Studi clinici ed esperimenti sull'uomo. Problemi etici nella conduzione di studi clinici ed esperimenti umani

Nel marzo 2017, LABMGMU ha superato un audit internazionale. Le sue attività sono state verificate dalla nota società transnazionale FormaliS, specializzata in audit di imprese farmaceutiche, nonché di società che conducono studi preclinici e clinici.
Le aziende FormaliS sono considerate affidabili dalle più grandi aziende farmaceutiche in Europa, Asia, Nord e America Latina. Il certificato FormaliS è una sorta di marchio di qualità che conferisce a un'azienda che ha superato il suo audit una buona reputazione nella comunità farmaceutica internazionale.
Oggi in studio "LABMGMU" Presidente dell'azienda FormaliS Jean-Paul Eycken.

Caro Jean-Paul, parlaci della tua azienda. Quando è stato creato? Quali sono le sue competenze e priorità?

FormaliS è stata fondata nel 2001, più di 15 anni fa. La nostra direzione si trova in Lussemburgo. Ma gli uffici di FormaliS si trovano in tutto il mondo: negli Stati Uniti, in Brasile, in Thailandia, nei paesi europei.
L'attività della nostra azienda è finalizzata al controllo qualità dei farmaci che entrano nel mercato farmaceutico. Non interferiamo nella produzione, ma ci occupiamo esclusivamente del controllo di qualità: conduciamo audit di aziende farmaceutiche e conduciamo corsi di formazione.

- Sei invitato per ispezioni da aziende farmaceutiche di tutto il mondo?

Sì. Ma, come sapete, il 90 per cento del business farmaceutico è concentrato in Giappone, negli Stati Uniti e anche in Europa. Le grandi multinazionali farmaceutiche con cui FormaliS collabora possono condurre prove internazionali in qualsiasi paese, ad esempio in Polonia, Canada, Russia e Stati Uniti. Così ho viaggiato con controlli di audit in diversi paesi del mondo.

- Collabori da molto tempo con aziende farmaceutiche russe?

L'organizzazione di ricerca a contratto LABMGMU è stata la prima azienda russa a invitarmi per un audit.
Sono stato in Russia diverse volte: a Mosca, a San Pietroburgo, a Rostov. Ha condotto audit per conto di società sponsor americane e dell'Europa occidentale che conducono studi clinici multicentrici internazionali, anche in istituzioni mediche russe. I miei audit hanno assicurato la fiducia dello sponsor nella piena conformità degli studi in corso con la legislazione e le regole internazionali di GCP, GMP e GLP.

Gli audit sono spesso ordinati da organismi di ricerca a contratto?

Non frequentemente. Organizzazioni di ricerca a contratto che ordinano un audit internazionale - non più del 15 percento. Nella maggior parte dei casi, FormaliS si occupa di aziende farmaceutiche, aziende di biotecnologie, aziende di dispositivi medici, aziende di integratori alimentari che sviluppano e registrano nuovi prodotti. Sono l'85 per cento. La direzione dell'audit dipende dai desideri del cliente. Conoscono il loro prodotto e vogliono portarlo nel mercato farmaceutico globale. Vogliono essere sicuri che la ricerca sul loro prodotto sia affidabile, di alta qualità. Una società come Formalis viene chiamata a controllare un'organizzazione di ricerca a contratto.
LABMGMU, come ho detto, è generalmente la prima organizzazione russa con cui ho firmato un contratto di audit. E il fatto che LABMGMU abbia ordinato tale audit testimonia l'elevata competenza del suo management e offre buone prospettive. La conduzione di un audit internazionale pone solide basi, una base affidabile per lo sviluppo di qualsiasi organizzazione di ricerca a contratto.

- A cosa prestano particolare attenzione i revisori quando conducono un audit?

Sia i clienti della Società FormaliS che noi, i revisori dei conti, facciamo una cosa in comune: lanciamo nuovi farmaci sul mercato farmaceutico. E la salute dei pazienti dipende dalla qualità dei farmaci, che diamo inizio alla vita. Ogni auditor dovrebbe saperlo. Se vede un pericolo per i volontari, per i pazienti. Non solo quelli coinvolti nelle sperimentazioni cliniche. Sto parlando di persone che verranno curate con nuovi farmaci in futuro. Prima di immettere un farmaco sul mercato, dobbiamo fare di tutto per assicurarci della sua efficacia e sicurezza, dell'affidabilità degli studi preclinici e clinici. Pertanto, è così importante rispettare le regole e le leggi che regolano la circolazione dei medicinali.
Quando eseguo l'audit di un ente di ricerca a contratto, di un centro clinico o di un laboratorio, presto attenzione non solo al livello di conoscenza professionale, formazione ed esperienza dei dipendenti dell'azienda in cui conduco un audit, ma anche alla loro motivazione. La motivazione e l'empatia sono molto importanti. La motivazione è fare un buon lavoro. È necessario un sistema di lavoro conforme agli standard internazionali. Se hai personale motivato, puoi ottenere ottimi risultati.

- E che significato dai a questa parola in questo caso?

Nel settore farmaceutico, la motivazione è il desiderio, quando si crea e si registra un farmaco, di condurre attentamente tutti gli studi secondo tutte le regole, di non trascurare nessuna sciocchezza, al fine di assicurarsi che il nuovo farmaco sia efficace e sicuro. Nel settore farmaceutico, seguire le regole è la chiave per la sicurezza del paziente.
- C'è qualche differenza tra l'audit che conduci su ordine di sponsor e l'audit che conduci su ordine di un'organizzazione di ricerca a contratto?
- Tutti gli audit sono diversi perché ogni audit è unico. Non ce ne sono due uguali, perché non ci sono schemi nella nostra attività. Dipende dal tipo di organizzazione da controllare. Può essere un'organizzazione di ricerca a contratto, un istituto medico, un laboratorio. Ogni situazione è diversa. Ad esempio, un'organizzazione di ricerca a contratto negli Stati Uniti e in Russia: requisiti normativi diversi, lingua diversa, persone diverse.

Jean-Paul, secondo lei, a cosa dovrebbero prestare particolare attenzione gli sponsor quando scelgono un'organizzazione di ricerca a contratto per le sperimentazioni cliniche?

Innanzitutto bisogna considerare la motivazione dei dipendenti dell'azienda e il livello della loro formazione professionale. Come rispettano la legge e le buone pratiche. È anche importante che l'azienda abbia l'opportunità di raccogliere dati da studi condotti in diversi paesi in un unico database per la generalizzazione e l'analisi. E queste informazioni dovrebbero essere disponibili in tutti i paesi di circolazione del farmaco in preparazione per l'ingresso nel mercato. Un farmaco che non è stato sufficientemente testato non dovrebbe entrare nel mercato farmaceutico.
Questo è importante, perché la salute di milioni di persone dipende dalla qualità del medicinale che entra nel mercato farmaceutico.

- Grazie mille, Jean-Paul, per aver dedicato del tempo all'intervista.

È stato un piacere per me lavorare con lo staff di LABMGMU. Sono dei veri professionisti e mi è piaciuto molto lavorare con loro.

L'attuazione del severo requisito della moderna farmacoterapia - la dose minima del farmaco per garantire l'effetto terapeutico ottimale senza effetti collaterali - è possibile solo con uno studio approfondito di nuovi farmaci nelle fasi precliniche e cliniche.

Lo studio preclinico (sperimentale) delle sostanze biologicamente attive è convenzionalmente suddiviso in farmacologico e tossicologico. Questi studi sono interdipendenti e si basano sugli stessi principi scientifici. I risultati dello studio della tossicità acuta di una potenziale sostanza farmacologica forniscono informazioni per successivi studi farmacologici, che a loro volta determinano l'entità e la durata dello studio della tossicità cronica della sostanza.

Lo scopo della ricerca farmacologica è determinare l'efficacia terapeutica del prodotto in studio - la futura sostanza medicinale, il suo effetto sui principali sistemi corporei, nonché stabilire possibili effetti collaterali associati all'attività farmacologica.

È molto importante stabilire il meccanismo d'azione di un agente farmacologico e, se disponibili, i tipi di azione non principali, nonché le possibili interazioni con altri farmaci.

Gli studi farmacologici vengono condotti su modelli di malattie o condizioni patologiche rilevanti utilizzando dosi singole di sostanze in costante aumento al fine di trovare l'effetto desiderato. I dati dei primi studi farmacologici possono già fornire alcune informazioni sulla tossicità di una sostanza, che dovrebbero essere approfondite e ampliate in studi speciali.

Negli studi tossicologici di un agente farmacologico, viene stabilita la natura e la gravità di un possibile effetto dannoso sul corpo degli animali da esperimento. Ci sono quattro fasi di ricerca.

1. Lo studio del principale tipo di attività farmacologica in diversi modelli sperimentali negli animali, nonché l'istituzione della farmacodinamica del farmaco.

2. Studio della tossicità acuta dell'agente con una singola applicazione di DL50max / DE50min. Se questo coefficiente è uguale a 1 o alla dose efficace per una persona.

3. Determinazione della tossicità cronica del composto, che è gli organi interni, cervello, ossa, occhi.

4. Istituzione di tossicità specifica di azione farmacologica).

L'identificazione dell'effetto dannoso dell'agente di prova sul corpo degli animali da esperimento fornisce ai ricercatori informazioni su quali organi e tessuti sono più sensibili a un potenziale farmaco ea cosa dovrebbe essere prestata particolare attenzione durante le sperimentazioni cliniche.

Lo studio di nuovi agenti farmacologici negli animali si basa sui dati sull'esistenza di una certa correlazione tra l'effetto di questi composti sugli animali e sull'uomo, i cui processi fisiologici e biochimici sono in gran parte simili. A causa del fatto che ci sono differenze di specie significative tra gli animali nell'intensità del metabolismo, nell'attività dei sistemi enzimatici, dei recettori sensibili, ecc., Vengono condotti studi su diverse specie animali, inclusi gatti, cani, scimmie, che sono filogeneticamente più vicine alla persona.

Va notato che uno schema simile per lo svolgimento di studi di laboratorio (sperimentali) è accettabile sia per un farmaco semplice che per un farmaco complesso, nell'esperimento con il quale sono previsti ulteriori studi biofarmaceutici obbligatori, a conferma della scelta ottimale del tipo di forma di dosaggio e della sua composizione.

Uno studio preclinico sperimentale di un nuovo farmaco (le sue proprietà farmaceutiche, farmacologiche e tossicologiche) viene condotto secondo metodi standard unificati, che sono solitamente descritti nelle linee guida del Comitato Farmacologico, e deve soddisfare i requisiti della Buona Pratica di Laboratorio (BPL) -- Buona pratica di laboratorio (BPL)).

Gli studi preclinici sulle sostanze farmacologiche consentono di sviluppare uno schema per la sperimentazione razionale dei farmaci in una clinica, per migliorarne la sicurezza. Nonostante la grande importanza degli studi preclinici di nuove sostanze (farmaci), il giudizio definitivo sulla loro efficacia e tollerabilità si forma solo dopo le sperimentazioni cliniche, e spesso dopo un certo periodo di loro diffuso utilizzo nella pratica medica.

Le sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci e preparati devono essere effettuate con la massima osservanza dei requisiti della norma internazionale "Good Clinical Practice" (Good Clinical Practice (GCP)), che regola la pianificazione, la conduzione (design), il monitoraggio, la durata, audit, analisi, rendicontazione e documentazione della ricerca.

Quando si eseguono studi clinici su preparati medicinali, vengono utilizzati termini speciali, il cui contenuto ha un certo significato. Consideriamo i termini principali adottati dal GCP.

Gli studi clinici sono lo studio sistematico di un farmaco sperimentale nell'uomo per testarne l'effetto terapeutico o per identificare una reazione avversa, nonché lo studio dell'assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell'escrezione dall'organismo per determinarne l'efficacia e la sicurezza.

Il prodotto sperimentale è la forma farmaceutica del principio attivo o del placebo studiato o utilizzato per il confronto in una sperimentazione clinica.

Sponsor (cliente) - una persona fisica o giuridica che si assume la responsabilità dell'iniziativa, della gestione e/o del finanziamento delle sperimentazioni cliniche.

Investigatore: la persona responsabile della conduzione di una sperimentazione clinica.

Il soggetto del test è una persona che partecipa a sperimentazioni cliniche di un prodotto sperimentale.

La garanzia della qualità degli studi clinici è un insieme di misure per garantire che gli studi siano conformi ai requisiti GCP basati sull'etica generale e professionale, sulle procedure operative standard e sui rapporti.

Per condurre studi clinici, il produttore produce una certa quantità di farmaco, ne controlla la qualità in conformità con i requisiti stabiliti nel progetto VFS, quindi viene confezionato, etichettato (indicato come "Per studi clinici") e inviato alle istituzioni mediche. Contestualmente al medicinale viene inviata alle sedi cliniche la seguente documentazione: presentazione, decisione dello SNETSLS, programma di sperimentazioni cliniche, ecc.

La decisione di condurre studi clinici da un punto di vista legale e la loro giustificazione etica si basa su una valutazione dei dati sperimentali ottenuti negli esperimenti sugli animali. I risultati di studi sperimentali, farmacologici e tossicologici dovrebbero testimoniare in modo convincente l'opportunità di testare un nuovo farmaco sull'uomo.

In accordo con la normativa vigente, le sperimentazioni cliniche di un nuovo farmaco vengono effettuate su pazienti affetti dalle malattie per le quali il farmaco è destinato a essere curato.

Il Ministero della Salute ha approvato le raccomandazioni metodologiche per lo studio clinico di nuovi farmaci appartenenti a diverse categorie farmacologiche. Sono sviluppati da eminenti scienziati delle istituzioni mediche, discussi e approvati dal Presidium del GNETSLS. L'applicazione di queste raccomandazioni garantisce la sicurezza dei pazienti e contribuisce al miglioramento del livello degli studi clinici.

Qualsiasi studio su un essere umano dovrebbe essere ben organizzato e condotto sotto la supervisione di specialisti. I test condotti in modo non corretto sono riconosciuti come non etici. A questo proposito, molta attenzione è riservata alla pianificazione delle sperimentazioni cliniche.

Al fine di evitare che nel lavoro dei medici si manifestino ristretti interessi professionali, che non sempre soddisfano gli interessi del paziente e della società, e anche al fine di garantire i diritti umani, in molti paesi del mondo (USA, Gran Bretagna, Germania , ecc.) sono stati creati speciali comitati etici per supervisionare la ricerca scientifica sui farmaci nell'uomo. Un comitato etico è stato creato anche in Ucraina.

Sono stati adottati atti internazionali sugli aspetti etici della conduzione della ricerca medica sulle persone, ad esempio il Codice di Norimberga (1947), che riflette la protezione degli interessi umani, in particolare l'inviolabilità della sua salute, nonché la Dichiarazione di Helsinki (1964), che contiene raccomandazioni per i medici sulla ricerca biomedica nell'uomo. Le disposizioni in esse contenute sono di natura consultiva e allo stesso tempo non esentano dalla responsabilità penale, civile e morale prevista dalle leggi di questi paesi.

Le basi mediche e legali di questo sistema garantiscono sia la sicurezza e il trattamento tempestivo adeguato dei pazienti, sia la fornitura alla società dei farmaci più efficaci e sicuri. Solo sulla base di prove ufficiali, pianificate metodicamente correttamente, valutando obiettivamente le condizioni dei pazienti, nonché dati sperimentali scientificamente analizzati, è possibile trarre conclusioni corrette sulle proprietà dei nuovi farmaci.

I programmi di sperimentazione clinica per diversi gruppi farmacoterapeutici di farmaci possono differire in modo significativo. Tuttavia, ci sono una serie di disposizioni di base che si riflettono sempre nel programma: una chiara formulazione degli obiettivi e degli obiettivi del test; definire i criteri di selezione per le prove; un'indicazione delle modalità di distribuzione dei pazienti nei gruppi di test e di controllo; numero di pazienti in ciascun gruppo; metodo per stabilire le dosi efficaci del medicinale; la durata e il metodo di sperimentazione del farmaco controllato; un'indicazione del farmaco di confronto e/o del placebo; modalità di quantificazione dell'effetto del farmaco utilizzato (indicatori soggetti a registrazione); metodi di elaborazione statistica dei risultati ottenuti (Fig. 2.3).

Il programma delle sperimentazioni cliniche è sottoposto a revisione obbligatoria da parte della Commissione Etica.

I pazienti (volontari) che partecipano alla sperimentazione di un nuovo farmaco devono ricevere informazioni sull'essenza e sulle possibili conseguenze delle sperimentazioni, sull'efficacia prevista del farmaco, sul grado di rischio, concludere un contratto di assicurazione sulla vita e sulla salute secondo le modalità previste dalla legge , e durante le prove sotto la costante supervisione di personale qualificato. In caso di minaccia per la salute o la vita del paziente, nonché su richiesta del paziente o del suo rappresentante legale, il responsabile della sperimentazione clinica è obbligato a sospendere le sperimentazioni. Inoltre, le sperimentazioni cliniche sono sospese in caso di mancata o insufficiente efficacia del farmaco, nonché di violazione degli standard etici.

I test clinici dei farmaci generici in Ucraina vengono effettuati nell'ambito del programma "Prove cliniche limitate" per stabilirne la bioequivalenza.

Nel corso delle sperimentazioni cliniche, i farmaci sono suddivisi in quattro fasi interconnesse: 1 e 2 - preregistrazione; 3 e 4 - post-immatricolazione.

La prima fase dello studio viene svolta su un numero limitato di pazienti (20-50 persone). L'obiettivo è stabilire la tolleranza del farmaco.

La seconda fase prevede 60-300 pazienti in presenza dei gruppi principali e di controllo e l'uso di uno o più farmaci di riferimento (standard), preferibilmente con lo stesso meccanismo d'azione. L'obiettivo è condurre uno studio terapeutico controllato (pilota) del farmaco (determinando gli intervalli: dose - modalità di applicazione e, se possibile, dose - effetto) per supportare in modo ottimale ulteriori sperimentazioni. I criteri di valutazione sono generalmente indicatori clinici, di laboratorio e strumentali.

La terza fase è per 250-1000 persone e più. L'obiettivo è stabilire un equilibrio a breve e lungo termine tra sicurezza ed efficacia del farmaco, per determinarne il valore terapeutico complessivo e relativo; studiare la natura delle reazioni avverse che si verificano, i fattori che ne modificano l'azione (interazione con altri farmaci, ecc.). I test devono essere il più vicino possibile alle condizioni d'uso previste di questo medicinale.

I risultati della sperimentazione clinica sono registrati nella scheda standard individuale di ciascun paziente. Al termine del test, i risultati ottenuti vengono riepilogati, elaborati statisticamente e redatti sotto forma di report (secondo i requisiti del GNETSLS), che si conclude con conclusioni motivate.

Un rapporto sulle sperimentazioni cliniche di un medicinale viene inviato al Centro medico scientifico e clinico statale, dove viene sottoposto a un esame approfondito. Il risultato finale dell'esame di tutti i materiali ricevuti dal Centro medico e scientifico statale per la medicina e la droga è un'istruzione per l'uso di un medicinale che ne regola l'uso in ambito clinico.

Un farmaco può essere raccomandato per uso clinico se è più efficace di farmaci noti con un tipo di azione simile; ha una migliore tollerabilità rispetto ai farmaci conosciuti (a parità di efficacia); efficace in condizioni in cui l'uso dei farmaci esistenti non ha successo; economicamente più vantaggioso, ha un metodo di applicazione più semplice o una forma di dosaggio più conveniente; in terapia combinata, aumenta l'efficacia dei farmaci esistenti senza aumentarne la tossicità.

La ricerca della quarta fase (post-marketing) viene effettuata su 2000 o più persone dopo l'approvazione del medicinale per uso medico e produzione industriale (dopo che il farmaco è stato ricevuto in farmacia). L'obiettivo principale è raccogliere e analizzare informazioni sugli effetti collaterali, valutare il valore terapeutico e le strategie per la prescrizione di un nuovo farmaco. Gli studi nella quarta fase vengono condotti sulla base delle informazioni contenute nelle istruzioni per l'uso del farmaco.

Quando si effettuano studi clinici su nuovi farmaci, il compito più importante è garantirne la qualità. Per raggiungere questo obiettivo, vengono effettuati il ​​monitoraggio, l'audit e l'ispezione degli studi clinici.

Il monitoraggio è l'attività di controllo, osservazione e verifica di una sperimentazione clinica svolta da un monitor. Il monitor è un fiduciario dell'organizzatore delle sperimentazioni cliniche (sponsor), che ha il compito di monitorare direttamente l'andamento dello studio (corrispondenza dei dati ottenuti con i dati del protocollo, rispetto degli standard etici, ecc.), assistendo il ricercatore nel condurre il processo, assicurando il suo rapporto con lo sponsor.

L'audit è una verifica indipendente di una sperimentazione clinica, effettuata da servizi o persone che non vi partecipano.

L'audit può essere effettuato anche da rappresentanti delle autorità statali responsabili della registrazione dei medicinali nel Paese. In questi casi, l'audit è chiamato ispezione.

Lavorando in parallelo per raggiungere un obiettivo comune, il monitor, i revisori dei conti e gli ispettori ufficiali garantiscono la qualità richiesta delle sperimentazioni cliniche.

Quando si effettuano studi clinici che coinvolgono un gran numero di pazienti, è necessaria un'elaborazione tempestiva dei risultati dello studio. A tal fine, la Pfizer Corporation ha sviluppato nuove metodologie informatiche (il programma informatico Q-NET per l'elaborazione del database ottenuto durante lo studio del farmaco Viagra), che consentono di conoscere in giornata i risultati delle sperimentazioni cliniche che coinvolgono 1450 pazienti che sono ricoverati in 155 centri clinici dislocati in vari paesi. La creazione di tali programmi consente di ridurre al minimo i tempi per la promozione di nuovi farmaci nella fase delle sperimentazioni cliniche.

Pertanto, l'efficacia e la sicurezza dei medicinali è garantita:

· test clinici;

· studi clinici post-marketing per un uso medico diffuso di farmaci;

· attento esame dei risultati in tutte le fasi di cui sopra.

La presenza di una valutazione completa dell'efficacia e della sicurezza dei farmaci e l'estrapolazione dei risultati in tre fasi consente di identificare i meccanismi dei possibili effetti collaterali, il livello di tossicità del farmaco e anche di sviluppare gli schemi più ottimali per il suo utilizzo .

Sta emergendo la prospettiva di un approccio integrato, basato sulla combinazione ottimale dei principi della biofarmacia, le ultime conquiste nelle tecnologie chimiche e farmaceutiche, con un ampio coinvolgimento dell'esperienza clinica nella creazione e produzione di nuovi farmaci. Un simile approccio a questo problema è qualitativamente nuovo nella pratica farmaceutica e, ovviamente, aprirà nuove possibilità nel complesso processo di creazione e utilizzo di farmaci.

Sperimentazione clinica di farmaci, forse una delle aree più mitizzate della farmacologia moderna. Sembrerebbe che le aziende spendano anni di lavoro e soldi favolosi per studiare l'effetto di una o l'altra formula farmaceutica sul corpo umano e metterla in vendita, ma molti sono ancora convinti che la questione sia sporca e le aziende farmaceutiche si prefiggono esclusivamente i propri obiettivi . Per sfatare i miti più popolari e capire la situazione, ha parlato il portale medico "MED-info". Lyudmila Karpenko, capo del dipartimento di ricerca medica e informazione di una delle principali aziende farmaceutiche nazionali.

La storia dell'emergere del quadro giuridico per le sperimentazioni cliniche

In senso stretto, la medicina basata sull'evidenza è un metodo di pratica clinica medica, quando un medico utilizza solo quei metodi di prevenzione, diagnosi e trattamento in un paziente, la cui utilità ed efficacia è stata dimostrata in studi condotti ad alto livello metodologico, e fornisce una probabilità estremamente bassa di ottenere "risultati accidentali".

Fino alla metà del '900, infatti, non esisteva un quadro normativo per la ricerca, ma essa è nata dopo diversi grandi scandali nell'uso di droghe poco studiate. Uno dei più risonanti fu il caso che provocò la morte di 107 bambini nel 1937, quando M. E. Massengill usò glicole dietilenico (un solvente velenoso, che fa parte dell'antigelo per auto). Non sono stati condotti studi preclinici o clinici. Di conseguenza, quando è diventato chiaro che il farmaco era mortale, è stato ritirato dalla vendita il più rapidamente possibile, ma a quel punto era riuscito a mietere più di cento vite, il che ha spinto le autorità statunitensi ad approvare una legge sull'obbligo ricerca sui farmaci prima che vengano messi in vendita.

Uno dei motivi principali che ha spinto la comunità mondiale a sviluppare regole universali per condurre studi clinici è stata la tragedia con talidomide avvenuta tra la fine degli anni '50 e l'inizio degli anni '60. Durante i test sugli animali, in particolare sui topi, il farmaco ha mostrato il suo lato migliore e non ha rivelato alcun effetto collaterale, anche nella prole. Quando il farmaco è stato utilizzato nelle donne in gravidanza come rimedio per l'insonnia e la tossicosi, ha portato alla nascita di oltre 10.000 bambini in tutto il mondo con difetti nelle ossa tubolari e negli arti. Successivamente, è diventato ovvio che dovrebbero essere effettuati test e studi a tutti gli effetti e l'esperienza dei singoli specialisti non può essere una base sufficiente per la registrazione del farmaco.

Le prime leggi che stabiliscono il controllo statale sulla produzione di droga sono state adottate in Europa già negli anni '60. Oggi siamo guidati dai principi della Dichiarazione di Helsinki dell'Associazione medica mondiale, che in seguito divenne la base per la linea guida tripartita armonizzata internazionale per la buona pratica clinica (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, abbreviata - ICH), che è diventata la base delle normative locali dal 1996/97 negli Stati Uniti, in Giappone e nell'UE e dal 2003 introdotta dall'Ordine del Ministero della Salute della Federazione Russa n. 266 e in Russia (di seguito - GOST R 52379-2005 " Buona pratica clinica").

I miti più comuni sulla conduzione di studi clinici:

1. testarne di nuovi in ​​pubblico in segreto

Oggi, quando conduciamo ricerche, seguiamo incessantemente la lettera della legge, ovvero il documento ICH, secondo il quale i pazienti non possono essere esposti a rischi irragionevoli, i loro diritti e la riservatezza delle informazioni personali sono rispettati, l'interesse scientifico, nonché il gli interessi della società non possono prevalere sulla sicurezza dei pazienti che partecipano allo studio, questi studi sono basati sull'evidenza e verificabili. "Il rispetto di questo standard serve a garantire alla società che i diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti di ricerca sono protetti, coerentemente con i principi stabiliti dalla Dichiarazione WMA di Helsinki e che i dati degli studi clinici sono affidabili". Poche persone sono protette in questo processo tanto quanto il paziente coinvolto. Inoltre, prima di eseguire qualsiasi procedura nell'ambito del protocollo di studio, il paziente riceve informazioni complete sullo studio, possibili rischi e inconvenienti, procedure ed esami all'interno dello studio, farmaci sperimentali, probabilità di cadere in uno o nell'altro gruppo di trattamento, viene a conoscenza di la presenza di metodi alternativi di cura per la propria malattia, viene informato del loro diritto incondizionato di rifiutare la partecipazione allo studio in qualsiasi momento senza alcuna conseguenza e firma un consenso informato alla presenza di un medico, che documenta la volontà di una persona di partecipare nello studio. Se qualcosa non è chiaro al paziente, il medico è obbligato a fornire ulteriori spiegazioni sullo studio in corso. Il paziente ha anche il diritto di consultarsi sulla sua eventuale partecipazione a una sperimentazione clinica con un altro specialista che non faccia parte del gruppo di ricerca, o con i suoi parenti e amici.

2. Le aziende farmaceutiche conducono studi clinici solo nei paesi in via di sviluppo, dove i costi sono inferiori e la legislazione non è così severa. Per l'industria farmaceutica globale, i paesi in via di sviluppo sono un banco di prova

In primo luogo, per quanto riguarda il basso costo della ricerca nei paesi in via di sviluppo, questa non è un'affermazione del tutto corretta. Se prendiamo la Russia, che molti esperti attribuiscono ai mercati in via di sviluppo, il costo della conduzione di studi clinici sui farmaci nel nostro paese si avvicina e talvolta supera anche il livello dei prezzi in Europa e negli Stati Uniti, soprattutto se si tiene conto dell'attuale tasso di cambio. Inoltre, abbiamo un paese enorme, che aggiunge alla già impressionante quantità di costi notevoli costi logistici, nonché il pagamento di tasse e dazi doganali, che vengono riscossi sui farmaci e altri materiali di ricerca importati in Russia.

In secondo luogo, la ricerca nei paesi in via di sviluppo richiede molta più attenzione e controllo da parte delle aziende, il che complica l'intero processo. Sfortunatamente, nei paesi in via di sviluppo, non c'è sempre abbastanza personale medico qualificato che possa lavorare nel rigido quadro dell'ICH, che richiede alle aziende che organizzano lo studio di investire ulteriormente nella formazione del personale clinico. D'altra parte, in tali paesi, la popolazione spesso non ha accesso agli ultimi sviluppi medici e non può ricevere esami e cure gratuite a livello moderno, a disposizione dei pazienti nei paesi sviluppati. Pertanto, a volte la partecipazione a una sperimentazione clinica è l'unico modo per ottenere un esame e un trattamento high-tech di alta qualità.

In terzo luogo, indipendentemente dalla legislazione di un determinato paese, tutti gli studi devono essere conformi ai principi e agli standard dell'ICH GCP per avere successivamente il diritto di registrare il farmaco negli Stati Uniti, nell'UE e in altri paesi sviluppati.

3. La ricerca clinica non è sicura per le persone. E le prove di fase I più pericolose, quando il farmaco viene utilizzato per la prima volta nell'uomo, sono condotte da aziende farmaceutiche nei paesi in via di sviluppo.

Per prima cosa, comprendiamo le fasi di qualsiasi sperimentazione clinica. Dopo gli studi preclinici e le sperimentazioni del farmaco su modelli biologici e animali, inizia la cosiddetta fase I: la prima sperimentazione umana, che è generalmente finalizzata a valutare la tollerabilità del farmaco da parte dell'organismo umano, coinvolge da alcune decine a circa 100 persone - volontari sani. Se il farmaco è altamente tossico (ad esempio per il trattamento dell'oncologia), i pazienti con la malattia corrispondente prendono parte allo studio. Come già accennato, in base alla ricerca nei paesi in via di sviluppo, per molte persone questa è l'unica possibilità di ricevere almeno un qualche tipo di trattamento. La fase II prevede la partecipazione di diverse centinaia di pazienti affetti da una specifica malattia, per la quale il farmaco sperimentale è destinato a trattare. L'obiettivo principale della Fase II è selezionare la dose terapeutica più appropriata del farmaco in studio. E la fase III è uno studio di pre-registrazione che coinvolge già diverse migliaia di pazienti, solitamente di paesi diversi, per ottenere dati statistici affidabili che possano confermare la sicurezza e l'efficacia del farmaco.

Naturalmente, le prove di Fase I sono uno dei momenti più pericolosi dell'intero processo. Ecco perché vengono effettuati in istituzioni specializzate, ad esempio, dipartimenti di ospedali multidisciplinari appositamente attrezzati per tali studi, dove sono presenti tutte le attrezzature necessarie e personale medico addestrato, in modo che se qualcosa va storto, possano sempre rispondere rapidamente. Molto spesso, questi studi sono condotti negli Stati Uniti, in Canada e nei Paesi Bassi, e in alcuni paesi sono limitati o completamente vietati a causa della loro imprevedibilità, come in India e Russia (abbiamo un divieto allo studio di droghe straniere che coinvolgono volontari sani), il che li rende impossibili o difficili da implementare sul territorio di questi paesi.

4. I pazienti negli studi clinici sono cavie, a nessuno importa di loro.

Poche persone sono protette in una sperimentazione clinica come lo è il paziente. Non dimenticare che i principi fondamentali della ricerca con la partecipazione delle persone fino ad oggi rimangono la partecipazione volontaria e il non danno. Tutte le manipolazioni mediche vengono eseguite solo con la piena conoscenza della persona e con il suo consenso. Ciò è regolato dalla già citata Dichiarazione di Helsinki e dall'ICH GCP. Il protocollo per la conduzione di qualsiasi sperimentazione clinica (e questo è il documento principale), senza il quale lo studio è impossibile e che deve essere approvato e approvato dal Ministero della Salute, regola l'interazione del medico con il paziente, compreso il fatto che il il medico fornisce tutte le informazioni necessarie ed è responsabile del rapporto rischio/beneficio per il partecipante allo studio.

Tutti i pazienti che partecipano ad una sperimentazione clinica sono sotto stretto controllo medico, regolarmente sottoposti a vari esami, fino a quelli più onerosi, a spese dell'azienda che conduce lo studio; tutti ed eventuali eventi medici, cambiamenti dello stato di salute vengono registrati e studiati, con lo sviluppo di eventi avversi, anche quelli non correlati al farmaco sperimentale, ricevono immediatamente un trattamento adeguato. Al contrario, i pazienti che partecipano a studi clinici sono in condizioni di salute migliori rispetto ad altri.

Il processo coinvolge anche osservatori terzi tra i dipendenti dell'azienda cliente o dell'ente di ricerca a contratto che ne controllano l'andamento, e se il medico viola improvvisamente la procedura stabilita o eccede la sua autorità, possono avviare una severa punizione fino all'interruzione dello studio.

5. I pazienti nel gruppo di controllo ricevono un placebo - un farmaco - un "manichino", che mette a rischio la loro salute e la loro vita

Va ricordato che un placebo è una sostanza inattiva che è indistinguibile dal farmaco in studio solo per i segni esterni (aspetto, gusto, ecc.), per cui, di fatto, non può influenzare in alcun modo il corpo umano. Tuttavia, per ragioni etiche, l'uso del placebo negli studi clinici è limitato in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. Secondo loro, i benefici, i rischi, gli inconvenienti e l'efficacia di un nuovo trattamento devono essere soppesati rispetto ai migliori trattamenti disponibili. L'eccezione è quando l'uso del placebo nella ricerca è giustificato perché non esiste un trattamento efficace per la malattia o se esiste un motivo convincente basato sull'evidenza per utilizzare il placebo per valutare l'efficacia o la sicurezza del trattamento in studio. In ogni caso, i pazienti che ricevono un placebo non dovrebbero essere a rischio di causare danni alla salute gravi o irreversibili. Inoltre, un paziente che partecipa a una sperimentazione clinica è sotto la stretta supervisione di specialisti altamente qualificati e ha accesso ai farmaci e alle tecnologie più moderne, il che riduce al minimo i rischi.

6. La ricerca clinica è eccessiva. Per l'immissione sul mercato del farmaco sono sufficienti le informazioni ottenute nel corso degli studi preclinici del farmaco su modelli biologici e animali.

Se così fosse, le aziende farmaceutiche avrebbero smesso di spendere miliardi di dollari per la ricerca umana molto tempo fa. Ma il fatto è che non c'è altro modo per capire come un particolare farmaco colpisce una persona, se non quello di condurre un esperimento. Si deve comprendere che la situazione modellata nel corso degli studi preclinici sui modelli biologici è, infatti, ideale e lontana dal reale stato delle cose. Non possiamo prevedere come una particolare dose del farmaco influirà su persone con peso corporeo diverso o con diverse comorbidità nella storia. O come il farmaco agirà sul corpo umano in diversi dosaggi, come sarà combinato con altri farmaci. Tutto ciò richiede una ricerca che coinvolga gli esseri umani.

Gli interessi commerciali delle aziende farmaceutiche entrano in conflitto con la necessità di monitorare attentamente l'andamento delle sperimentazioni cliniche e ottenere dati scientifici affidabili.

Le aziende farmaceutiche spendono miliardi di dollari in sperimentazioni cliniche per farmaci, la maggior parte dei quali potrebbe non raggiungere mai il mercato. Inoltre, l'andamento e i risultati dello studio sono attentamente monitorati dalle autorità sanitarie pubbliche e, se non sono completamente sicure della qualità e dell'affidabilità dei dati ottenuti, il farmaco non sarà registrato, non entrerà nel mercato e non sarà portare profitto alla società. Quindi un attento controllo sullo studio è, prima di tutto, nell'interesse dell'azienda cliente.

7. In Russia, molti farmaci non testati vengono venduti in farmacia, solo i paesi stranieri conducono ricerche approfondite prima di immettere farmaci sul mercato

Qualsiasi sperimentazione clinica (CT) viene eseguita solo con il permesso dell'ente statale autorizzato (nella Federazione Russa questo è il Ministero della Salute della Federazione Russa). La procedura decisionale prevede l'analisi dei documenti presentati dalla società di sviluppo del farmaco, compresi quelli relativi alla conduzione di sperimentazioni cliniche, da parte di appositi organi di esperti - da un lato, farmacologi clinici, e dall'altro, il Consiglio Etico appositamente creato sotto il Ministero della Salute della Federazione Russa. Il punto fondamentale è proprio la collegialità delle decisioni e la competenza delle persone che prendono una decisione indipendente. E altrettanto rigorosamente regolamentata è la procedura decisionale basata sui risultati degli studi clinici, che sono considerati dagli esperti del Ministero della Salute della Federazione Russa per la completezza e la qualità degli studi eseguiti e il raggiungimento dell'obiettivo principale - ottenere prove dell'efficacia e della sicurezza dell'uso del farmaco per lo scopo previsto. È in questa fase che si decide se i risultati ottenuti sono sufficienti per la registrazione del farmaco o se sono necessari ulteriori studi. La legislazione russa oggi non è inferiore in termini di livello dei requisiti per la conduzione e la valutazione dei risultati degli studi clinici alle normative dei principali paesi del mondo.

Studi post-immatricolazione. Come e per quali scopi vengono eseguiti

Questa è una fase estremamente importante nella vita di qualsiasi farmaco, nonostante il fatto che gli studi post-registrazione non siano richiesti dall'autorità di regolamentazione. L'obiettivo principale è garantire la raccolta di informazioni aggiuntive sulla sicurezza e l'efficacia del farmaco su una popolazione sufficientemente ampia per lungo tempo e in "condizioni reali". Il fatto è che, al fine di garantire un campione omogeneo, le sperimentazioni cliniche vengono condotte, in primo luogo, su una popolazione ristretta e, in secondo luogo, secondo rigidi criteri di selezione, che solitamente non consentono prima della registrazione di valutare come si comporterà il farmaco in pazienti con varie malattie concomitanti, in pazienti anziani, in pazienti che assumono un'ampia gamma di altri farmaci. Inoltre, dato il numero limitato di pazienti coinvolti negli studi clinici nella fase pre-marketing di un farmaco, gli effetti collaterali rari potrebbero non essere segnalati semplicemente perché non si sono verificati in questa coorte di pazienti. Potremo vederli e identificarli solo quando il farmaco entrerà nel mercato e un numero sufficientemente ampio di pazienti lo riceverà.

Quando un farmaco viene commercializzato, bisogna seguirne da vicino il destino al fine di valutare e studiare i parametri più importanti della terapia farmacologica, come l'interazione con altri farmaci, gli effetti sull'organismo con l'uso a lungo termine e in presenza di malattie di altri organi e sistemi, ad esempio il tratto gastrointestinale, la storia, l'analisi dell'efficacia dell'uso in persone di età diverse, l'identificazione di effetti collaterali rari e così via. Tutti questi dati vengono quindi inseriti nelle istruzioni per l'uso del medicinale. Inoltre, nel periodo successivo alla registrazione, potrebbero essere scoperte nuove proprietà positive del farmaco, che in futuro richiederanno ulteriori studi clinici e potrebbero diventare la base per ampliare le indicazioni del farmaco.

Se il farmaco rileva effetti collaterali pericolosi precedentemente sconosciuti, il suo uso può essere limitato fino alla sospensione e al ritiro della registrazione.

Su iniziativa di Lady Mary Montagu, è stato condotto un esperimento per infettare sei prigionieri della prigione di Newgate a Londra con materiale ottenuto da pazienti con una forma lieve di vaiolo. Il vaiolo ha causato fino a mezzo milione di vittime in Europa ogni anno, lasciando i sopravvissuti con cicatrici sfiguranti, cecità, sordità e paralisi. Coloro che si sono ripresi dal vaiolo hanno acquisito resistenza alle infezioni. Grazie a questa osservazione, in Asia, Africa e in alcuni paesi dell'Europa continentale, è stata utilizzata la cosiddetta inoculazione, ovvero l'infezione con materiale di persone malate che avevano avuto una forma lieve di vaiolo, al fine di sviluppare l'immunità al vaiolo . La maggior parte di quelli inoculati ha sviluppato sintomi lievi di vaiolo e il 2-4% ha sviluppato sintomi gravi, con un possibile esito fatale. Pertanto, la sicurezza del metodo ispirava paure, ed era la sicurezza dell'inoculazione che l'esperimento nella prigione di Londra doveva confermare.
Così, a sei prigionieri fu offerto il rilascio in cambio dell'accettazione di partecipare all'esperimento e la mattina del 29 agosto 1721, alla presenza di 25 medici e della stampa, furono vaccinati. Cinque di loro hanno sviluppato lievi sintomi di vaiolo, che, come previsto, si sono risolti in pochi giorni. Un prigioniero non ha sviluppato sintomi, poiché aveva avuto il vaiolo un anno prima ed era già immune da esso. Probabilmente lo ha nascosto deliberatamente, accettando un esperimento che gli prometteva una liberazione sicura. Tuttavia, tutti i prigionieri vaccinati sono stati rilasciati il ​​6 settembre con regio decreto. Tuttavia, l'esperimento è proseguito, poiché era necessario dimostrare l'efficacia del metodo. A tal fine, i partecipanti all'esperimento inoculati sono stati sottoposti a stretto contatto con pazienti affetti da vaiolo per 6 settimane. Non contrassero il vaiolo e quindi il metodo fu considerato efficace e si diffuse nei successivi 75 anni in Inghilterra e in America.
A proposito, fu questo metodo che usò l'imperatrice russa Caterina II, inoculando se stessa e suo figlio Pavel nel 1768.
Per gli standard moderni, tutte queste prove dell'efficacia e della sicurezza del metodo non sarebbero considerate sufficienti e convincenti, inoltre, l'introduzione dell'inoculazione non ha portato a una diminuzione dell'incidenza, poiché le persone vaccinate sono diventate contagiose e hanno contribuito alla diffusione di vaiolo, e non sempre in forma lieve. La stessa procedura dell'inoculazione, modificata dai medici inglesi, era un calvario. Immagina bambini di 7-8 anni che sono stati dissanguati fino a quando la loro pelle era completamente pallida, quindi per 6 settimane sono stati somministrati lassativi e nutriti con brodo vegetale e solo dopo questa "preparazione" è stato introdotto materiale vaiolo attraverso un'incisione sul braccio. Successivamente, i bambini hanno sviluppato sintomi di vaiolo, alcuni gravi. Uno di questi bambini di 8 anni che è stato vaccinato è stato Edward Jenner, che ha dedicato tutta la sua vita successiva allo studio e all'attuazione dell'immunizzazione contro il vaiolo, utilizzando materiale ottenuto dalle mucche. In realtà, non fece una scoperta, poiché questo metodo era conosciuto tra la gente ed era usato dagli abitanti del villaggio. Tuttavia, è stato grazie agli esperimenti clinici e alla pubblicazione dei loro risultati che ha ottenuto la sua diffusa introduzione, che ha portato alla quasi completa scomparsa del vaiolo nei paesi europei.

Molto negativo? Dopotutto, alcuni strumenti aiutano davvero. Lo svantaggio dei rimedi popolari è che l'efficacia della maggior parte di essi non è testata con metodi scientifici rigorosi, quindi c'è sempre un grande rischio di errore. Ma c'è un altro effetto placebo"- autoipnosi, quando il paziente si convince che la medicina aiuta davvero, anche se può essere normale acqua del rubinetto.

L'ultima volta ho parlato di come sono gli studi clinici sui farmaci, e oggi mi concentrerò sulla tecnica per condurli e valutarne i risultati.

Qual è il protocollo GCP

Per quanto riguarda la produzione di medicinali, esiste un'internazionale Norma GMP(buona pratica di fabbricazione - buona pratica di fabbricazione) e per le sperimentazioni cliniche di farmaci è stato creato standard GCP(buona pratica clinica - buona pratica clinica).

Ogni paziente che partecipa alle prove deve dare il consenso scritto al trattamento con l'eventuale utilizzo di un placebo. Lo pagano? Di solito no. Il paziente riceve semplicemente un trattamento gratuito. Il protocollo di studio per un nuovo farmaco deve essere approvato Comitato etico ogni ospedale in cui si stanno conducendo le prove. Perché è necessario? C'è una linea sottile qui. Il medico non ha il diritto di utilizzare un placebo in pazienti gravemente malati se questo potesse finire tragicamente (ad esempio, nel caso di appendicite il medico è obbligato a prescrivere un'operazione al paziente, sebbene non ci siano stati studi clinici comparativi sui benefici di tali operazioni e ci siano state solo osservazioni di chirurghi che i pazienti sono morti senza intervento chirurgico). In caso di sviluppo di complicanze minacciose, il placebo deve essere interrotto immediatamente. Se il paziente interrompe l'assunzione del farmaco prescritto in qualsiasi momento, lascia lo studio.

Per ogni paziente viene compilato un referto sotto forma di una scheda separata. CRF(modulo case report), comprensivo di originale e 2 copie di cui una rimane in struttura sanitaria e conservata per 15 anni.

Ogni sperimentatore deve fornire informazioni dettagliate su se stesso e deve informare immediatamente l'amministrazione aggiudicatrice di eventuali eventi avversi gravi identificati. Alcuni studi sono stati fermato presto quando i ricercatori hanno ricevuto prove convincenti di esiti avversi del trattamento (ad esempio, un aumento significativo della mortalità nel gruppo sperimentale). Ma succede anche che gli studi clinici vengano sospesi in anticipo se viene rivelato un enorme vantaggio di un nuovo farmaco o trattamento.

Punti finali

Per valutare i risultati dello studio, è necessario selezionare alcuni parametri che verranno valutati. I parametri sono ordinati in ordine decrescente di importanza (endpoint primari, secondari e terziari).

Primario ("solido") gli endpoint sono parametri associati alla vita dei pazienti e allo sviluppo di complicanze potenzialmente letali. Il corpo nel suo insieme viene valutato. Esempi:

• mortalità complessiva,
• l'incidenza di infarto miocardico fatale, ictus, fibrillazione ventricolare, ecc.

I punti secondari e terziari sono anche chiamati " morbido" e " surrogato».

Secondario gli endpoint riflettono lo stato di uno o due sistemi corporei:

• miglioramento della qualità della vita dovuto al sollievo dei sintomi della malattia (ad esempio, una diminuzione della frequenza degli attacchi di angina),
• frequenza di infarto miocardico non fatale (non fatale),
• riduzione dell'incidenza di malattie non letali (ad esempio parossismo di fibrillazione atriale).

Terziario gli endpoint riflettono i cambiamenti nei parametri individuali, come il colesterolo o la pressione sanguigna.

Quando si valuta un nuovo farmaco, si dovrebbe sempre fare affidamento principalmente su "solido" (primario) punti finali. Stimare solo punti "soft" può portare a gravi errori. Forse è per questo che i punti sono chiamati surrogato? Esempi:

• glicosidi cardiaci nello scompenso cardiaco cronico, aumentano la forza delle contrazioni miocardiche (punto terziario), riducono la frequenza dei ricoveri e migliorano la qualità della vita (punti secondari), ma non comportano una diminuzione della mortalità complessiva (punto primario) per incidenza di aritmie fatali (anche punto primario);
• con l'AIDS la somministrazione di alcuni farmaci che aumentano il contenuto di T-helper (endpoint terziario) non ha comportato una diminuzione della mortalità (endpoint primario). Per informazioni: i T-helper sono un tipo di linfociti affetti da HIV.

Mega ricerca

Più studi di alta qualità condotti, più affidabili sono i risultati.

Mega ricerca(da mega- enorme) - questo è uno studio di nuovi farmaci per oltre 10 mila pazienti. In piccoli gruppi di pazienti, i risultati non sono così affidabili, perché in piccoli gruppi:

• è difficile distinguere un risultato positivo dal trattamento da remissioni spontanee della malattia,
• è difficile raggiungere l'omogeneità dei gruppi,
• è difficile rilevare piccoli cambiamenti positivi nel trattamento e nell'ulteriore prognosi,
• difficile rilevare rari effetti collaterali.

A volte i dati statisticamente significativi di un mega-studio sui benefici di un nuovo farmaco sono dovuti alla presenza tra un gran numero di pazienti di un piccolo gruppo di pazienti altamente sensibili al trattamento. Il resto del nuovo farmaco non porta molti benefici. Tali pazienti che sono altamente sensibili al trattamento dovrebbero essere identificati. il nuovo farmaco porterà il massimo beneficio solo a loro.

Schema del modello di studio eterogeneo

Meta-analisi

Meta-analisi(gr. meta- attraverso) - combinando i risultati di più studi controllati sullo stesso argomento. Con l'aumentare del numero di studi analizzati, è possibile scoprire nuovi effetti positivi e negativi del trattamento non osservati nei singoli studi. Le meta-analisi (meta-recensioni) sono di gran lunga le più importanti e preziose, perché i ricercatori analizzano la qualità di molti studi clinici su un determinato argomento, ne rifiutano alcuni per vari motivi e traggono conclusioni sul resto.

Come ormai dovresti sapere, quando si leggono i risultati di qualsiasi studio, è importante valutare prima gli endpoint primari. Ad esempio, due meta-analisi hanno riscontrato un effetto antiaritmico positivo lidocaina nell'infarto del miocardio e una meta-analisi è risultata negativa. Cosa credere? Consigli la lidocaina a tutti coloro che soffrono di infarto del miocardio? No, perché le prime due meta-analisi riguardavano l'effetto della lidocaina sulle aritmie (cioè gli endpoint secondari) e la terza sull'effetto della lidocaina sulla sopravvivenza all'infarto del miocardio (endpoint primario). Pertanto, la lidocaina ha soppresso con successo le aritmie, ma allo stesso tempo ha aumentato la mortalità dei pazienti.

Svantaggi delle meta-analisi

Le meta-analisi non sostituiscono i mega-studi e in alcuni casi possono addirittura contraddirli. Potrebbero esserlo le meta-analisi non convincente nei seguenti casi:

1. se una meta-analisi fornisce una conclusione generalizzata, sebbene gruppi eterogenei di pazienti abbiano partecipato agli studi. Oppure il trattamento è iniziato in tempi diversi e con diverse dosi di farmaci;
2. se l'efficacia del trattamento viene confrontata in alcuni gruppi con il placebo e in altri - con un noto comparatore efficace, ma la conclusione è generale. Oppure la natura della terapia concomitante non viene presa in considerazione;
3. nei casi di randomizzazione di scarsa qualità (la divisione in gruppi non è stata effettuata in modo sufficientemente casuale).

I risultati delle meta-analisi aiutano il medico nella scelta del trattamento, ma non possono essere universali (per tutte le occasioni) e non possono sostituire l'esperienza clinica del medico.

Livelli di evidenza

Per distinguere quanto ci si può fidare delle raccomandazioni, gradazioni(A, B, C) e livelli di evidenza(1, 2, 3, 4, 5). Stavo per dare questa classificazione qui, ma a un esame più attento ho scoperto che tutte le classificazioni che avevo differivano nei dettagli, poiché erano state accettate da organizzazioni diverse. Per questo motivo, mi limiterò a fare uno degli esempi:

Ecco come appare un esempio di classificazione dei livelli di evidenza e gradazioni di raccomandazioni

In ordine diminuendo la fiducia I diversi tipi di studi sono elencati nel seguente ordine (fonte: Swedish Board for Health Evaluation Methodology):

• studio randomizzato controllato (vale a dire con un gruppo sperimentale e di controllo con randomizzazione),
• studio controllato non randomizzato con controllo simultaneo,
• studio controllato non randomizzato con controllo storico,
• studio caso-controllo,
• studio controllato incrociato, studio trasversale,
• risultati osservazionali (studio aperto non randomizzato senza gruppo),
• descrizione dei singoli casi.

Come analizzare i risultati della ricerca

Tutti i risultati ottenuti in uno studio clinico vengono elaborati utilizzando metodi di statistica matematica. Le formule e i principi di calcolo sono piuttosto complessi, un medico pratico non ha bisogno di conoscerli con certezza, ma in un'università di medicina presso la facoltà di medicina gli vengono presentati in due classi di fisica al 1 ° anno e utilizzati nell'igiene sociale (organizzazioni sanitarie) al 6° anno. Gli organizzatori di studi clinici eseguono tutti i calcoli in modo indipendente utilizzando pacchetti software statistici.

1) Validità statistica. In medicina si considera qualsiasi valore statisticamente significante se è determinato con una probabilità del 95% o più. Ciò consente di escludere influenze accidentali sul risultato finale.

Se la probabilità risultasse inferiore al 95%, il numero di casi analizzati dovrebbe essere aumentato. Se un aumento del campione non aiuta, allora bisogna ammettere che in questo caso è difficile ottenere un risultato affidabile.

2) Probabilità di errore. Parametro indicato da una lettera latina p(valore p).

p- la probabilità di errore nell'ottenere un risultato attendibile. Viene contato in frazioni di unità. Moltiplicare per 100 per convertire in percentuale Nei rapporti di sperimentazione clinica, ci sono tre valori comunemente usati: p:

• p > 0,05 - NON staticamente significativo (ovvero la probabilità di errore è maggiore del 5%),
• p< 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
• p< 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).

Ora sei in grado di comprendere la maggior parte dei risultati nelle pubblicazioni di riviste mediche scientifiche. Pratica:

È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, prospettico, in aperto con valutazione dell'endpoint in cieco. ... Una significativa diminuzione dell'indice di sensibilità all'insulina dopo 16 settimane di trattamento rispetto ai valori basali è stata ottenuta sia nel gruppo moxonidina (p = 0,02) che nel gruppo metformina (p = 0,03). Non ci sono state differenze significative in questo indicatore tra i gruppi studiati (p = 0,92).