
5) nessun gonfiore delle articolazioni,
6) VES inferiore a 30 mm/ora nelle donne e inferiore a 20 mm/ora negli uomini.
Remissione clinica: 5 segni su 6 entro 2 mesi o più.
4) Le manifestazioni sistemiche (extra-articolari) si sviluppano nel 20-30% dei pazienti e in alcuni casi determinano la gravità e la prognosi della malattia. I noduli reumatoidi compaiono spesso nelle persone con grave RA, alto titolo RF. Il quadro istologico è rappresentato da focolai di necrosi fibrinoide, circondati da istiociti, linfoidi e plasmacellule. La vasculite reumatoide è tipica per i pazienti con un alto titolo di fattore reumatoide. Nella forma cutanea della vasculite, si possono trovare piccoli focolai marroni di necrosi vicino al letto delle unghie, ulcerazioni ischemiche sulla punta delle dita e ulcere nella regione del terzo inferiore della gamba. Con una lesione generalizzata del letto vascolare, si sviluppano pericardite, distrofia miocardica, insufficienza della valvola cardiaca, pleurite, polmonite; l'intestino, il fegato, la milza, i linfonodi sono colpiti.
La sindrome di Sjögren è una combinazione di RA con danno alle ghiandole esocrine (salivare, lacrimale) con la loro insufficienza secretoria.
5) La presenza o assenza di erosione è essenziale per la verifica della diagnosi. Lo sviluppo dell'artrite erosiva è uno dei fattori più importanti per una prognosi sfavorevole e un'indicazione per la scelta di un regime di trattamento più attivo. Distinguere radiograficamente RA "erosivo" e "non erosivo".
Secondo la classificazione di Steinbroker, ci sono 4 stadi radiografici.
metto in scena: osteoporosi periarticolare, illuminazione cistica singola del tessuto osseo, lieve restringimento degli spazi articolari nelle singole articolazioni.
II stadio: osteoporosi periarticolare, lucentezza cistica multipla del tessuto osseo, restringimento degli spazi articolari, singole erosioni delle superfici articolari (1-4), deformità ossee minori.
III stadio: osteoporosi periarticolare, illuminazione cistica multipla del tessuto osseo, restringimento degli spazi articolari, erosioni multiple delle superfici articolari (5 o più), deformità ossee multiple pronunciate, sublussazioni e lussazioni delle articolazioni.
IV stadio: osteoporosi periarticolare (comune), trasparenze cistiche multiple del tessuto osseo, restringimento degli spazi articolari, erosioni multiple delle ossa e delle superfici articolari, deformità ossee multiple pronunciate, sublussazioni e lussazioni delle articolazioni, anchilosi ossea singola o multipla, osteosclerosi subcondrale, osteofiti ai bordi delle superfici articolari.
6) La determinazione degli anticorpi antitrulli, in primis ACCP, è un nuovo test immunologico per verificare la diagnosi e valutare la gravità dell'AR. L'ACCP è considerato un indicatore della persistenza dell'infiammazione e un importante fattore prognostico.
7) Valutazione della gravità dei disturbi funzionali necessario per determinare la prognosi e il grado di invalidità. Considerato (secondo i criteri dell'American College of Rheumatology - ACR):
a) la capacità di self-service: vestirsi, mangiare, cura della persona, ecc.;
b) la capacità di svolgere attività non professionali: praticare sport, ecc., tenendo conto delle preferenze di genere ed età;
c) attitudine all'attività professionale: lavoro, pulizie (per i lavoratori domestici).
Classi di funzioni
I - completamente conservato a, b, c
II - salvato a, b, limitato a
III - salvato a, limitato b, c
IV - limitato a, b, c.
Note: a - self-service, b - attività non professionale, c - attività professionale.
8) La presenza di complicanze che determinano la gravità delle condizioni del paziente. Tra le potenziali complicanze dell'AR, è necessario notare la patologia cardiovascolare, principalmente lo sviluppo accelerato dell'aterosclerosi.
Esempi di formulazione di una diagnosi clinica
Artrite reumatoide, sieropositiva (M 05.8), stadio avanzato, attività 2 (DAS28=3.5), erosiva (stadio radiografico II), con manifestazioni sistemiche (cardite, noduli reumatoidi, glomerulonefrite), ACCP negativo, FC II.
Artrite reumatoide sieronegativa (M06.0), stadio iniziale, attività 3 (DAS28=5.2), non erosiva (stadio radiografico I), ACCP positivo, FC I.
Artrite reumatoide sieropositiva (M05.8), stadio avanzato, attività 2 (DAS28=3.2), erosiva (stadio radiografico III), con manifestazioni sistemiche (noduli reumatoidi, arterite digitale), ACCP positivo, FC III. Complicazioni: sindrome del tunnel carpale a destra, amiloidosi secondaria con danno renale.
Principi generali di trattamento medico di RA
- In caso di AR "precoce", la tempestiva somministrazione della terapia di base (non oltre 3 mesi dalla data di diagnosi) riduce la gravità delle manifestazioni cliniche, migliora l'attività funzionale e la qualità della vita dei pazienti, rallenta la progressione della il processo, riduce la gravità di OZhD e il rischio di disabilità.
Ai pazienti con una diagnosi accertata di AR vengono prescritti composti medicinali del gruppo DMARD, che, con un buon effetto clinico, possono essere utilizzati come monoterapia. I DMARD di prima linea includono metotrexato alla dose di 7,5-15 mg a settimana; leflunomide (arava) a una dose di mantenimento di 10-20 mg/die; sulfasalazina 500 mg 3 volte al giorno.
- Il "gold standard" della farmacoterapia è l'uso combinato di metotrexato e uno dei GEBA nella fase iniziale della malattia. GIBP - farmaci antinfiammatori fondamentalmente nuovi ("biologici"), sono anticorpi creati artificialmente.
La loro azione è mirata al legame selettivo dei mediatori infiammatori (citochine proinfiammatorie).
Le citochine sono mediatori di natura proteica, prodotti da varie cellule: la membrana sinoviale, i linfociti T e B, i macrofagi, ecc. Le citochine possono danneggiare i tessuti articolari.
Ad oggi sono note più di 100 citochine, comprese le interleuchine, gli interferoni. Il TNF-b è la principale citochina che determina lo sviluppo dell'infiammazione sinoviale e la distruzione ossea nell'artrite.
I più comunemente usati sono infliximab (Remicade), che è un anticorpo monoclonale contro il TNF-b; adalimumab (Humira) è l'unico farmaco che è un anticorpo monoclonale ricombinante umano contro il TNF-b; etanercept ("Enbrel") - inibendo l'attività biologica del TNF-b; abatacept ("Orencia") - riducendo l'attivazione dei linfociti T, che porta a una diminuzione della proliferazione e della produzione di citochine nei linfociti umani (TNF-b, interferone-r e interleuchina-2); tocilizumab ("Actemra") - bloccando la molecola di interleuchina-6. Rituximab (MabThera) è un farmaco anti-cellule B utilizzato quando gli inibitori del TNF-b sono inefficaci o vi sono controindicazioni per la loro somministrazione.
I DMARD di seconda linea (preparati a base di oro orale, azatioprina, ciclofosfamide, clorambucile, penicillamina) sono usati raramente a causa dell'elevata tossicità, della scarsa tollerabilità e della bassa efficacia.
I glucocorticosteroidi hanno un effetto immunosoppressivo e antinfiammatorio. Tuttavia, la monoterapia con corticosteroidi senza BPVGT non consente di controllare efficacemente il decorso della malattia. Sullo sfondo della terapia combinata con basse dosi (meno di 7,5 mg/die) di glucocorticosteroidi in combinazione con metotrexato, è stato notato un significativo rallentamento nella progressione del processo erosivo nelle mani e nei piedi.
I FANS nel trattamento dell'AR hanno effetti analgesici, antinfiammatori, antipiretici, ma hanno scarso effetto sulla dinamica dei parametri di laboratorio dell'infiammazione. Nella maggior parte dei casi, i FANS non sono in grado di modificare in modo significativo la natura del decorso della malattia. Con una buona risposta alla terapia DMARD, i farmaci del gruppo FANS possono essere cancellati.
Il monitoraggio della risposta alla terapia include la valutazione dello stato articolare (numero di articolazioni dolenti e gonfie, ecc.), l'attività del processo (DAS28), il dolore su scala analogica visiva (VAS) e gli effetti collaterali del trattamento farmacologico in corso.
R. M. Balabanova, professore, dottore in scienze mediche, capo del dipartimento per lo studio e la correzione dei disturbi autoimmuni, Istituto statale di reumatologia, Accademia russa di scienze mediche
EV Shekshina, candidato alle scienze mediche, ricercatore junior
Una malattia infiammatoria cronica sistemica immuno-mediata con una lesione predominante delle articolazioni periferiche (sinoviali) sotto forma di poliartrite simmetrica erosiva-distruttiva, accompagnata da proliferazione di sinoviociti e angiogenesi (che la avvicina alle malattie oncologiche), è chiamata artrite reumatoide ( RA).
La prevalenza dell'AR tra la popolazione adulta di varie zone climatiche e geografiche è in media dello 0,6–1,3%. L'incidenza annuale negli ultimi anni rimane a un livello elevato - 0,02%. L'AR è caratterizzata da dimorfismo sessuale: le donne si ammalano 3-4 volte più spesso degli uomini. Durante la gravidanza si sviluppa spesso la remissione. Nelle donne, il picco di incidenza di RA si verifica a 35-55 anni, negli uomini - a 40-60 anni.
Eziologia e patogenesi della malattia
Ad oggi, la causa della RA non è stata chiarita. Nel suo sviluppo è equivalente il ruolo di fattori sia genetici che ambientali, tra i quali si assume la partecipazione di infezione, immunizzazione, nutrizione, trasfusione di sangue, fumo, radiazioni UV, ecc.
La predisposizione genetica alla malattia è evidenziata dalla sua elevata aggregazione nelle famiglie di pazienti affetti da AR. L'incidenza in tenera età è molto più comune nelle famiglie dove c'erano parenti con RA. Il ruolo della predisposizione genetica a questa malattia è confermato dalla sua maggiore frequenza tra i gemelli monozigoti (12–32%) rispetto ai gemelli dizigoti (3,5–9%).
Tra i fattori endogeni nello sviluppo dell'AR, gli ormoni sessuali svolgono un certo ruolo, confermato dall'elevata incidenza della malattia tra le donne, nonché dall'effetto positivo della gravidanza sul decorso dell'AR e dalla sua esacerbazione dopo il parto o la sua interruzione. Le donne con AR hanno una carenza di androgeni - testosterone e deidroepiandrosterone e anche gli uomini hanno bassi livelli di testosterone.
Il coinvolgimento degli ormoni sessuali nello sviluppo dell'AR conferma l'influenza degli estrogeni esogeni (contraccettivi orali), che riducono il rischio di sviluppare l'AR.
Tra i fattori ambientali esterni dell'insorgenza di questa malattia, si assume principalmente il ruolo dell'infezione. Non ci sono prove epidemiologiche classiche per l'eziologia infettiva dell'AR, ma ciò non esclude il suo coinvolgimento in un organismo geneticamente predisposto, come evidenziato da studi sugli animali.
Non è stato stabilito un trigger specifico (infettivo) per l'AR, ma ci sono molti contendenti: micoplasma, parvovirus B19, citomegalovirus (CMV), virus dell'herpes simplex di tipo 6, virus di Epstein-Barr (EBV). Uno dei meccanismi di sviluppo delle cosiddette malattie autoimmuni, che includono l'AR, è il "mimetismo molecolare". Microbi e virus possono contenere strutture proteiche (sequenze di amminoacidi) simili alle proteine ospiti. La risposta immunitaria a un agente patogeno al fine di eliminarlo può “invertire la direzione”, determinando una reazione crociata con antigeni auto che sono strutturalmente simili a quelli estranei.
Il siero dei pazienti con AR contiene titoli elevati di anticorpi contro l'antigene EBV latente o replicativo. I linfociti T del sangue periferico dei pazienti con AR non sono in grado di controllare le linee simili ai linfoblasti B positivi per EBV e questo spiega la frequenza dei linfociti B periferici infetti da EBV nell'AR rispetto ai controlli. L'esposizione a lungo termine a uno o più virus, che si verifica spesso nell'AR, può svolgere un ruolo scatenante nell'avvio dell'infiammazione immunitaria, poiché gli antigeni del virus non solo reagiscono in modo incrociato con gli antigeni dell'ospite, ma svolgono anche un effetto adiuvante.
Patogenesi
RA(?) EF > Trasformazione di IgG in AutoAG > Fattori IgM,A,G-reumatoidi + AutoAG = CEC > tessuto sinoviale > aumento dell'attività dei mediatori dell'infiammazione, permeabilità microvascolare, chemiotassi leucocitaria, fagocitosi CEC > danno ai lisosomi di leucociti e macrofagi > rilascio di enzimi lisosomiali > danno alle strutture cellulari > formazione di nuovi AutoAG > reazione a catena
Un fattore eziologico sconosciuto nell'artrite reumatoide provoca una risposta immunitaria primaria sotto forma di formazione di anticorpi sotto forma di IgG. Per un motivo sconosciuto, si trasformano e si trasformano in autoantigeni, che, in condizioni di immunodeficienza per tsuppressori, avviano la produzione di anticorpi dei gruppi Ig M, A, G (fattori reumatoidi) da parte dei linfociti B. Formano immunocomplessi circolanti (CIC) con l'autoantigene, che si depositano principalmente nella sinovia delle articolazioni e provocano un aumento dell'attività dei mediatori dell'infiammazione, una ridotta microcircolazione e l'attivazione della chemiotassi dei leucociti.
Nel processo di fagocitosi, i lisosomi dei neutrofili e dei macrofagi vengono danneggiati e vengono rilasciati enzimi lisosomiali che danneggiano le strutture cellulari. Si formano nuovi autoantigeni, nuovi autoanticorpi e il processo patologico assume il carattere di una reazione a catena. Per qualche tempo può attenuarsi, ma poi riprende di nuovo sotto l'influenza di fattori specifici e aspecifici.
L'esito del processo infiammatorio è caratterizzato dalla riduzione e quindi dalla cessazione della migrazione cellulare nel tessuto infiammato, seguita da un aumento dell'apoptosi cellulare e della riparazione dei tessuti. La costante attivazione di monociti e macrofagi porta alla loro incapacità di bloccare questi processi, il che contribuisce al passaggio dell'infiammazione acuta alla cronica.
Le prostaglandine svolgono un ruolo importante nella patogenesi dell'AR.
Un altro meccanismo coinvolto nell'infiammazione e nella distruzione della cartilagine è l'aumento della neovascolarizzazione. Questa angiogenesi nella sinovia è associata all'azione delle citochine pro-infiammatorie, che porta ad un aumento della penetrazione delle cellule infiammatorie nei tessuti dell'articolazione, che fornisce l'apporto di nutrienti necessari per il normale funzionamento delle cellule infiammatorie e proliferanti . Un ruolo importante è dato ai neutrofili, un aumento del numero dei quali nel liquido sinoviale porta all'iperproduzione di chemioattrattivi. La degranulazione dei neutrofili è accompagnata dal rilascio di proteinasi, specie reattive dell'ossigeno, prodotti metabolici dell'acido arachidonico.
I processi che si verificano nella sinovia nell'AR assomigliano a una neoplasia maligna locale. La massa delle cellule neoformate e del tessuto connettivo è molte volte maggiore della massa della normale membrana sinoviale. Il pannus formato nell'AR ha la capacità di invadere e distruggere la cartilagine, l'osso subcondrale e l'apparato legamentoso. I sinoviociti dei pazienti con AR hanno le proprietà fenotipiche delle cellule tumorali trasformate. Nel liquido sinoviale e nei tessuti è stato riscontrato un aumento del livello dei fattori di crescita, piastrine e fibroblasti. La somiglianza tra sinovite reumatoide e neoplasia maligna localizzata si manifesta anche a livello molecolare. Un certo numero di citochine ha la capacità di causare cambiamenti fenotipici di lunga durata nelle cellule.
Il processo patologico nell'AR si sviluppa principalmente nelle articolazioni e nei tessuti periarticolari e ha le sue caratteristiche a seconda dello stadio della malattia.
La sinovite viene rilevata precocemente, anche in un'articolazione clinicamente invariata. I disturbi della membrana sinoviale sono dovuti a processi immunologici. Nelle fasi iniziali del processo, lo stroma è scarsamente infiltrato da linfociti, plasmacellule, mastociti e macrofagi. I linfociti T hanno caratteristiche morfologiche e immunologiche delle cellule antigene-dipendenti. I linfociti B come precursori delle plasmacellule e le stesse plasmacellule sintetizzano le immunoglobuline in situ.
In una fase iniziale, vi è una proliferazione di sinoviociti di copertura di tipo B, che hanno una somiglianza morfologica con i fibroblasti. Le cellule formano diversi strati con una "palizzata" focale. Ci sono capillari e vasculiti produttive. In questa fase, viene rivelata la predominanza dei processi essudativi e alternativi nella membrana sinoviale: edema, pletora e focolai di alterazioni fibrinoidi.
Lo stadio avanzato è caratterizzato da un quadro di un processo proliferativo cronico. Allo stesso tempo, si notano iperplasia e ipertrofia dei villi pronunciate. La proliferazione dei sinoviociti di copertura diventa più evidente con la formazione di più strati e la presenza di cellule giganti.
Nella morfogenesi della sinovite reumatoide, un posto importante è occupato dal danno ai vasi del microcircolo: vasculite e angiomatosi. Nelle pareti dei vasi sanguigni vengono rilevati depositi di immunoglobuline. In questa fase, nella membrana sinoviale possono formarsi noduli reumatoidi e, nel caso dell'amiloidosi, si possono formare masse amiloidi.
Una caratteristica del periodo tardo è l'angiomatosi pronunciata, combinata con vasculite produttiva e trombosi. Il decorso ondulatorio della malattia si riflette anche nella morfologia della membrana sinoviale.
Sotto di esso, nella sua parte pericondrale, si forma un panno sinoviale: tessuto vascolare e fibroso. Nel processo di sviluppo, cresce nella cartilagine, distruggendola.
Un segno morfologico specifico nell'AR è un nodulo reumatoide. Può essere visto in vari organi e tessuti, ma la localizzazione più comune è la pelle e la membrana sinoviale. Il nodulo è un focolaio di necrosi fibrinoide circondato da macrofagi, linfociti e plasmacellule palizzate. Spesso sono visibili cellule multinucleate giganti. Con l'aiuto di anticorpi monoclonali, è stato possibile confermare il coinvolgimento di reazioni immunopatologiche nello sviluppo dei noduli reumatoidi.
Un posto speciale nella progressione del processo reumatoide è occupato dalla vasculite, che viene rilevata in tutti gli organi, ma non ha caratteristiche morfologiche specifiche. Lo studio dei vasi cutanei in pazienti con AR con segni di vasculite cutanea ha mostrato che i cambiamenti nella microvascolatura sono di natura generalizzata.
In questa malattia si trovano vasculite produttiva, distruttiva e distruttiva-produttiva. I vasi sono colpiti in modo generalizzato e polimorfico: dalla moderata proliferazione dell'endotelio e dall'infiltrazione del guscio esterno alla necrosi del guscio medio della parete del vaso. Predominano lesioni vascolari di piccolo calibro: pelle, muscoli scheletrici, organi interni. La vasculite produttiva e la trombovasculite sono le più tipiche, la panvasculite del tipo poliarterite nodosa con necrosi focale o totale della membrana media è meno comune.
Cambiamenti nei vasi di grosso e medio calibro possono essere dovuti a danni ai vasa vasorum e alla conseguente ischemia della parete vascolare. A volte c'è un'immagine di aortite seguita da sclerosi ed espansione dell'orifizio aortico.
La sconfitta delle membrane sierose si manifesta più spesso con pleurite secca con un leggero versamento fibrinoso, che porta alla formazione di aderenze. Nel tessuto polmonare, il processo si sviluppa in base al tipo di polmonite interstiziale cronica, pneumosclerosi focale o diffusa con formazione di noduli reumatoidi.
Il danno renale è causato da glomerulonefrite (membranosa o membranosa-proliferativa), nefroangiosclerosi, nefrite interstiziale cronica, angioite. Spesso la nefropatia è dovuta alla deposizione di masse amiloidi. Nella fase latente, l'amiloide si trova perivascolari nel tessuto delle piramidi e in alcune arteriole dei glomeruli, nella fase nefrosica nella maggior parte dei glomeruli, pareti vasali, piramidi, depositi massicci di amiloide.
Nel tratto gastrointestinale vengono rilevati segni di gastrite, enterite, colite, che sono abbastanza spesso causati da un processo immunocomplesso, che è confermato dal rilevamento di immunoglobuline e fibrina nella sottomucosa. I cambiamenti più gravi nel tratto gastrointestinale sono associati alla deposizione di masse amiloidi nella mucosa, parete vascolare con sviluppo di infiltrazione linfoide-plasmacitica, atrofia della mucosa e della sottomucosa.
Nei campioni di biopsia epatica si notano cambiamenti nel tessuto connettivo portale con vasculite produttiva, infiltrazione linfoide-istiocitica o plasmacitica, alterazioni sclerotiche, nonché distrofia, necrosi degli epatociti. Nelle lesioni amiloidi si osservano depositi di amiloide nello stroma reticolare dei lobuli epatici lungo i capillari intralobulari, nella parete vasale. L'amiloide spesso sostituisce la maggior parte del parenchima.
Nella milza si rilevano iperplasia e plasmatizzazione del tessuto linfoide, proliferazione dell'endotelio dei seni e depositi di precipitati proteici.
L'AR colpisce varie parti del sistema nervoso e dei suoi elementi (vasi, tessuto connettivo, fibre nervose). Il sistema periferico è principalmente interessato dai vasa nervorum. Nel tessuto connettivo del sistema nervoso vengono rilevati cambiamenti fibrinoidi, infiltrati linfoidi e plasmacellulari, nonché depositi di amiloide, micronecrosi.
Quadro clinico dell'AR
La sindrome articolare è la principale nel quadro clinico dell'AR. L'esordio della malattia è più spesso subacuto (55-70%), solitamente provocato da un'infezione acuta o da un'esacerbazione di un'infezione cronica, raffreddamento, trauma o una situazione stressante.
Lo sviluppo dell'artrite per diverse settimane o mesi è preceduto da un periodo prodromico, i cui segni sono affaticamento, perdita di peso, dolori articolari ricorrenti (spesso dovuti a variazioni della pressione atmosferica), diminuzione dell'appetito, aumento della sudorazione, febbre di basso grado, lieve anemia, aumento della VES.
Secondo V. A. Nasonova e M. G. Astapenko (1989), nel periodo prodromico, il 32% dei pazienti sviluppa rigidità mattutina, specialmente nelle articolazioni delle estremità, che scompare con il movimento attivo. Tra le cause di questo sintomo c'è una violazione del normale ritmo della produzione di ormoni surrenali con il passaggio a un periodo successivo della giornata, nonché l'accumulo di citochine nel liquido edematoso delle articolazioni infiammate durante il sonno.
Nel periodo iniziale dell'AR, 1/3 dei pazienti presenta artralgia, che è aggravata dal movimento, 2/3 ha un'artrite simmetrica delle piccole articolazioni delle mani e dei piedi. Il dolore e la rigidità sono maggiori al mattino, diminuendo gradualmente la sera. L'intensità e la durata di queste manifestazioni sono correlate alla progressione della malattia, rimanendo con attività pronunciata fino a pranzo, e in alcuni pazienti scompare solo la sera.
Nell'8-15% dei malati di AR, l'esordio è acuto entro pochi giorni. In questo caso, il paziente può indicare il tempo e il movimento che hanno provocato il dolore. Le artralgie possono essere accompagnate dallo stesso forte dolore muscolare, rigidità mattutina prolungata, febbre, che porta il paziente all'immobilità.
Nel 15-20% dei casi, l'AR inizia impercettibilmente con una lenta progressione dell'artrite senza aumento della temperatura corporea, limitazione dei movimenti.
Il danno articolare nelle prime fasi dell'AR può essere instabile e scomparire spontaneamente per diversi mesi o addirittura anni. Nel 70% dei pazienti è stata osservata poliartrite persistente con la progressione del processo infiammatorio. Di norma, la seconda e terza articolazione metacarpofalangea, interfalangea prossimale e carpale sono coinvolte prima, di regola, nell'AR, meno spesso le articolazioni metatarso-falangee. Quindi la frequenza della lesione è seguita da ginocchio, gomito, caviglia. Il coinvolgimento tardivo delle grandi articolazioni è attribuito da alcuni autori a un rapporto più elevato tra la superficie della membrana sinoviale e la cartilagine articolare. Secondo i nostri dati, nell'87% dei malati tutto è iniziato con danni alle piccole articolazioni delle mani, nel 9,7% - grandi (ginocchio, spalla). Nel 43% dei casi si è verificata una poliartrite progressiva persistente, nel 57% dei pazienti ha avuto un decorso ondulatorio con periodi di remissione. Il 20,4% dei pazienti ha sviluppato necrosi ischemica delle teste femorali.
Alcune articolazioni all'esordio della malattia rimangono intatte ("articolazioni di esclusione") - interfalangea distale, prima articolazione metacarpo-falangea del pollice, mignolo interfalangeo prossimale.
La fase iniziale dell'AR è caratterizzata dalla predominanza di fenomeni essudativi delle articolazioni delle mani colpite simmetricamente con presenza di versamento, determinati dal sintomo di fluttuazione, edema infiammatorio dei tessuti periarticolari, forte dolore alla palpazione e sintomo positivo di compressione della mano.
Sulle piccole articolazioni, la pelle può essere leggermente iperemica e, su quelle grandi, la febbre. A causa dell'infiammazione dei tessuti articolari e dello spasmo muscolare riflesso, il movimento nelle articolazioni colpite è fortemente limitato, il che porta allo sviluppo dell'atrofia muscolare. L'artrite è accompagnata da una lesione infiammatoria delle guaine tendinee, più spesso degli estensori, meno spesso dei flessori della mano e del piede.
Nel 15-20% dei pazienti nel primo anno di malattia può verificarsi un'attenuazione spontanea dei sintomi dell'artrite e una remissione della malattia. Ma nella maggior parte dei pazienti, il processo assume un carattere progressivo con un passaggio alla fase essudativo-proliferativa.
Insieme ai sintomi generali (debolezza, astenia, perdita di peso, deterioramento del sonno, appetito, temperatura subfebbrile), la sindrome articolare progredisce. La predominanza dei processi proliferativi nei tessuti articolari porta al loro ispessimento, persistente gonfiore denso o elastico dei tessuti periarticolari, che provoca un cambiamento nella configurazione delle articolazioni, principalmente quelle piccole - mani e piedi, polsi, polsi, ginocchia, gomiti . Le articolazioni della spalla e dell'anca sono raramente interessate dall'AR e le articolazioni della colonna vertebrale sono ancora più raramente coinvolte.
Classificazione RA
Il primo è stato proposto da A. I. Nesterov nel 1961, dopo di che è stato ripetutamente perfezionato in relazione all'emergere di nuovi dati sulla clinica e sulle varianti del corso di RA. Quest'ultimo è stato approvato nel 2003 al 1° Congresso dei reumatologi della Russia.
Sono state identificate due varianti cliniche e immunologiche: RA sieropositiva e sieronegativa. La poliartrite come manifestazione principale di questa malattia include entrambe le opzioni. Le manifestazioni extra-articolari sono principalmente attribuite alla variante sieropositiva e si presentano solo dove l'affiliazione reumatoide è fuori dubbio. Ciò include anche una forma speciale di RA - la sindrome di Felty. La variante sieronegativa dell'AR ha le sue caratteristiche cliniche e di laboratorio; ad essa viene indicata anche la sindrome di Still dell'adulto.
Caratterizzando l'attività della malattia, si distinguono 4 gradi: 0 - remissione, 1 - bassa, 2 - media, 3 - alta. La definizione di attività si basa sui segni clinici e di laboratorio più labili:
- la gravità del dolore sulla scala analogica visiva (VAS), dove la sua assenza è pari a zero e il valore massimo è 10 cm
- durata della rigidità mattutina in minuti
- indicatori di ESR e CRP
La definizione di CRP nel nostro paese non è standardizzata, quindi abbiamo preso la norma come valore iniziale e quindi il suo eccesso di 2-3 volte o più.
I reumatologi stranieri hanno proposto di utilizzare il DAS (punteggio dell'attività della malattia) per valutare l'attività dell'AR.
Secondo ICD X, viene adottata la seguente classificazione di RA: Poliartropatie infiammatorie
Malattia polmonare reumatoide
La classificazione della malattia è necessaria per stabilire il decorso, l'attività del processo, che consentirà al medico di determinare le tattiche terapeutiche.
Allo stato attuale, è stato proposto un indicatore dell'attività infiammatoria (SAS) per l'uso nella medicina pratica, che sarà discusso al IV Congresso dei reumatologi.
La progressione dell'AR è ancora basata su criteri radiologici:
- Osteoporosi e distruzione della cartilagine ossea (restringimento dello spazio articolare, piccola uzura singola)
- Osteoporosi, restringimento dello spazio articolare, erosioni multiple
- Segni e anchilosi di stadio II
A causa del fatto che il paziente in diverse articolazioni può avere diversi cambiamenti radiografici, lo stadio della malattia è stimato dal massimo danno all'articolazione (principalmente mani, piedi).
È accettata la divisione in classi funzionali, inclusa la capacità del paziente di servirsi da sé, di impegnarsi in attività non professionali (tempo libero, sport, hobby, ecc.), nonché di svolgere compiti professionali, ma tenendo conto dell'età e del sesso (studio, lavoro, casa, ecc.).
Vengono identificate 4 classi funzionali I - viene preservata la capacità di servire se stessi, impegnarsi in attività non professionali e svolgere compiti professionali
II - può servire se stesso e svolgere attività non professionali, ma è limitato nella sua professione
III - può servire solo se stesso
IV - ha bisogno di un aiuto esterno
La diagnosi precoce e la terapia avviata attivamente con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) aiutano a rallentare la distruzione delle articolazioni e lo sviluppo di manifestazioni extra-articolari della malattia.
Ci sono 7 segni e se ne sono presenti quattro, viene fatta una diagnosi di artrite reumatoide.
- Rigidità mattutina. La sua presenza nelle articolazioni e periarticolare entro un'ora dal risveglio.
- Artrite di 3 o più articolazioni. Gonfiore o versamento nell'articolazione per almeno 6 settimane. Si tratta di articolazioni prossimali interfalangee, metacarpofalangee, polso, gomito, ginocchio, caviglia, metacarpofalangea.
- Artrite delle articolazioni della mano. Gonfiore del polso, delle articolazioni interfalangee prossimali e metacarpofalangee per almeno 4 settimane.
- Artrite simmetrica. Coinvolgimento bilaterale delle articolazioni (senza simmetria assoluta) indicato al punto 3 per 6 settimane.
- Nodi reumatoidi. Sottocutanea sulla superficie estensoria o area periarticolare, rilevata dal medico.
- Fattore reumatoide (RF).
- Cambiamenti ai raggi X. Tipico di RA nelle mani e nel polso, comprese le erosioni o la decalcificazione ossea.
Ricerca di laboratorio
Non ci sono indicatori specifici per RA. Tuttavia, un esame di laboratorio rivela una serie di anomalie che, se confrontate con la clinica, possono aiutare nella diagnosi di questa malattia.
L'anemia si sviluppa con un processo reumatoide attivo, solitamente normo o ipocromico con una moderata diminuzione del numero di globuli rossi. La sua gravità è correlata all'attività del processo, in particolare all'infiammazione delle articolazioni. L'aumento dell'anemia si verifica con il verificarsi di condizioni concomitanti - con perdita di sangue, cattiva alimentazione, emodiluizione, infezione intercorrente. L'anemia nell'AR può essere dovuta a farmaci che causano la soppressione del midollo osseo.
La formula del sangue di solito non cambia, ad eccezione di forme speciali di RA. Pertanto, la sindrome di Felty è caratterizzata da leucneutropenia e la sindrome di Still dell'adulto è caratterizzata da leucocitosi con spostamento a sinistra. Può anche essere in grave RA - vasculite, pericardite, fibrosi polmonare, nodulosi reumatoide.
L'AR è caratterizzato da una diminuzione della chemiotassi dei neutrofili e, nelle forme gravi, dalla comparsa di neutrofili con attività perossidasica insolitamente elevata.
Negli ultimi anni è stata discussa la questione del ruolo delle sottopopolazioni linfocitarie nell'AR. I dati sul rapporto tra linfociti T e B sono piuttosto contraddittori, la loro attività funzionale e la loro produzione di citochine e chemoreattanti svolgono un ruolo maggiore.
Nell'AR attiva è comune la trombocitosi, il cui meccanismo non è del tutto chiaro. È correlato all'attività della malattia e spesso accompagna l'amiloidosi secondaria. La trombocitopenia è generalmente iatrogena.
Nel 90% dei pazienti si osserva un aumento della VES, che riflette chiaramente l'attività del processo. La sua normalizzazione a breve termine può verificarsi dopo la somministrazione intra-articolare di glucocorticosteroidi ea lungo termine indica una remissione del processo. Un aumento persistente della VES è un segno prognostico sfavorevole.
In misura maggiore dell'ESR, l'attività del processo riflette il livello delle proteine della fase acuta: CRP e amiloide. La PCR ha la capacità di utilizzare frammenti nucleari di cellule morte, legare e inattivare il fattore di attivazione delle piastrine, un mediatore infiammatorio contenente fosfocolina. È stata trovata una correlazione tra la frequenza delle fratture e il livello di CRP, che indica il coinvolgimento della proteina nei processi catabolici del tessuto osseo. Un livello di PCR persistentemente elevato è chiaramente correlato alla distruzione articolare, indicando un decorso sfavorevole dell'AR.
La malattia è accompagnata da disproteinemia: una diminuzione del livello di albumina e un aumento delle globuline. Un aumento della α 2 -globulina è dovuto a un aumento del livello di glicoproteine nel sangue e riflette l'attività del processo.
L'AR è accompagnata dalla distruzione del tessuto connettivo, la cui sostanza principale include le glicoproteine. Il loro livello è determinato da varie reazioni basate su indicatori di acido sialico, sieromucoide, ecc.
La definizione di RF, che può essere di tre tipi di immunoglobuline: IgG, IgM e IgA, ha un alto valore diagnostico nella RA.
Nell'AR, viene rilevato nell'85% dei pazienti durante l'intero periodo della malattia, solo il titolo cambia a seconda dell'attività del processo. Nelle prime fasi della malattia, la RF potrebbe non essere rilevata o rilevata a titoli bassi. Nella metà dei pazienti con RA, RF si trova in titoli rari e alti (1:128 o più). Va ricordato che gli anziani possono avere una produzione spontanea di RF.
Con lo sviluppo di un processo sistematico, il titolo RF aumenta notevolmente e gioca un ruolo sfavorevole in termini prognostici. Lo sviluppo dell'erosione nel tessuto osseo è correlato a titoli elevati di IgA RF. A causa dell'autoassociazione, RF IgG può formare immunocomplessi ed è in grado di indurre la sintesi di immunoglobuline.
La concentrazione delle principali classi di immunoglobuline nel siero del sangue, di regola, aumenta e soprattutto aumenta con l'attivazione del processo e lo sviluppo della sistemicità.
L'AR è caratterizzata da crioglobulinemia mista, rilevata nel 30-50% dei pazienti con manifestazioni viscerali, con sindrome di Felty e vasculite. Gli immunocomplessi (IC) vengono rilevati con la stessa frequenza. È necessario esaminare i pazienti con questa malattia ad alto contenuto di crioglobuline e CEC, data l'elevata prevalenza di epatite B e C nella popolazione e la loro associazione con RA, per la presenza di marcatori di epatite virale.
Per la diagnosi dell'AR, in particolare delle forme precoci, vengono utilizzati 3 marcatori sierologici:
- anticorpi anti-cheratina (AKA)
- fattore antiperinucleare (ACE)
- anticorpi antiRA 33
I primi due sono diretti contro i componenti della cellula epiteliale e reagiscono con peptidi sintetici isolati dalla profilagrina contenenti citrullina, un aminoacido. Gli ACA sono specifici per i pazienti con AR - non si trovano nelle persone sane.
Per confermare la diagnosi e determinare l'attività locale, è importante studiare il liquido sinoviale, che cambia in RA, diventando di colore più intenso, torbido, con viscosità ridotta e un coagulo di mucina lasso. Il numero di leucociti nel liquido sinoviale sale a 25 mila a causa dei neutrofili (25-90%). L'indice proteico raggiunge 40-60 g / l e il livello di glucosio diminuisce a 2 mmol / l. Nel citoplasma dei leucociti si trovano inclusioni simili a un grappolo d'uva. Questi sono ragociti - cellule contenenti materiale fagocitato: componenti lipoidi o proteici, IC, ecc. Nell'AR ce ne sono parecchi - 30-40%. I ragociti si trovano anche in altre malattie: psoriasi, lupus, artrite infettiva, gotta, ma non in tali quantità. Nel liquido sinoviale, la RF viene spesso rilevata anche se è assente nel siero del sangue.
Trattamento
L'obiettivo della terapia dell'AR è eliminare il dolore, ridurre l'infiammazione, rallentare la distruzione articolare, sviluppare un processo sistemico, mantenere la capacità funzionale e migliorare la qualità e l'aspettativa di vita dei pazienti.
Per assolvere questi compiti è necessario un approccio multifattoriale, che comprenda sia azioni farmacologiche che non farmacologiche - l'alternanza di attività fisica e riposo, fisioterapia, dieta, chirurgia conservativa e ortopedica, educazione dei pazienti e dei loro parenti sulla malattia stessa e sui farmaci Usato.
Negli ultimi anni ci sono stati cambiamenti significativi nelle prospettive sui tempi di inizio della terapia e sulla scelta degli agenti farmacologici per il trattamento dell'AR. Ciò si basa sulla reversibilità del processo nelle prime fasi della malattia, sulla mancanza di effetto con l'uso della terapia palliativa e sul successo significativo con un trattamento aggressivo nelle prime fasi delle prime manifestazioni della sindrome articolare.
La farmacoterapia per l'AR include farmaci che alleviano i sintomi della malattia e modificano il decorso di questa malattia. Questi sono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), il cui principale meccanismo d'azione è inibire l'attività dell'enzima ciclossigenasi (COX), che ha 2 isoforme: COX-1 e COX-2. La COX-1 è un enzima fisiologico che svolge un ruolo nel mantenimento della normale omeostasi: protezione della mucosa gastrica, funzionalità renale, aggregazione piastrinica, differenziamento dei macrofagi. L'espressione della COX-2 è indotta da vari stimoli fisiologici e patologici, fornendo la sintesi delle prostaglandine (PG).
I FANS riducono la gravità del dolore e dell'infiammazione, ma non prevengono i processi distruttivi nelle articolazioni causati dalle citochine pro-infiammatorie. L'assunzione di questi farmaci può mascherare la progressione della malattia, oltre a causare gravi reazioni avverse, principalmente emorragie gastriche, compromissione della funzionalità renale e del sistema cardiovascolare.
Per i pazienti con AR a rischio (età avanzata, storia di ulcera, fumo, assunzione di glucocorticosteroidi), i farmaci di scelta sono gli inibitori della COX-2 o quelli risparmiatori della COX-1. Ad oggi sono note diverse dozzine di FANS, ma per il trattamento dell'AR la preferenza è data ai derivati degli acidi arilalcanoici - arilacetico (diclofenac sodico / potassio, ortofen), arilpropionico (ibuprofene, naprossene, ketoprofene, flurbiprofen), indolacetico (indometacina , sulindac), enolico (piroxicam, tenoxicam).
Una nuova classe di FANS - gli inibitori della COX-2 (nimesulide, meloxicam, celecoxib) sono più sicuri e sono raccomandati per i pazienti con fattori di rischio gastrointestinale.
La COX-2 altamente selettiva (rofecoxib, celecoxib) deve essere usata con cautela a rischio di infarto del miocardio e ictus.
Negli ultimi anni sono stati creati nuovi FANS ad alto effetto analgesico: xefocam, aceclofenac (Aertal), valdecoxib.
Con i FANS si inizia il trattamento dei pazienti con AR, soprattutto nelle forme articolari con attività patologica minima e moderata. La scelta viene effettuata empiricamente, tenendo conto della sensibilità individuale del paziente, dell'efficacia del farmaco, della possibilità di sviluppare effetti collaterali, delle associazioni con altri farmaci assunti dal paziente.
Il trattamento inizia con la dose media giornaliera:
Convinto dell'efficacia e della buona tollerabilità del farmaco, è consigliato per molti anni. La dose è considerata adeguata se riduce la gravità del dolore, la componente essudativa, preserva il range di movimento e la qualità della vita.
Con l'uso a lungo termine dei FANS, il monitoraggio delle cellule del sangue, dello stato del sistema di coagulazione, della funzionalità renale e soprattutto delle mucose dello stomaco e del duodeno è obbligatorio, anche se il ricevente non si lamenta, poiché l'esame endoscopico rivela "silenzio" ulcere che richiedono un'adeguata terapia sintomatica.
I farmaci antinfiammatori rapidi includono i glucocorticosteroidi (GC), il cui effetto è associato all'inibizione dell'espressione delle molecole di adesione da parte delle cellule epiteliali, alla soppressione dell'attività della COX-2, all'espressione dei geni delle metalloproteinasi e alla trascrizione dei geni delle citochine pro-infiammatorie. Gli HA sono in grado di ridurre la permeabilità della membrana, compresi gli enzimi lisosomiali, che impedisce il rilascio di enzimi proteolitici. Tutto ciò ha lo scopo di sopprimere l'infiammazione immunitaria.
Nell'AR, devono essere prescritti GC a basso dosaggio - non più di 10 mg al giorno (come prednisolone) come terapia provvisoria quando si utilizzano DMARD.
La somministrazione intra-articolare (i.s.) di HA dopo l'evacuazione del liquido sinoviale riduce il dolore e l'infiammazione locale, ma si raccomanda di utilizzare questo metodo di trattamento non più di una singola iniezione ogni 3-6 mesi. Altrimenti, ciò porterà allo sviluppo degli stessi effetti collaterali della somministrazione orale del farmaco, uno dei quali è l'osteoporosi steroidea.
I dati sull'effetto dose-dipendente dell'HA confermano che a basse concentrazioni (inferiori a 10 mg al giorno) il loro effetto si manifesta a causa di effetti genomici, a dosi medie (1 mg/kg al giorno) sono coinvolti effetti mediati dai recettori e a dosi elevate (1 g al giorno) gli HA influiscono sulle proprietà fisico-chimiche delle membrane cellulari bersaglio in pochi secondi. Questi dati in una certa misura spiegano le differenze negli effetti antinfiammatori e immunosoppressori di diverse dosi di GC.
Più comunemente usato nel trattamento dell'AR
Dosi elevate di HA sono necessarie per il trattamento della vasculite reumatoide, della sindrome di Felty e della sindrome di Still negli adulti. Già il giorno successivo all'assunzione di GC, si manifesta il loro effetto antinfiammatorio. Una forte diminuzione della dose o l'interruzione del farmaco può provocare una "sindrome da astinenza". Solo l'assenza di segni di esacerbazione del processo consente al medico di ridurre ulteriormente la dose giornaliera di HA.
Nel corso torpido di AR con la conservazione dell'attività del processo, la dose di mantenimento di HA viene mantenuta per un periodo più lungo in combinazione con DMARD. Durante il periodo della terapia con GC, è necessario il monitoraggio dei livelli di zucchero nel sangue, potassio e calcio. È necessaria una densitometria annuale per rilevare l'osteopenia/osteoporosi. Se tale diagnosi è confermata, calcitonine e bifosfonati dovrebbero essere inclusi nel trattamento complesso.
Controindicazioni relative per la nomina di HA - ulcera peptica dello stomaco, ulcera duodenale nella fase acuta, diabete mellito, ipertensione, forme attive di tubercolosi, angina pectoris, obesità, osteoporosi.
Nelle varianti attuali aggressive dell'AR, è necessario utilizzare la cosiddetta terapia del polso GC, in cui vengono iniettati per via endovenosa 1000 mg di metilprednisolone o 32-64 mg di dexaven per 150 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio per 40-50 minuti. Corso - 3 giorni. È possibile utilizzare metà della dose di MP e aumentare o diminuire il numero di infusioni a seconda dell'effetto ottenuto.
L'uso a lungo termine di HA con una dose cumulativa elevata porta allo sviluppo della sindrome di Cushing, insufficienza surrenalica, diabete mellito, miopatia e osteoporosi. I GC possono provocare l'attivazione di un processo infettivo cronico (pielonefrite, tubercolosi, sinusite, colecistite, infezione erpetica cronica).
I DMARD svolgono un ruolo centrale nel trattamento dell'AR a causa della loro influenza sui principali meccanismi immuno-mediati della patogenesi della malattia e della capacità di rallentare o prevenire la distruzione ossea.
L'American College of Rheumatology (ACR) ha approvato un elenco di farmaci per il trattamento dell'AR, utilizzato anche nel nostro paese.
Tabella 1
| farmaco, dose | Data di approvazione | Effetti collaterali |
|---|---|---|
| Aurotioglucosio, 25-50 mg a settimana | 1947 | Dermatite, stomatite, proteinuria, trombocitopenia |
| Idrossiclorochina 200-400 mg al giorno | 1957 | cambiamento retinico |
| D-penicillamina 125–750 mg al giorno | 1977 | Miastenia grave, sindrome di Goodpasture |
| Azatioprina 50-150 mg al giorno | 1981 | Sindrome simil-LES |
| Metotrexato 5-25 mg a settimana | 1987 | Epatite, citopenia, pancreatite, cirrosi epatica, fibrosi polmonare |
| Auranofin 3–9 mg al giorno | 1988 | Nefropatia, citopenia |
| Sulfasalazina, 1–3 g al giorno | 1996 | Citopenia, sindrome di Steven Johnson |
| Ciclosporina A, 2,5–4 mg/kg al giorno | 1997 | Disturbi dispeptici |
| Leflunomide, 20-10 mg al giorno | 1998 | Citopenia, insufficienza renale, ipertensione, diarrea, transaminasi elevate, infezioni |
| Etanercept 25 mg due volte a settimana | 1998 | alopecia |
| Infliximab (Remicade), 500-750 mg al mese | 1999 | Infezione |
Questi farmaci sono raccomandati per il trattamento dell'AR e dal Federal Formulary Committee. L'efficacia dei DMARD è molto simile, ma differisce per la frequenza e la natura degli effetti collaterali. Leggermente più deboli in termini di efficacia sono gli antimalarici, che richiedono una contraccezione rigorosa, poiché vi sono indicazioni di un effetto tossico sul feto.
Metotrexato (MT) riconosciuto come il "gold standard" di BMAR per l'ampiezza del suo spettro d'azione. Il farmaco inibisce l'infiltrazione e l'attivazione di cellule B, macrofagi, neutrofili, ecc., previene lo sviluppo dell'angiogenesi, inibisce la proliferazione delle cellule simili ai fibroblasti sinoviali, l'attivazione di condrociti e osteoclasti, sopprime la produzione di RF, previene il attivazione e rilascio di enzimi cartilaginei ed ossei degradanti.
La tolleranza alla MT non si sviluppa per 5 anni o più. La sua nomina all'inizio della sindrome articolare aiuta a prevenire lo sviluppo di un processo erosivo. Il meccanismo d'azione della MT è associato alla soppressione della deidrofolato reduttasi e di altri enzimi folati dipendenti, con conseguente diminuzione della sintesi del DNA, che si verifica quando vengono prescritte megadosi di MT (100–1000 mg/m2) per il trattamento di malattie oncologiche, dove è necessario sopprimere la proliferazione delle cellule mutate.
Basse dosi di MT utilizzate in reumatologia hanno effetti antinfiammatori e immunosoppressori dovuti al rilascio di madenosina. Il farmaco è in grado di aumentare l'espressione di geni che codificano per la sintesi di citochine antinfiammatorie, nonché di indurre l'apoptosi dei linfociti T attivati.
La MT è efficace in tutte le varianti di AR, ma il suo uso dovrebbe essere limitato ai diabetici, con segni di insufficienza renale o epatica, con epatite B o C, con basse concentrazioni sieriche di albumina, patologia polmonare, anziani e soprattutto a chi abusa di alcol. Quando si assume MT, è necessario monitorare mensilmente il livello degli enzimi epatici, la composizione del sangue periferico, i test delle urine (proteinuria).
Leflunomide (Arava)è un derivato isossazolo, il cui principio attivo è il metabolita malononitrilamide. Il meccanismo della sua azione si basa sull'inattivazione della diidroorotato deidrogenasi, enzima necessario per la formazione dell'uridina monofosfato, che svolge un ruolo importante nell'attivazione dei linfociti T.
Ad oggi sono stati ottenuti i risultati della terapia a lungo termine di pazienti con AR con questo farmaco, che indicano la capacità di Arava non solo di fermare l'infiammazione, ma anche di inibire la distruzione articolare, che preserva la capacità funzionale e influisce positivamente sulla qualità del vita. La combinazione di Arava con MT fornisce un risultato migliore rispetto a MT con sulfasalazina, il che è dovuto ad alcune differenze nel loro meccanismo d'azione, quindi un impatto più ampio sulla patogenesi dell'AR.
Tra gli effetti collaterali che si verificano durante il trattamento con Arava, i più significativi sono gastralgia, sintomi dispeptici, diarrea e aumento degli enzimi epatici. Questi fenomeni sono generalmente reversibili con l'interruzione a breve termine del farmaco o la riduzione della dose. Sono state osservate anche reazioni citopeniche e alopecia. La leflunomide, come la MT, può essere classificata come farmaco di prima linea per il trattamento dell'AR.
Di particolare importanza in presenza di evidenti controindicazioni all'uso sistemico dei FANS è la terapia locale, che comprende la somministrazione endovenosa di glucocorticosteroidi e l'applicazione topica di FANS sotto forma di unguenti, gel e creme. In aggiunta alla maggiore sicurezza di questo metodo, va notato che la dose di FANS assunta per via orale o parenterale può essere ridotta in questo contesto.
Con la somministrazione cutanea locale, le concentrazioni terapeutiche del farmaco vengono create nei tessuti molli direttamente sotto il sito di applicazione e una piccola quantità entra nel flusso sanguigno generale, il che consente praticamente di evitare effetti avversi sistemici.
Negli ultimi anni sono stati sviluppati requisiti per i FANS utilizzati localmente:
- il farmaco dovrebbe essere efficace nella patologia da trattare, ma non causare reazioni tossiche e allergiche locali
- deve raggiungere il tessuto bersaglio
- la sua concentrazione sierica non dovrebbe raggiungere un livello che porti a effetti avversi dose-dipendenti
- il metabolismo e l'escrezione del farmaco dovrebbero essere gli stessi dell'uso sistemico
Uno dei mezzi più efficaci di terapia locale per le malattie infiammatorie delle articolazioni - Gel Diclovit azienda farmaceutica OAO Nizhpharm, contenente 1 g di sodio diclofenac come ingrediente attivo.
Il nostro studio ha coinvolto 30 pazienti prevalentemente di sesso femminile con AR (29 anni), la cui età media era di 46,5 ± 15,1 anni (da 17 a 73 anni). Una striscia di gel di 3-5 cm è stata applicata sull'area dell'articolazione infiammata 3 volte al giorno per 2 settimane (14 giorni). Durante lo studio, i pazienti hanno continuato ad assumere FANS, glucocorticosteroidi e farmaci di base prescritti in precedenza, la cui dose non è cambiata durante questo periodo.
Tavolo 2. Dinamica degli indicatori della sindrome articolare durante la terapia con gel diclovit (M±S)
Come si può vedere dalla Tabella. 2, marcata dinamica positiva di tutti i parametri clinici analizzati.
Lo studio ha confermato l'elevata efficacia analgesica e l'effetto antinfiammatorio locale del gel Diclovit in combinazione con una buona tolleranza, che gli consente di essere ampiamente utilizzato come terapia locale per le malattie reumatiche.
L'efficacia del trattamento può essere valutata secondo i criteri ACR, che si propone di considerare un miglioramento del 20%, 50% e 70% di tali indicatori: numero di articolazioni gonfie e dolenti, attività della malattia secondo VAS, valutata dal medico e il paziente, VES, PCR, condizione funzionale (HAQ), alterazioni strutturali delle articolazioni. Allo stesso scopo, è stata sviluppata la scala dell'attività della malattia (DAS).
Tabella 3
Riabilitazione
Nell'AR sono ampiamente utilizzati metodi fisioterapici, esercizi di fisioterapia, massaggio, riflesso e psicoterapia, la cui nomina dovrebbe essere individuale, tenendo conto dell'attività del processo, della gravità del deficit funzionale, dell'età del paziente, della presenza di malattie concomitanti. Nella fase acuta dell'artrite, si raccomanda un riposo controllato per sopprimere il dolore e preservare la funzione articolare, che può essere generale e locale.
Allo stesso tempo, dovrebbero essere prescritti esercizi isometrici (statici) in posizione supina o seduta. È necessario eseguire almeno tre contrazioni massime al giorno per una durata di 6 secondi e una pausa di 21 secondi per il quadricipite femorale. Oltre agli esercizi isometrici nell'articolazione interessata, la chinesiterapia (terapia del movimento) dovrebbe essere utilizzata per le articolazioni sane al fine di mantenere la massima libertà di movimento in esse. La trazione e gli esercizi con un carico in questa fase sono controindicati. La crioterapia allevia l'infiammazione, il dolore e previene lo spasmo muscolare. Le ortesi devono essere utilizzate per 1-2 ore durante il giorno e la notte.
Ai pazienti con sindrome del dolore grave, sinovite in regime ambulatoriale e in ospedale vengono prescritti localmente irradiazione ultravioletta (dosi eritematosa), laser a infrarossi e magnetoterapia, ultrafonoforesi di idrocortisone o prednisolone, crioterapia, applicazioni di fango (20-40°). L'impatto viene eseguito su 2-3 articolazioni più colpite, 6-10 procedure per ciascuna.
Nella fase subacuta dell'AR, si raccomandano anche esercizi isometrici per migliorare la coordinazione dei movimenti. Prima di procedere ad aumentare il range di movimento dell'articolazione, è necessario preparare l'apparato muscolare per questo, per il quale vengono eseguiti esercizi attivi per allungare i muscoli dei flessori e rafforzare gli estensori. Si raccomanda anche la chinesiterapia, che dovrebbe essere eseguita sul pavimento o sul divano. In questa fase è necessaria la terapia occupazionale.
Oltre ai fattori fisici utilizzati nel periodo acuto, viene prescritto un gruppo di fattori fisici atermici: correnti pulsate a bassa frequenza, correnti diadinamiche di Bernard, correnti di disturbo. Quando si prescrivono gli ultrasuoni, si dovrebbe tenere conto dell'effetto termico, che può aumentare i disturbi e ridurre l'effetto del trattamento.
Con una diminuzione dell'attività infiammatoria o la sua assenza, la presenza di artralgia, alterazioni proliferative delle articolazioni, contratture muscolari nel complesso del trattamento riabilitativo di pazienti con AR in ospedale e in regime ambulatoriale, ultrafonoforesi analgin o induttotermia (basse dosi termiche ), sono prescritti trattamenti termici con applicazioni di ozocerite, paraffina e fango (37–40°).
Con controindicazioni alle procedure termali, si raccomanda la peloterapia delle basse temperature (20–24°C), che è abbastanza efficace in questa categoria di pazienti. In caso di ipotrofia muscolare si ricorre alla stimolazione elettrica muscolare mediante correnti pulsate a bassa frequenza (sinusoidali, modulate, diadinamiche, ecc.), crioterapia. È possibile eseguire l'elettroforesi con analgesici, rame, iodio, litio.
Nella fase cronica dell'artrite viene utilizzata un'ampia selezione di metodi fisici e terapia fisica (LFK): movimenti attivi, attivi-ausiliari, passivi con resistenza e / o carico gradualmente crescente. Il criterio principale è la comparsa o l'aumento della sindrome del dolore, dell'affaticamento o della rigidità delle articolazioni dopo aver fatto esercizi per 1-2 ore, che serve come giustificazione per ridurre il carico.
Per il rachide cervicale sono preferibili esercizi isometrici. Prima della chinesiterapia, è necessario eseguire procedure elettro e termiche per ottenere un effetto analgesico rilassando i muscoli e migliorando la circolazione.
Chirurgia ortopedica di RA
Il complesso trattamento dell'AR come collegamento aggiuntivo comprende l'ortopedia reumatica, condizionatamente suddivisa in conservativa e operativa.
Nel periodo iniziale della malattia, quando non ci sono disfunzioni articolari significative, il ruolo di un ortopedico reumatico è quello di insegnare al paziente le basi per prevenire le deformità articolari tipiche. Un posto importante è occupato dalla posizione di trattamento. Per correggere le contratture in flessione della deviazione ulnare delle dita nelle articolazioni metacarpofalangee, così come la mano nelle articolazioni del polso, è necessario sviluppare nel paziente un costante autocontrollo sulla corretta correzione della mano in una posizione fisiologica favorevole. Durante il sonno, le ortesi dovrebbero essere messe sulle mani e sugli avambracci - dispositivi speciali realizzati con materiali polimerici che mantengono le articolazioni nella corretta posizione fisiologica.
Ai fini della prevenzione primaria della contrattura in flessione dell'articolazione del ginocchio, il paziente è orientato a garantire che dorma o riposi su un letto abbastanza duro, non utilizzi rulli, cuscini posizionati nella regione poplitea per alleviare il dolore. La flessione prolungata dell'articolazione del ginocchio porta alla deformità in flessione.
È necessario eseguire una terapia fisica volta a rafforzare il muscolo quadricipite femorale - le sue lunghe contrazioni volontarie ("gioco" della rotula) e sollevare la gamba raddrizzata in posizione prona. Anche le ortesi per le articolazioni del ginocchio dovrebbero essere utilizzate per mantenerle in posizione raddrizzata. L'immobilizzazione temporanea con ortesi riduce il dolore.
La prevalenza dell'AR nel mondo è dello 0,5--1% (Silman AJ, Hochberg MC, 1993). Secondo diversi autori (Linos A. et al., 1980; Aho K. et al., 1989; DugowsonC.E. et al., 1991), le donne hanno una probabilità 2-4 volte maggiore di soffrire di AR. In alcune tribù di indiani nordamericani (Pima, Yakima, Chipewa), la prevalenza dell'AR raggiunge il 5%, mentre tra la popolazione rurale dell'Africa e la popolazione di alcune regioni della Cina, l'AR è estremamente rara (Silman AJ, Hochberg MC, 1993; Jacobson LT et al., 1994) . L'incidenza della popolazione della Repubblica di Bielorussia per 100.000 abitanti negli ultimi anni va da 36,1 a 54,8 casi.
L'incidenza di AR tra le donne è 0,2-0,4 casi per 1000 abitanti all'anno, tra gli uomini - 0,1-0,2 casi, rispettivamente. La malattia può iniziare a qualsiasi età, il picco di incidenza si verifica all'età di 40-50 anni (secondo Symmons DPM et al., 1994) e persiste fino a 70 anni. Il tasso di incidenza dell'AR aumenta con l'età. DPM Symmons et al (1992) hanno scoperto che negli uomini questo indicatore aumenta gradualmente con l'età e dopo 30 anni e tra 45 e 75 anni raggiunge un plateau.
L'AR, di regola, non è classificata come una malattia mortale. In meno del 50% dei pazienti con AR, questa malattia è indicata nei certificati di morte (Allebeck P. et al, 1981). Secondo P. Hilliquin e C.J. Menkes (1993), nella popolazione dei pazienti con AR più spesso che nella popolazione generale, ci sono malattie renali e malattie infettive, meno spesso neoplasie maligne.
Eziologia, patogenesi e anatomia patologica
Eziologia. Il chiarimento della natura del patogeno artritogeno che "attiva" il processo infiammatorio nell'articolazione rimane il compito principale di RA I dati provenienti da studi clinici e sperimentali (Balabanova R.M., 1997; Kingsley G., Panayi GS, 1997) indicano che l'infiammazione autoimmune in le articolazioni possono essere avviate sia dall'antigene esogeno (infettivo) che endogeno (auto-)... L'infezione virale (virus di Epstein-Barr), così come altri fattori infettivi (streptococchi di gruppo B, micoplasma) sono importanti.Componenti molecolari dei microbi cellule, prodotti di distruzione questi ultimi hanno tropismi per i tessuti articolari, sono in grado di persistere in essi per lungo tempo e provocare una caratteristica risposta immunitaria. I virus, integrandosi nel DNA delle cellule ospiti, possono indurre la sintesi e la secrezione di proteine non infettive con capacità antigenica, che è uno stimolo per il dispiegamento delle risposte immunitarie.
Nello sviluppo dell'AR, i fattori "predisposti" hanno una certa importanza: ipotermia, infezioni virali respiratorie, gravidanza, stress. Il ruolo dei fattori sopra elencati è particolarmente elevato negli individui con una predisposizione genetica associata a una certa gamma di antigeni di istocompatibilità HLA (HLA-DR4, HLA-DRB1).
L'AR, in quanto la più distruttiva e paralizzante di tutte le forme di artrite, ha un impatto significativo sul funzionamento sociale e può portare al fallimento sociale di un individuo. Il decorso cronico recidivante dell'AR, il dolore costante, la deformità delle articolazioni con capacità fisiche limitate, una significativa diminuzione o perdita della capacità di lavorare portano a una rottura dei legami sociali dei pazienti con AR, costringendoli a cambiare luogo di lavoro o professione, interrompendo le relazioni familiari, rendendo i pazienti vulnerabili sia negli aspetti psico-emotivi che sociali della vita, soli, indifesi e dipendenti dai propri cari.
La patogenesi dell'AR si basa su disturbi della risposta immunitaria con uno squilibrio delle cellule immunocompetenti e una violazione della loro attività funzionale. Il risultato dell'interazione di macrofagi, linfociti T e B è la produzione di anticorpi che, combinati con un antigene, formano immunocomplessi che innescano una cascata di reazioni immunoinfiammatorie.
Un ruolo importante nella progressione del danno articolare è svolto dall'infiammazione immunitaria nella membrana sinoviale, che è supportata da un'elevata concentrazione di sostanze con proprietà potenzialmente autoantigene, nonché dall'iperproduzione di immunoglobuline da parte delle plasmacellule. L'attivazione e la proliferazione anormale delle cellule sinoviali, i macrofagi articolari, è controllata da citochine e altre sostanze pro-infiammatorie.
La patogenesi dell'AR si basa sulla formazione da parte delle plasmacellule della membrana sinoviale di anticorpi contro le proprie immunoglobuline - fattori reumatoidi (RF) delle classi IgG e IgM. La RF può essere trovata nel sangue periferico e nel liquido sinoviale (AR sieropositivo) o solo in quest'ultimo (AR sieronegativo). L'AR sieropositivo è caratterizzato da manifestazioni sistemiche e da un decorso clinico più sfavorevole rispetto alla forma sieronegativa della malattia.
Quando RF e immunoglobuline interagiscono, si formano immunocomplessi che si depositano nell'endotelio vascolare, che provoca la produzione di citochine da parte dei macrofagi, l'attivazione del sistema di coagulazione del sangue e del sistema del complemento.
Un processo immunoinfiammatorio si sviluppa nelle articolazioni e negli organi interni.
Il danno alla membrana sinoviale delle articolazioni nell'AR si manifesta con edema, infiltrazione cellulare (linfociti, leucociti polimorfonucleati, monociti e plasmacellule), proliferazione e iperplasia della parete vascolare capillare. Con il progredire della malattia, si verifica iperplasia dei villi sinoviali a causa della proliferazione delle cellule sinoviali e del deposito di fibrina. I cambiamenti erosivi nelle ossa si sviluppano a seguito dell'attivazione degli osteoclasti e della proliferazione dei fibroblasti, nonché della sovrapproduzione di citochine pro-infiammatorie da parte delle cellule del pannus (tessuto granulocitico). In futuro, il pannus si trasforma in un tessuto fibroso fibroso grossolano, che porta alla formazione dell'anchilosi delle articolazioni. A causa dell'infiammazione dei tessuti molli delle articolazioni, si verifica la loro sclerosi, che porta alla deformità articolare, alla formazione di sublussazioni e contratture, che compromettono significativamente la funzione delle articolazioni.
Pertanto, l'AR appartiene al gruppo delle malattie delle articolazioni, in cui tutti i componenti dell'articolazione come organo sono danneggiati: la membrana sinoviale, la cartilagine, l'osso, i tessuti molli e l'apparato neuromuscolare che controlla il movimento dell'articolazione.
Anatomia patologica. La disorganizzazione del tessuto connettivo nell'AR riguarda i tessuti dell'articolazione. La sindovite reumatoide è caratterizzata da una combinazione delle seguenti caratteristiche morfologiche: iperplasia dei villi sinoviali e proliferazione delle cellule di rivestimento (sinovociti), infiltrazione linfoide del tessuto sinoviale; il fenomeno della vasculite con restringimento del lume dei vasi, infiltrazione perivascolare linfoide, alterazioni fibrinoidi nelle pareti dei vasi con la loro successiva sclerosi; distruzione del tessuto connettivo della sinovia.
L'infiltrazione linfoide della membrana sinoviale nell'AR in alcuni casi ha una struttura che ricorda il cosiddetto granuloma reumatoide. Una caratteristica dell'AR è la capacità delle plasmacellule, comprese quelle della membrana sinoviale, di sintetizzare il fattore reumatoide. Questo segno può essere rilevato utilizzando un metodo immunofluorescente.
Lo sviluppo dell'artrite deformante, la principale caratteristica clinica dell'AR, è associato alla formazione e alla crescita del tessuto di granulazione, che distrugge gradualmente la cartilagine e le epifisi delle ossa con la formazione di usura (erosione). La distruzione della cartilagine si verifica anche a seguito di una violazione della composizione e della diffusione del liquido sinoviale, che normalmente fornisce nutrimento alla cartilagine. La scomparsa della cartilagine e la sua sostituzione con tessuto di granulazione porta allo sviluppo di anchilosi fibrosa e quindi ossea. La deformazione delle articolazioni è causata anche da alterazioni dei tessuti periarticolari (capsule delle articolazioni, tendini e muscoli). Insieme al danno articolare nell'AR, in quasi tutti i casi si osservano cambiamenti nel tessuto connettivo e in altri organi e sistemi.
Pagina 1 di 4
Artrite reumatoide - una malattia infiammatoria sistemica cronica del tessuto connettivo con lesione progressiva delle articolazioni prevalentemente periferiche (sinoviali) a seconda del tipo di poliartrite progressiva erosiva-distruttiva simmetrica.
Epidemiologia
La prevalenza dell'artrite reumatoide tra la popolazione adulta di varie zone climatiche e geografiche è in media 0,6 - 1,3%.
annuale incidenza dell'artrite reumatoide nell'ultimo decennio è rimasta al livello di - 0,02%.
È stato notato un aumento dell'artrite reumatoide con l'età, le donne hanno maggiori probabilità di ammalarsi, rispetto agli uomini. Tra le persone di età inferiore ai 35 anni, la prevalenza dell'artrite reumatoide è dello 0,38%, tra quelle di età pari o superiore a 55 anni - 1,4%. È stata riscontrata un'elevata incidenza di artrite reumatoide parenti pazienti di primo grado (3,5%), soprattutto femmine (5,1%).
Tra i fattori che influenzano l'insorgenza dell'artrite reumatoide (fattori di rischio) si segnalano: sesso femminile, età dai 45 anni in su, predisposizione ereditaria, presenza di antigeni HLA, malattie concomitanti (infezione nasofaringea, difetti congeniti dell'apparato muscolo-scheletrico) .
Eziologia
L'artrite reumatoide è una malattia ad eziologia sconosciuta. Attualmente sono stati identificati diversi agenti infettivi che possono rivendicare il ruolo di fattore eziologico nell'artrite reumatoide. Questi includono principalmente virus di epstein-Barr, retrovirus (incluso il virus T-linfotropico umano di tipo I), nonché rosolia, herpes, parvovirus B 19, citomegalovirus, micoplasma e così via.
Il ruolo più attivamente studiato del virus Epstein-Barr, poiché titoli elevati di anticorpi contro di esso sono rilevati nell'80% dei pazienti con artrite reumatoide. In quanto potente attivatore policlonale dei linfociti B, questo virus può indurre la sintesi di RF; I linfociti B di pazienti con artrite reumatoide ne sono più infettati rispetto ai linfociti B di donatori sani. È stato riscontrato un “mimetismo antigenico” tra gpl 10 del virus e la regione della catena beta delle molecole HLA-Dw4, HLA-Dwl4 e DRII di classe MHC, la cui presenza è associata ad una predisposizione all'artrite reumatoide. Si presume che in alcuni individui che sono portatori dei corrispondenti antigeni HLA, l'infezione con il virus Epstein-Barr può portare a una ridotta tolleranza agli antigeni del sé e allo sviluppo dell'artrite reumatoide.
Un altro "candidato" per il ruolo del fattore eziologico sono Parvovirus contenenti DNA. Diversi pazienti sono stati descritti con precoce artrite reumatoide che avevano evidenza di infezione acuta da parvovirus B19. Altri parvovirus sono stati trovati nelle cellule sinoviali nell'artrite reumatoide. Tuttavia, in generale, l'artropatia derivante dall'infezione da parvovirus B 19 e altri parvovirus è clinicamente distinta dall'artrite reumatoide e nella maggior parte dei casi termina con la guarigione, il che mette in dubbio il ruolo di questi virus nell'insorgenza dell'artrite reumatoide.
A proposito di un potenziale ruolo retrovirus può indicare dati sperimentali sullo sviluppo nei topi transgenici per il virus T-linfotropico umano di tipo I, artrite, che ricorda l'artrite reumatoide.
Il ruolo di micobatteri, che esprimono proteine di stress con attività artritogena in animali da laboratorio. Nei pazienti con artrite reumatoide è stato riscontrato un aumento dei titoli anticorpali contro le proteine da stress dei micobatteri. Si presume che nella maggior parte dei casi l'espressione delle proteine dello stress sia un riflesso della "risposta di fase acuta" a vari agenti infettivi, ma in alcuni individui geneticamente sensibili la loro espressione può portare alla proliferazione delle catene gamma/theta dei linfociti T recettori, che reagiscono in modo incrociato con le cellule sinoviali e inducono lo sviluppo dell'artrite reumatoide.
Lo sviluppo dell'artrite reumatoide è associato al trasporto HLA-DR4 e HLA-DR1. Viene discusso il ruolo della "dose genica" o l'esistenza di alleli strettamente correlati ma non identici associati a una maggiore suscettibilità all'artrite reumatoide. È stato riscontrato un effetto "dose genica" in relazione alla gravità dell'artrite reumatoide. Determinato omozigosi per alcuni alleli HLA-DRpl associato a manifestazioni più gravi di artrite reumatoide, tra cui vasculite, sindrome di Felty, coinvolgimento polmonare.
La patogenesi dell'artrite reumatoide
Le idee moderne sulla patogenesi dell'artrite reumatoide si basano su diverse idee complementari, tenendo conto di:
1) partecipazione di linfociti T;
2) l'importanza delle cellule monociti-macrofagiche che sintetizzano citochine ad attività pro-infiammatoria;
3) il ruolo di meccanismi non immunitari autonomi che determinano la crescita simil-tumorale del tessuto sinoviale, portando alla distruzione della cartilagine articolare.
Immunità cellulare
svolgono un ruolo importante nello sviluppo dell'artrite reumatoide Linfociti T CD4, come dimostrano i seguenti fatti:
- un accumulo insolitamente elevato di cellule T CD4+ attivate (che esprimono antigeni di classe II RCG) nel liquido sinoviale nelle prime fasi dell'artrite reumatoide e la predominanza di queste cellule nel pannus;
- aumentata suscettibilità all'artrite reumatoide nei portatori di alcuni alleli p1 del locus MHC di classe II che esprimono la sequenza amminoacidica comune della corrispondente molecola di questo complesso che lega il peptide antigenico;
- miglioramento clinico che si sviluppa in pazienti con artrite reumatoide infetti da HIV o trattati con metodiche che eliminano i linfociti T (drenaggio del dotto linfatico toracico, esposizione totale ai raggi X, ciclosporina A, ecc.);
- partecipazione dei linfociti T allo sviluppo dell'artrite sperimentale simile all'artrite reumatoide: collagene, adiuvante.
immunità umorale
Una caratteristica del tessuto sinoviale nell'artrite reumatoide è l'alto contenuto di plasmacellule. L'analisi del DNA isolato dal tessuto sinoviale di pazienti con artrite reumatoide ha fornito dati sull'espansione oligoclonale e sulla riorganizzazione di alcuni geni che codificano per le regioni V delle catene H e L delle immunoglobuline. L'analisi dei trascritti delle regioni V delle eocatene ha rivelato la presenza di mutazioni somatiche corrispondenti alla risposta immunitaria indotta dall'antigene. Nell'artrite reumatoide sieropositiva, una parte significativa degli anticorpi sintetizzati localmente ha attività RF. Esiste anche una reattività crociata della RF sintetizzata nel tessuto sinoviale con altri antigeni (proteine citoscheletriche e componenti batteriche). È stata anche rivelata la sintesi locale di anticorpi contro il collagene di tipo II, che è espressa nei pazienti con HLA-DR4, mentre si nota un aumento della concentrazione dei prodotti di degradazione del collagene nel liquido sinoviale. La risposta anticollagene nell'artrite reumatoide si sviluppa subito dopo l'esordio della malattia, il che indica una risposta immunitaria geneticamente determinata al collagene di tipo II rilasciato durante la distruzione della cartilagine.
Il ruolo delle citochine
Monociti e macrofagi svolgono un ruolo importante nello sviluppo dell'infiammazione reumatoide. Il liquido sinoviale e i tessuti delle articolazioni nell'artrite reumatoide contengono una quantità eccessiva di citochine, principalmente di origine macrofagica (IL-1, TNF-alfa, granulociti macrofagi CSF, IL-6) con un contenuto minimo di citochine dei linfociti T (IL -2, -3 e - 4, interferone-gamma). IL-1 e TNF-alfa possono aumentare l'espressione di molecole di adesione sulle membrane endoteliali vascolari della membrana sinoviale e sui loro ligandi leucocitari, indurre la sintesi di fattori chemiotattici (IL-8 e fattore di attivazione monocitico) e anche stimolare la produzione di fibroblasti fattore di crescita e mediatori dell'infiammazione. IL-1-beta e TNF-alfa sono sintetizzati attivamente nella membrana sinoviale principalmente dalle cellule della serie dei monociti-macrofagi. IL-1-beta e TNF-alfa sono potenti induttori della sintesi di IL-6 che, agendo sugli epatociti, porta all'iperproduzione di proteine di fase acuta (C-reattive, proteine amiloidi, fibrinogeno, ecc.). IL-6, insieme a IL-1-beta, è coinvolta nello sviluppo dell'osteoporosi periarticolare. La capacità dell'IL-6 di regolare la differenziazione dei linfociti B in plasmacellule può avere un significato patogenetico, causando la sintesi di RF e l'ipergammaglobulinemia.
Patogeneticamente significativa è la capacità del liquido cerebrospinale dei granulociti-macrofagi di causare la degranulazione dei neutrofili con un forte aumento della perossidazione lipidica e stimolazione dell'angiogenesi.
Un ruolo importante nella patogenesi dell'artrite reumatoide è svolto dai mastociti, che, rilasciando istamina, IL-4 e -6, stimolano i linfociti T e B e l'eparina, sintetizzata dai mastociti, attiva i macrofagi. Attraverso il TNF-alfa e l'IL-1, i mastociti entrano in contatto con i sinoviociti, la cui proliferazione, a sua volta, è accompagnata dalla sintesi di PG E2. Allo stesso tempo, vengono attivati i sistemi enzimatici che distruggono la cartilagine.
artrite reumatoide Un altro meccanismo coinvolto nell'infiammazione e nella distruzione della cartilagine è l'aumento della neovascolarizzazione (angiogenesi) nella membrana sinoviale, che è associata all'azione delle citochine pro-infiammatorie. L'angiogenesi porta ad un aumento della penetrazione delle cellule infiammatorie nei tessuti dell'articolazione e fornisce l'apporto di nutrienti necessari per il normale funzionamento delle cellule infiammatorie e proliferanti. L'attivazione del sistema del complemento nel liquido sinoviale è correlata al rilascio di enzimi lisosomiali da parte dei neutrofili, alla formazione di chinine, all'attivazione della fibrinolisi e alla cascata della coagulazione.
Il ruolo dei meccanismi non immunitari
Secondo alcuni autori, la sinovite nell'artrite reumatoide assomiglia a una neoplasia maligna localizzata, poiché la massa delle cellule neoformate e del tessuto connettivo è più di 100 volte la massa di una normale membrana sinoviale. Il pannus reumatoide ha una spiccata capacità di invadere e distruggere la cartilagine, i legamenti e l'osso subcondrale. I sinoviociti di pazienti con artrite reumatoide hanno le proprietà fenotipiche delle cellule tumorali trasformate. Nel liquido sinoviale e nei tessuti è stato riscontrato un aumento del livello dei fattori di crescita, come il fattore di crescita delle piastrine e il fattore di crescita dei fibroblasti. La somiglianza tra sinovite reumatoide e neoplasia maligna localizzata si manifesta anche a livello molecolare. Pertanto, IL-1 induce la trascrizione del gene della procollagenasi nei fibroblasti e attiva il proto-oncogene c-jun, che è un componente coinvolto nel potenziamento della trascrizione dell'mRNA della procollagenasi.
Il concetto è stato formulato secondo il quale la risposta immunitaria T-dipendente con la partecipazione di linfociti T CD4 e monociti o macrofagi attivati da un agente eziologico sconosciuto gioca un ruolo di primo piano nelle prime fasi dell'artrite reumatoide. Nelle fasi successive della malattia iniziano a predominare processi patologici autonomi, indipendenti dai linfociti T, possibilmente associati all'interazione delle cellule sinoviali e dei componenti della matrice extracellulare.
Articoli correlati:
Cosa devo fare se mi fa molto male la testa?
Discorso in uno stile colloquiale e suoi tratti distintivi Come determinare uno stile colloquiale
Acidi grassi Omega negli alimenti Acidi grassi Omega 9 in quali alimenti
Presta attenzione alla differenza di età
Le ricette di succo di albicocca di maggior successo
