Violazione dello scambio di basi puriniche. Violazione del metabolismo delle purine, sintomi e trattamento Come ripristinare il metabolismo delle purine

Le basi di purina (adenina, guanina) e pirimidina (citosina, uracile e timina) fanno parte degli acidi nucleici - RNA e DNA. La violazione del loro metabolismo porta ad un aumento del livello di acido urico e si osserva in varie malattie dei reni, leucemia, ma soprattutto chiaramente nella gotta, nota sin dai tempi di Ippocrate.

Gotta(podagra; trappola greca, dolori, debolezza alle gambe; gotta da podo - gamba, piede + agra - convulsioni, attacco) - una malattia cronica causata da una violazione del metabolismo delle purine. È caratterizzato dalla deposizione di sali di acido urico nei tessuti con lo sviluppo di cambiamenti sclerotici infiammatori e quindi distruttivi. Si manifesta principalmente con artrite ricorrente, formazione di noduli sottocutanei, sintomi di urolitiasi. Attualmente, il termine "gotta" si riferisce a un gruppo di malattie che si manifestano:

1) iperuricemia;

2) ripetuti attacchi di artrite acuta, in cui si trovano cristalli di urato di sodio nei leucociti del liquido sinoviale;

3) grandi depositi di urato di sodio, il più delle volte nelle articolazioni degli arti e intorno ad essi, che è spesso accompagnato da deformità articolare e grave zoppia;

4) danno ai reni, compresi i tessuti interstiziali e i vasi sanguigni;

5) la formazione di calcoli da acido urico.

Questi sintomi possono verificarsi separatamente o in varie combinazioni. La gotta è classificata come una malattia multifattoriale. Perché due cause specifiche della gotta (mancanza di ipoxantinaguanina fosforibosiltransferasi e iperattività 5-fosforibosil-1-pirofosfato sintetasi) legata al cromosoma X, quindi la gotta è una malattia degli uomini più anziani; le donne rappresentano fino al 5% dei casi. I bambini e gli adolescenti si ammalano raramente. Il picco di incidenza si verifica nella quinta decade di vita. In generale, la gotta soffre dallo 0,13 allo 0,37% della popolazione totale.

Quindi, il sintomo obbligatorio della gotta è iperuricemia. Si dice che un aumento assoluto dei livelli di urato sierico si verifica quando la concentrazione supera il limite di solubilità dell'urato di sodio nel siero. Per l'urato, questo limite è di 60 mg/l per le donne e di 70 mg/l per gli uomini. Concentrazioni di urato sierico superiori a 70 mg/l (effetto di sovrasaturazione di urato sierico) aumentano il rischio di artrite gottosa e nefrolitiasi. I livelli di urato sono influenzati da sesso, età (apparentemente per l'effetto di estrogeni e androgeni sulla clearance renale dell'urato), peso corporeo, pressione sanguigna, livelli di azoto ureico e creatinina, consumo di alcol (il consumo cronico di alcol aumenta la produzione di acido urico e ne riduce l'escrezione ).

L'iperuricemia si trova nel 2-18% della popolazione. Frequenza e la prevalenza della gotta è inferiore all'iperuricemia ed è 0,20-0,35 per 1000 persone. L'iperuricemia è una condizione necessaria per lo sviluppo della gotta. L'acido urico si forma durante l'ossidazione delle basi delle purine. 2/3 dell'acido urico viene escreto nelle urine (300-600 mg / die) e 1/3 - attraverso il tratto gastrointestinale, in cui viene distrutto dai batteri.

L'iperuricemia può essere dovuta a un aumento del tasso di produzione di acido urico, a una ridotta secrezione renale o a entrambi. A questo proposito, la gotta e l'iperuricemia si dividono in metaboliche e renali.

Iperuricemia metabolica e gotta a causa dell'aumentata produzione di acido urico, che si può giudicare dall'aumentata escrezione (oltre 600 mg/die) di acido urico, anche in condizioni di limitato apporto di purine con il cibo. Questo tipo di gotta rappresenta meno del 10% di tutti i casi di malattia.

Urinario acido, noto per essere il prodotto finale del metabolismo delle purine. La velocità di sintesi dell'acido urico nell'uomo è determinata dalla concentrazione intracellulare di 5-fosforibosil-1-pirofosfato (FRPP): con un aumento del livello di FRPP nella cellula, la sintesi di acido urico aumenta e con una diminuzione, diminuisce.

La produzione eccessiva di acido urico può essere primaria o secondaria. Iperuricemia primaria a causa del deficit congenito dell'ipoxantina fosforibosiltransferasi o dell'aumentata attività della FRPP sintetasi ed è ereditato legato al cromosoma X. iperuricemia secondaria, a causa della sovrapproduzione di acido urico, può essere associato a molte ragioni:

1) accelerazione della biosintesi delle purine de novo;

2) insufficienza di glucosio-6-fosfatasi (ad esempio, nella malattia da accumulo di glicogeno di tipo I), in cui vi è una maggiore produzione di acido urico e una sintesi de novo accelerata delle purine;

3) accelerazione della sintesi FRPP;

4) accelerazione della scomposizione dei nucleotidi purinici.
Le ultime due cause sono incluse nella carenza nella cellula

glucosio come fonte di energia. Si ritiene che nella maggior parte dei pazienti con iperuricemia secondaria dovuta all'eccessiva produzione di acido urico, il disturbo principale sia l'accelerazione della circolazione degli acidi nucleici, tipica di molte malattie: mielosi, leucemia linfocitica, mieloma, policitemia secondaria, anemia perniciosa, talassemia, anemia emolitica, mononucleosi infettiva, carcinoma, ecc. L'accelerazione della circolazione degli acidi nucleici porta all'iperuricemia e ad un aumento compensatorio del tasso di biosintesi delle purine de novo.

Iperuricemia renale e gotta a causa della ridotta escrezione di acido urico da parte dei reni. Rappresenta fino al 90% di tutti i casi di gotta. L'escrezione di acido urico dipende dalla filtrazione glomerulare, dal riassorbimento tubulare e dalla secrezione.

La diminuzione della velocità di filtrazione (fattore 1), l'aumento del riassorbimento nei tubuli prossimali (fattore 2) o la ridotta velocità di secrezione (fattore 3) dell'acido urico ne riducono l'escrezione renale. È probabile che tutti e tre i fattori siano presenti nei pazienti con gotta.

Il tipo renale di iperuricemia e gotta può essere primario e secondario. La gotta renale primaria si verifica in pazienti con patologia renale: nefropatia policistica, da piombo. L'iperuricemia renale secondaria può essere osservata durante l'assunzione di diuretici che riducono il volume del plasma circolante, che è accompagnato da una diminuzione della filtrazione dell'acido urico, un aumento del suo riassorbimento tubulare e una diminuzione della secrezione di acido urico. Anche numerosi altri farmaci (aspirina a basso dosaggio, acido nicotinico, pirazinamide, etanolo, ecc.) causano iperuricemia riducendo l'escrezione di acido urico, ma i meccanismi non sono stati ancora stabiliti.

Il diabete insipido nefrogenico, l'insufficienza surrenalica, la riduzione del PCC, inducono iperuricemia. L'iperuricemia può derivare dall'inibizione competitiva della secrezione di acido urico da parte di acidi organici in eccesso, che sono secreti da meccanismi tubulari renali simili a quelli dell'acido urico. Durante la fame si osserva un eccesso di acidi organici (chetosi, acidi grassi liberi), chetoacidosi alcolica e diabetica, acidosi lattica di qualsiasi origine.

L'iperuricemia, caratteristica dell'iperparatiroidismo, dell'ipoparatiroidismo, dell'ipotiroidismo, può anche avere una base renale, ma il meccanismo della sua insorgenza non è chiaro. L'evoluzione della gotta passa attraverso 4 fasi:

1) iperuricemia asintomatica,

2) artrite gottosa acuta,

3) periodo intercritico,

4) depositi gottosi cronici nelle articolazioni.

Stadio dell'iperuricemia asintomatica caratterizzato da un aumento dei livelli sierici di urato, ma non ci sono sintomi di artrite, depositi artritici nelle articolazioni o calcoli di acido urico. Negli uomini inclini alla gotta classica, l'iperuricemia inizia durante la pubertà e nelle donne a rischio con l'inizio della menopausa. L'iperuricemia asintomatica può persistere per tutta la vita. Nonostante il fatto che l'iperuricemia sia determinata in quasi tutti i pazienti con gotta, solo il 5% degli individui con iperuricemia sviluppa questa malattia.

Lo stadio dell'iperuricemia asintomatica termina con il primo attacco di artrite gottosa o nefrolitiasi.

L'artrite, di regola, precede la nefrolitiasi, che di solito si sviluppa dopo 20-30 anni di iperuricemia persistente.

Prossima fase - artrite gottosa acuta. Le ragioni della cristallizzazione iniziale dell'urato di sodio nell'articolazione dopo un lungo periodo di iperuricemia asintomatica non sono completamente comprese, sebbene sia noto che la deposizione di urato nei tessuti è facilitata da uno spostamento del pH verso il lato acido e da una violazione di il metabolismo dei mucopolisaccaridi che mantengono l'urato in uno stato disciolto. L'iperuricemia persistente porta infine alla formazione di microdepositi nelle cellule squamose della membrana sinoviale e all'accumulo di urato di sodio nella cartilagine sui proteoglicani che hanno un'elevata affinità per esso. Varie cause, ma il più delle volte traumi, accompagnati dalla distruzione del microambiente e dall'accelerazione della circolazione dei proteoglicani della cartilagine, causano il rilascio di cristalli di urato nel liquido sinoviale. La bassa temperatura nell'articolazione, il riassorbimento inadeguato di acqua e urato dal liquido sinoviale nella cavità articolare, provocano l'accumulo di una quantità sufficiente di cristalli di urato in essa. I cristalli di acido urico vengono fagocitati nelle articolazioni dai neutrofili, quindi li distruggono con il rilascio di enzimi lisosomiali, che sono mediatori dell'infiammazione gottosa acuta. Un attacco acuto di artrite è innescato da una serie di cose, tra cui:

1) fagocitosi dei cristalli da parte dei leucociti con rapido rilascio di proteine ​​chemiotattiche da essi;

2) attivazione del sistema callicrein;

3) attivazione del complemento con successiva formazione dei suoi componenti chemiotattici;

4) distruzione dei lisosomi leucocitari da parte dei cristalli di urato e rilascio di prodotti lisosomiali nel liquido sinoviale.

Se sono stati compiuti alcuni progressi nella comprensione della patogenesi dell'artrite gottosa acuta, molte domande riguardanti la risoluzione spontanea di un attacco acuto e l'effetto della colchicina rimangono ancora senza risposta.

Inizialmente, l'artrite estremamente dolorosa colpisce una delle articolazioni con scarsi sintomi generali. Successivamente, diverse articolazioni sono coinvolte nel processo sullo sfondo di uno stato febbrile. La durata degli attacchi varia, ma è comunque limitata. Sono intervallati da periodi asintomatici. L'artrite gottosa acuta è una malattia prevalentemente delle gambe. Più distale è il sito della lesione, più tipiche sono le convulsioni. A volte si sviluppa una borsite gottosa e molto spesso le borse delle articolazioni del ginocchio e del gomito sono coinvolte nel processo. Prima del primo forte attacco di gotta, i pazienti possono avvertire un dolore costante con esacerbazioni, ma più spesso il primo attacco è inaspettato e ha un carattere "esplosivo". Di solito inizia di notte, il dolore nell'articolazione infiammata è estremamente grave.

Un attacco può essere innescato da traumi, alcol e alcuni farmaci, errori nella dieta e interventi chirurgici. Nel giro di poche ore, l'intensità raggiunge il suo picco, si manifestano chiaramente i segni di una progressiva infiammazione, la leucocitosi aumenta, la temperatura corporea aumenta e la VES aumenta.

Gli attacchi di gotta possono durare uno o due giorni o diverse settimane, ma si fermano, di regola, spontaneamente. Non ci sono conseguenze, e il recupero sembra essere completo, cioè la fase 3 sta arrivando fase asintomatica, chiamato periodo intercritico, durante il quale il paziente non si lamenta. Nel 7% dei pazienti il ​​secondo attacco non si verifica affatto e nel 60% la malattia si ripresenta entro un anno.

Tuttavia, il periodo intercritico può durare anche fino a 10 anni e terminare con attacchi ripetuti, ognuno dei quali diventa sempre più lungo, e le remissioni sono sempre meno complete. Negli attacchi successivi, di solito sono coinvolte diverse articolazioni nel processo, gli attacchi stessi diventano più gravi, più lunghi e accompagnati da febbre.

Nei pazienti non trattati, il tasso di produzione di urato supera il tasso della sua eliminazione. Di conseguenza, gli accumuli di cristalli di urato di sodio compaiono nella cartilagine, nelle membrane sinoviali, nei tendini e nei tessuti molli. Depositi gottosi sono spesso localizzati lungo la superficie ulnare dell'avambraccio sotto forma di sporgenze della borsa dell'articolazione del gomito, ma nel corso del tendine di Achille, nella regione dell'elica e dell'antielica del padiglione auricolare. Possono ulcerarsi e secernere un fluido viscoso biancastro ricco di cristalli di urato di sodio. I depositi gottosi raramente vengono infettati.

Nel 90% dei pazienti con artrite gottosa vengono rilevati vari gradi di disfunzione renale - nefropatia. Prima dell'introduzione dell'emodialisi, il 17-25% dei pazienti con gotta è morto per insufficienza renale.

Esistono diversi tipi di danno al parenchima renale:

1) nefropatia da urati, causato dalla deposizione di cristalli di urato di sodio nel tessuto interstiziale dei reni;

2) nefropatia ostruttiva, a causa della formazione di cristalli di acido urico nei dotti collettori, nella pelvi renale o negli ureteri.

I fattori che contribuiscono alla formazione di depositi di urato nei reni sono sconosciuti. La nefrolitiasi si verifica con una frequenza di 1-2 casi ogni 1000 pazienti con gotta. Il fattore principale che contribuisce alla formazione di calcoli di acido urico è l'aumento dell'escrezione di acido urico. L'iperuriricaciduria può essere il risultato della gotta primaria, un disturbo congenito del metabolismo delle purine che porta ad un aumento della produzione di acido urico, malattie mieloproliferative e altri processi neoplastici.

Se l'escrezione di acido urico nelle urine supera i 1100 mg / die, la frequenza di formazione di calcoli raggiunge il 50%.

La formazione di calcoli di acido urico è correlata anche con l'iperuricemia: a un livello di acido urico di 130 mg/l e oltre, l'incidenza della formazione di calcoli raggiunge circa il 50%. La formazione di calcoli di acido urico contribuisce all'eccessiva acidificazione delle urine; concentrazione di urina. I cristalli di acido urico possono fungere da nucleo per la formazione di calcoli di calcio.

Principi di prevenzione e trattamento patogenetico malato da violazione del metabolismo delle purine. Poiché l'artrite gottosa acuta è un processo infiammatorio, è necessario eseguire un trattamento antinfiammatorio, principalmente con la colchicina (stabilizza le membrane dei lisosomi, sopprime la chemiotassi e la fagocitosi, ha un effetto antimitotico sui neutrofili) fino a quando le condizioni del paziente non migliorano o reazioni avverse dal tratto gastrointestinale verificarsi ( con la somministrazione endovenosa di colchicina, non si verificano effetti collaterali dal tratto gastrointestinale). Gli effetti collaterali includono: depressione del midollo osseo, alopecia, insufficienza epatica, depressione mentale, convulsioni, paralisi ascendente, depressione respiratoria. Tra gli altri farmaci antinfiammatori, sono efficaci l'indometacina, il fenilbutazone, il naprossene, il fenoprofene. I farmaci che stimolano l'escrezione di acido urico e l'allopurinolo in un attacco acuto di gotta sono inefficaci. Con inefficienza o controindicazioni alla colchicina e ai farmaci antinfiammatori non steroidei, viene utilizzata la somministrazione sistemica (endovenosa o orale) o locale (nell'articolazione) di glucocorticoidi. Questo trattamento è particolarmente utile quando non è possibile utilizzare il regime di dosaggio standard.

L'iperuricemia dovuta a carenza parziale o completa di ipoxantina fosforibosiltransferasi (la carenza di questo enzima riduce il consumo di fosforibosil pirofosfato, che si accumula in concentrazioni superiori al normale, accelerando la biosintesi delle purine de novo, che porta all'iperproduzione di acido urico), soccomberà con successo alla effetti dell'allopurinolo, un inibitore della xantina ossidasi, che catalizza la conversione della xantina e dell'ipoxantina in acido urico.

Per ridurre la probabilità di recidiva di un attacco acuto, si raccomanda:

Colchicina profilattica giornaliera o indometacina;

Perdita di peso controllata nei pazienti obesi;

Eliminazione di una serie di fattori provocatori (alcol);

L'uso di farmaci antiiperuricemici per mantenere il livello di urato nel siero del sangue al di sotto di 70 mg/l, ad es. nella concentrazione minima alla quale l'urato satura il fluido extracellulare. I farmaci uricosurici (probecid, sulfinpirazone) aumentano l'escrezione renale di urato.

Limitare l'assunzione di cibi ricchi di purine (carne, pesce, fegato, fagioli).

L'iperuricemia può essere corretta con allopurinolo, che inibisce la xantina ossidasi e quindi riduce la sintesi di acido urico. Al fine di prevenire la nefropatia da acido urico, ricorrono a carichi d'acqua e diuretici, all'alcalinizzazione (bicarbonato di sodio) delle urine in modo che l'acido urico si trasformi in urato di sodio solubile e alla nomina di allopurinolo.

Insieme ad altre malattie, anche la violazione del metabolismo delle purine è una malattia importante, il cui trattamento dovrebbe essere di particolare importanza. Prima di tutto, è una violazione del metabolismo dei nutrienti nel corpo e del metabolismo delle proteine, che a sua volta può essere espresso in diverse malattie, come: insufficienza renale, nefropatia, gotta. Nella maggior parte dei casi, il disturbo del metabolismo delle purine è una malattia infantile, ma molto spesso può verificarsi anche negli adulti.

Sintomi della malattia.

I sintomi della malattia sono molto simili a quelli che violano il metabolismo (metabolismo dei nutrienti nel corpo e loro assorbimento) - miopatia metabolica. La malattia è caratterizzata da livelli elevati di creatinina chinasi (nella maggior parte dei casi). Altri sintomi non specifici della malattia possono essere determinati utilizzando uno studio elettromiografico.
Nei pazienti che hanno una violazione del metabolismo delle purine, la produzione di ammoniaca è molto bassa e anche l'efficienza e l'appetito sono ridotti. I pazienti si sentono pigri, a volte si sviluppa una grande debolezza nel corpo. I bambini che soffrono di tali disturbi metabolici per molto tempo molto spesso rimangono mentalmente sottosviluppati e hanno la tendenza a sviluppare l'autismo. In rari casi, i bambini (e talvolta gli adulti) hanno convulsioni, convulsioni e inoltre rallenta notevolmente lo sviluppo psicomotorio dell'individuo.
La diagnostica non può dare un risultato del 100% nel determinare la correttezza della malattia, poiché ha molti indicatori simili con altri disturbi nell'omeostasi del corpo, ma in termini generali e con il monitoraggio a lungo termine dei test del paziente, è possibile determinare una violazione del metabolismo delle purine. La diagnosi si basa, prima di tutto, sulla completa assenza di indicatori dell'enzima nei reni, nel fegato e nei muscoli scheletrici. Con l'aiuto di una serie di test, l'insufficienza parziale può essere determinata anche nei fibroblasti e nei linfociti. Un trattamento specifico che si concentrerebbe sul raggiungimento di risultati nel trattamento della disfunzione di questi enzimi non è stato ancora sviluppato e può essere invocato solo su una metodologia complessa generalmente accettata.

Scambio di basi purine

Il livello ottimale di sintesi proteica e la produzione di nuove è la base per il corretto e sistematico scambio delle basi delle purine, poiché sono la componente più importante del corretto funzionamento dell'organismo e contribuiscono al rilascio di una quantità sufficiente di enzimi. Il corretto scambio delle basi puriniche garantirà la stabilità del metabolismo e l'equilibrio dell'energia che si sprigiona durante lo scambio delle sostanze utili.
Dovresti monitorare attentamente il metabolismo nel corpo, poiché ciò influirà non solo sul sovrappeso (come credono molte persone che hanno sentito parlare delle cause del sovrappeso), ma anche direttamente sul corretto sviluppo di tutti i tessuti del corpo. La mancanza o il rallentamento del metabolismo di sostanze importanti rallenterà lo sviluppo dei tessuti. La sintesi degli acidi purinici è il principale catalizzatore di tutti i processi di divisione nei tessuti umani, poiché si tratta di formazioni proteiche che sono supervisionate da componenti utili che vengono consegnati al tessuto a causa di questi processi. Un altro sintomo che può essere rilevato nella diagnosi dei disturbi metabolici è un aumento del rapporto di prodotti metabolici nell'acido urico, in cui si accumulano durante la scomposizione dei nucleotidi purinici.
La violazione del metabolismo delle purine, i sintomi e il trattamento del metabolismo delle purine nel corpo, la diagnosi del software sono azioni che dovrebbero essere eseguite sistematicamente, specialmente nei bambini e nei giovani uomini, nei quali la malattia si manifesta più spesso.
Da dove vengono queste basi puriniche?
Le basi delle purine entrano nel corpo direttamente con il cibo o possono essere sintetizzate nelle cellule stesse. Il processo di sintesi delle basi puriniche è un processo a più stadi piuttosto complesso che si svolge in misura maggiore nel tessuto epatico. La sintesi delle basi delle purine può essere eseguita in vari modi, in cui l'adenina nella composizione dei nucleotidi e l'adenina libera ordinaria si scompongono, si trasformano in altri componenti, che vengono ulteriormente convertiti in xatina e, di conseguenza, ulteriormente convertiti in acido urico. Nei primati e nell'uomo, è questo prodotto che è il prodotto finale del processo di sintesi delle basi delle purine e, non essendo necessario per l'organismo, viene escreto da esso nelle urine.
La violazione delle basi puriniche e della loro sintesi porta alla formazione di acido urico più della norma prescritta e al suo accumulo sotto forma di urati. Di conseguenza, l'acido urico è scarsamente assorbito ed entra nel sangue, superando la norma ammissibile accettata di 360-415 µmol/l. Questo stato del corpo, così come la quantità di sostanze consentite, può variare a seconda dell'età della persona, del peso totale, del sesso, del corretto funzionamento dei reni e del consumo di alcol.
Con la progressione di questa malattia, può verificarsi iperuricemia - una maggiore quantità di urati nel plasma sanguigno. Se questa malattia non viene curata, presto c'è la possibilità di gotta. Questo è un tipo di violazione del metabolismo delle purine nel corpo, che è accompagnato da una violazione del metabolismo dei grassi. Di conseguenza, sovrappeso, aterosclerosi e possibile sviluppo di malattie coronariche, ipertensione.

Trattamento della malattia.

Il disturbo del metabolismo (il cui trattamento è descritto di seguito) implica un trattamento complesso, che si basa principalmente su diete rigorose contenenti cibi con una quantità ridotta di basi puriniche (carne, verdure), ma è anche possibile utilizzare metodi di trattamento farmacologici:

• Equilibrio e stabilizzazione del metabolismo delle purine attraverso la vitaminizzazione.
• Istituzione dell'acidosi metabolica e regolazione dell'ambiente acido delle urine.
• Controllo e stabilizzazione della pressione sanguigna del paziente durante la giornata.
• Istituzione e mantenimento della norma di iperlipidemia.
• Trattamento completo delle possibili complicanze del metabolismo delle purine nel corpo (trattamento della pielonefrite)

Il trattamento del software nel corpo può essere effettuato sia in ospedale che in modo indipendente dopo aver consultato un medico.

La sindrome acetonemica nei bambini (AS), o la sindrome del vomito acetonemico ciclico (chetosi non diabetica, chetoacidosi non diabetica, vomito acetonemico), è un insieme di sintomi causati da un aumento del contenuto ematico dei corpi chetonici: acetone , acido acetoacetico e acido β-idrossibutirrico - prodotti di degradazione degli acidi grassi, degli acidi e delle ammine chetogeniche.

Esistono sindromi acetonemiche primarie (idiopatiche) e secondarie (sullo sfondo di malattie somatiche, infettive, endocrine, tumori e lesioni del sistema nervoso centrale). Di maggiore interesse è l'AS primario, di cui parleremo di seguito.

Prevalenza

L'AS è una malattia prevalentemente dell'infanzia, manifestata da episodi ripetuti di vomito stereotipati che si alternano a periodi di completo benessere. Si verifica spesso nei bambini durante i primi anni di vita. La prevalenza di AS è poco conosciuta. AS colpisce il 2,3% degli austriaci, l'1,9% dei residenti scozzesi. In India, AS è responsabile dello 0,51% di tutti i ricoveri ospedalieri pediatrici. Secondo la letteratura russa, l'AS primario si verifica nel 4-6% dei bambini di età compresa tra 1 e 13 anni. Più spesso AS è registrato nelle ragazze. L'età mediana di insorgenza di AS è di 5 anni. Il 50% dei pazienti con questa patologia richiede ricovero e liquidi per via endovenosa. Il costo medio annuo dell'esame e del trattamento di un paziente con questa patologia negli Stati Uniti è di 17 mila dollari.

Eziologia e patogenesi

Il fattore principale sullo sfondo del quale si verifica AS è un'anomalia della costituzione: la diatesi neuro-artritica (NAD). Tuttavia, qualsiasi effetto stressante, tossico, alimentare, endocrino sul metabolismo energetico, anche nei bambini senza NAD, può causare lo sviluppo di vomito acetonemico.

Normalmente, le vie cataboliche del metabolismo dei carboidrati, delle proteine ​​e dei grassi si intersecano nel ciclo di Krebs, il percorso universale per l'approvvigionamento energetico del corpo.

Il fattore di partenza per lo sviluppo della chetosi è lo stress con una relativa predominanza di ormoni controinsulari e disturbi nutrizionali sotto forma di fame o consumo eccessivo di cibi grassi e proteici (aminoacidi chetogenici) con carenza di carboidrati. La mancanza assoluta o relativa di carboidrati fa sì che la stimolazione della lipolisi soddisfi i bisogni dell'organismo.

La chetosi provoca una serie di effetti negativi sul corpo del bambino. Innanzitutto, con un aumento significativo del livello dei corpi chetonici, che sono donatori di anioni, l'acidosi metabolica si verifica con un aumento del gap anionico: la chetoacidosi.

La sua compensazione viene effettuata a causa dell'iperventilazione, che porta all'ipocapnia, causando vasocostrizione, compresi i vasi cerebrali. In secondo luogo, un eccesso di corpi chetonici ha un effetto narcotico sul sistema nervoso centrale, fino allo sviluppo del coma. In terzo luogo, l'acetone è un solvente grasso e danneggia il doppio strato lipidico delle membrane cellulari.

Inoltre, l'utilizzo dei corpi chetonici richiede una quantità aggiuntiva di ossigeno, che può causare una mancata corrispondenza tra l'erogazione e il consumo di ossigeno, ovvero contribuisce allo sviluppo e al mantenimento di una condizione patologica.

Un eccesso di corpi chetonici irrita la mucosa del tratto gastrointestinale, che si manifesta clinicamente con vomito e dolore addominale. Gli effetti avversi elencati della chetosi in combinazione con altri disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico e acido-base (disidratazione ipo, iso e ipertonica, acidosi metabolica dovuta alla perdita di bicarbonato e/o all'accumulo di lattato) contribuiscono a un decorso più grave della malattia, aumentare la durata della degenza in terapia intensiva.

Il NAD è un'anomalia metabolica ereditaria poligenica, che si basa su una violazione del metabolismo delle purine con eccessiva produzione di acido urico e suoi precursori, instabilità di altri tipi di metabolismo (principalmente carboidrati e lipidi) con tendenza alla chetosi e funzioni mediatrici del sistema nervoso sistema, che determinano le caratteristiche delle sue reazioni.

I fattori genetici che causano l'iperuricemia includono una serie di difetti enzimatici: deficit diferasi; carenza di glucosio-6-fosfatasi; un aumento dell'attività catalitica dell'enzima fosforibosil pirofosfato sintetasi.

Il fattore ereditario dei disturbi del metabolismo delle purine è confermato dai risultati degli studi genetici familiari sui bambini con NAD: la frequenza di rilevamento di malattie neuropsichiatriche nel pedigree di tali bambini è fino al 18%, la gotta è registrata nel 22% dei casi. Nei parenti del 1o grado di parentela - urolitiasi, diatesi dell'acido urico, artrite metabolica si verificano 20 volte più spesso rispetto al gruppo di controllo. Le malattie del sistema circolatorio (cardiopatia ischemica, ipertensione), il diabete mellito sono 2 volte più comuni.

Le purine libere ei loro composti sono di particolare importanza nella vita dell'organismo; la sintesi delle basi puriniche è l'anello centrale nella biosintesi dei nucleotidi, che sono coinvolti in quasi tutti i processi biochimici intracellulari:

- sono precursori attivati ​​di DNA e RNA;

- derivati ​​nucleotidici - prodotti intermedi attivati ​​di molte reazioni sintetiche;

- adenina nucleotide dell'acido adenosina trifosforico - una "valuta" energetica universale nei sistemi biologici;

- nucleotidi di adenina - componenti dei tre principali coenzimi: NAD, FAD e COA;

- i nucleotidi purinici svolgono un ruolo regolatorio generale nell'attività biologica delle cellule, trasformandosi in nucleotidi ciclici - adenosina monofosfato ciclico e guanosina monofosfato ciclico.

Nell'uomo, le principali fonti di sintesi delle purine sono il fosforibosil monofosfato e la glutammina, da cui si forma l'acido inosinico, il principale precursore dei nucleotidi purinici, contenente un sistema di anelli purinici completamente preparato.

Di anno in anno cresce l'interesse per lo studio del metabolismo delle purine e del suo prodotto finale, l'acido urico, che è associato a un costante aumento della frequenza dell'iperuricemia sia asintomatica che clinicamente manifesta, un'anomalia biologica unica nell'uomo.

Ci sono tre vie principali per la formazione di acido urico nel corpo:

- dalle purine, che vengono rilasciate durante la disgregazione dei tessuti;

- dalle purine contenute negli alimenti;

- da purine create sinteticamente.

L'iperuricemia può essere rilevata in quasi il 38% delle persone e il livello di acido urico nel sangue dipende da età, sesso, nazionalità, area geografica, livello di urbanizzazione, tipo di dieta.

L'iperuricemia può essere primaria o secondaria. Esistono due modi per sviluppare l'iperuricemia primaria: metabolica ed escretoria. Il primo è associato a un significativo apporto di purine nell'organismo e alla loro maggiore formazione. L'aumentata sintesi di acido urico, caratteristica del NAD, può essere dovuta a vari difetti enzimatici, i principali dei quali sono:

- mancanza di glutaminasi, che trasforma la glutammina in acido glutammico e ammoniaca;

- carenza diferasi, che fornisce la sintesi di basi puriniche (ipoxantina e guanina) e nucleotidi (inosina monofosfato e guanosina monofosfato);

- ipoproduzione di uricasi, che converte l'acido urico in allantoina più diluita;

- un eccesso di fosforibosil pirofosfato sintetasi, che catalizza la sintesi di fosforibosil pirofosfato da ATP e ribosio-5-fosfato;

iperattività della xantina ossidasi, che ossida l'ipoxantina a xantina e acido urico.

Clinica, diagnostica

Attualmente, la NAD è considerata una condizione carente di enzimi caratterizzata da:

- aumento dell'eccitabilità e rapido esaurimento del sistema nervoso a tutti i livelli di ricezione con la presenza di un focus dominante di eccitazione congestizia nella regione ipotalamico-diencefalica;

- carenza di enzimi epatici (glucosio-6-fosfatasi, ipoxantina-guanina-fosforibosil pirofosfato sintetasi);

- bassa capacità acetilante dell'acetilcoenzima A per carenza di acido ossalico, necessario per il coinvolgimento dell'acetilcoenzima A nel ciclo di Krebs;

- violazione del meccanismo di riutilizzo degli acidi urico e lattico;

- violazione del metabolismo dei grassi e dei carboidrati;

- violazione della regolazione endocrina del metabolismo.

I bambini con NAD subito dopo la nascita sono caratterizzati da maggiore eccitabilità, labilità emotiva, disturbi del sonno, paura. Sono possibili aerofagia e pilorospasmo. All'età di un anno, di solito sono notevolmente in ritardo rispetto ai loro coetanei in massa. Lo sviluppo neuropsichico, al contrario, è in anticipo rispetto alle norme dell'età. I bambini padroneggiano rapidamente il linguaggio, mostrano curiosità, interesse per l'ambiente, ricordano bene e raccontano ciò che sentono, ma spesso mostrano testardaggine e negatività nel loro comportamento. A partire dall'età di 2-3 anni, hanno equivalenti di attacchi e crisi gottose sotto forma di dolore notturno transitorio alle articolazioni, dolore addominale spastico, discinesia delle vie biliari e dello stomaco, intolleranza agli odori, altri tipi di idiosincrasia, emicrania, acetone crisi. A volte c'è una condizione subfebrile persistente. Sono possibili tic, ipercinesia coreica e simil-tic, convulsioni affettive, logoneurosi, enuresi. Manifestazioni allergiche respiratorie e cutanee sono spesso notate sotto forma di asma bronchiale atopico, dermatite atopica, orticaria, edema di Quincke e, all'età di 1 anno, le lesioni cutanee allergiche sono estremamente rare e compaiono, di regola, dopo 2- 3 anni. Nella patogenesi della sindrome cutanea, sono importanti non solo le reazioni allergiche, ma anche paraallergiche (non immuni), dovute al rilascio di sostanze biologicamente attive, una diminuzione della sintesi dei nucleotidi ciclici e un potente effetto inibitorio dell'acido urico sull'adenilciclasi . Una delle manifestazioni tipiche della NAD è la saluria con uraturia predominante. L'escrezione di sale viene periodicamente osservata contemporaneamente a disuria non associata a infezione. Tuttavia, è possibile sviluppare pielonefrite, che spesso si unisce alla nefrolitiasi. Nei bambini in età prepuberale e puberale si riscontra spesso un'accentuazione di tipo astenoneurotico o psichestenico. Le ragazze mostrano tratti caratteriali isterici. La nevrastenia predomina tra le nevrosi. La disfunzione vegetovascolare procede spesso secondo il tipo ipercinetico.

La manifestazione più pronunciata dei disturbi metabolici nei bambini con NAD, che richiedono cure mediche intensive, è la crisi dell'acetone. Il suo sviluppo può essere facilitato da molti fattori che, in condizioni di aumentata eccitabilità del sistema nervoso, hanno un effetto stressante: paura, dolore, conflitto, iperinsolazione, stress fisico o psico-emotivo, cambiamento dell'ambiente microsociale, errori nutrizionali ( alto contenuto di proteine ​​e grassi) e anche emozioni positive “in eccesso”. L'aumento dell'eccitabilità dei centri vegetativi dell'ipotalamo, che si verifica con NAD, sotto l'influenza di fattori di stress provoca un aumento della lipolisi e della chetogenesi, con conseguente formazione di un gran numero di corpi chetonici. Ciò provoca l'irritazione del centro del vomito del tronco cerebrale, che provoca il vomito.

Le crisi acetonemiche si verificano improvvisamente o dopo i precursori (aura), che includono anoressia, letargia, agitazione, mal di testa simile all'emicrania, nausea, dolore addominale principalmente nella regione ombelicale, feci acoliche e odore di acetone dalla bocca.

Il quadro clinico della crisi dell'acetone:

- vomito ripetuto o indomabile entro 1-5 giorni (il tentativo di bere o nutrire un bambino provoca vomito);

- disidratazione e intossicazione (pallore della pelle con un caratteristico rossore, inattività fisica, ipotensione muscolare);

- l'ansia e l'agitazione all'inizio della crisi sono sostituite da letargia, debolezza, sonnolenza, in rari casi sono possibili sintomi di meningismo e convulsioni;

- disturbi emodinamici (ipovolemia, indebolimento del tono cardiaco, tachicardia, aritmia);

- sindrome addominale spastica (crampi o dolore addominale persistente, nausea, ritenzione di feci);

- un aumento del fegato di 1-2 cm, che persiste per 5-7 giorni dopo il sollievo della crisi;

- un aumento della temperatura corporea a 37,5-38,5 ° C;

- la presenza nell'urina, nel vomito, nell'aria esalata di acetone, nel sangue - un'aumentata concentrazione di corpi chetonici;

- ipocloremia, acidosi metabolica, ipoglicemia, ipercolesterolemia, beta-lipoproteinemia;

- nel sangue periferico, leucocitosi moderata, neutrofilia, un moderato aumento della VES.

Diagnostica

La diagnosi di AS si basa sullo studio dell'anamnesi, sull'analisi dei disturbi, dei sintomi clinici e sui risultati di alcuni metodi di esame strumentale e di laboratorio. È necessario stabilire la natura dell'AS: primaria o secondaria. La diagnosi dovrebbe contenere un'analisi delle principali sindromi che predeterminano la gravità delle condizioni del bambino (disidratazione, acidosi, ipovolemia, ecc.).

I criteri diagnostici per la sindrome del vomito acetonemico ciclico (AS primario) sono definiti dal consenso internazionale (1994).

Criteri richiesti:

- episodi ripetuti, gravi, isolati di vomito;

— vari intervalli di durata di salute normale tra gli episodi;

- la durata degli episodi di vomito da diverse ore a un giorno;

- risultati negativi degli esami di laboratorio, radiologici ed endoscopici, che potrebbero spiegare l'eziologia del vomito, come manifestazione della patologia dell'apparato digerente.

Criteri aggiuntivi:

- il vomito è caratterizzato da stereotipia e ogni episodio è simile al precedente per tempo, intensità e durata;

- gli attacchi di vomito possono terminare spontaneamente e senza trattamento;

- i sintomi associati comprendono nausea, dolore addominale, mal di testa, debolezza, fotofobia, letargia;

- i segni associati includono febbre, pallore, diarrea, disidratazione, salivazione eccessiva e disadattamento sociale;

Il vomito contiene spesso bile, muco e sangue. L'ematemesi è spesso il risultato di un prolasso retrogrado della parte cardiaca dello stomaco attraverso lo sfintere gastroesofageo (cioè la gastropatia propulsiva), come nella classica sindrome di Mallory-Weiss.

Diagnosi differenziale di AS primario

È necessario determinare se esiste un AS primario o uno secondario. Eccezioni richieste:

- chetoacidosi diabetica (determinazione del livello di glicemia);

- patologia chirurgica acuta del tratto gastrointestinale;

– patologia neurochirurgica (MRI, TC del cervello);

- patologia infettiva (quadro clinico, iperleucocitosi, VES elevata);

- avvelenamento.

Trattamento

Il trattamento della sindrome acetonemica può essere suddiviso in due fasi: il sollievo della crisi acetonemica e l'attuazione di misure nel periodo interictale volte a prevenire le ricadute.

Sollievo dalla crisi dell'acetone

Gli obiettivi e le direzioni del trattamento dell'AS nei bambini possono essere formulati come segue:

1) la dieta è assegnata a tutti i pazienti. Dovrebbe contenere carboidrati facilmente digeribili, essere arricchito con liquidi, limitare l'assunzione di grassi;

2) la nomina di procinetici (dommperidone, metoclopramide), enzimi e cofattori del metabolismo dei carboidrati (tiamina, cocarbossilasi, piridossina) contribuisce a un precedente ripristino della tolleranza alimentare e alla normalizzazione del metabolismo dei carboidrati e dei grassi;

3) la terapia infusionale deve:

- eliminare rapidamente l'ipovolemia e la carenza di liquidi extracellulari al fine di migliorare la perfusione e la microcircolazione;

4) nei casi di chetosi moderata (acetone urinario fino a "++"), che non è accompagnata da disidratazione significativa, sono indicati disturbi idroelettrolitici e vomito incontrollato, la terapia dietetica e la reidratazione orale in combinazione con l'uso di procinetici in età dosi e terapia eziotropica della malattia sottostante.

Con i sintomi iniziali di una crisi di acetone o dei suoi precursori, si consiglia di detergere e risciacquare l'intestino con una soluzione di bicarbonato di sodio all'1-2% e far bere al bambino ogni 10-15 minuti un tè dolce al limone, alcalino non gassato acqua minerale (Luzhanskaya, Borjomi, ecc.), Soluzione di bicarbonato di sodio all'1-2%, soluzioni combinate per la reidratazione orale. Il cibo dovrebbe contenere carboidrati facilmente digeribili e una quantità minima di grassi (semola liquida o farina d'avena, purè di patate, latte, mele al forno). La terapia farmacologica comprende antispastici (drotaverina per bambini da 1 a 6 anni - 10-20 mg 2-3 volte al giorno, bambini in età scolare - 20-40 mg 2-3 volte al giorno; papaverina bromuro (dopo i 5 anni di età - 50 -100 mg/die), enterosorbenti (al dosaggio dell'età).A causa del ritardo nelle feci nei pazienti, l'uso della diosmectina non è consigliabile.

Nel caso dello sviluppo di una crisi di acetone, accompagnata da vomito ripetuto o indomabile, il trattamento è mirato a correggere acidosi, chetosi, disidratazione e diselelettemia. Si consiglia di ripulire l'intestino, quindi risciacquarlo con una soluzione di bicarbonato di sodio all'1-2% 1-2 volte al giorno.

Indicazioni per la nomina della terapia infusionale:

1. Vomito persistente e ripetuto che non si ferma dopo la nomina della procinetica.

2. Presenza di disidratazione moderata (fino al 10% del peso corporeo) e/o grave (fino al 15% del peso corporeo).

3. La presenza di acidosi metabolica scompensata con aumento del gap anionico.

4. La presenza di disturbi emodinamici e microcircolatori.

5. Segni di disturbi della coscienza (sopor, coma chetoacidotico).

La presenza di difficoltà anatomiche e funzionali per la reidratazione orale (malformazioni dello scheletro facciale e del cavo orale), disturbi neurologici (disturbi bulbari e pseudobulbari).

Prima di iniziare la terapia infusionale, è necessario garantire un accesso venoso affidabile (principalmente periferico), utilizzando cateteri di tipo Venflon o analoghi, per determinare i parametri emodinamici, gli stati acido-base e acqua-elettrolita.

I compiti principali per iniziare la terapia infusionale sono:

- nella correzione dell'ipoglicemia, se presente;

- eliminazione dell'ipovolemia;

- ripristino di una microcircolazione soddisfacente.

Come soluzioni per infusione, viene utilizzata una soluzione di glucosio al 5-10% con insulina e soluzioni contenenti sodio cristalloide (soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%, soluzione di Ringer) in un rapporto di 1: 1 o 2: 1, tenendo conto degli indicatori dell'acqua -metabolismo degli elettroliti. Il volume totale di liquido somministrato è di 50-60 ml/kg/giorno. La reopoligliuchina (10-20 mg/kg) è usata per combattere l'ipovolemia e l'ipoperfusione periferica. Nella terapia infusionale complessa viene utilizzata la cocarbossilasi (50-100 mg / die), una soluzione di acido ascorbico al 5% (2-3 ml / die). Con ipokaliemia - correzione del livello di potassio (soluzione di cloruro di potassio al 5% 1-3 ml / kg in 100 ml di soluzione di glucosio al 5% per via endovenosa).

Dati i dati disponibili sulla limitata capacità delle soluzioni cristalloidi più comuni (soluzioni saline e di glucosio) di eliminare in modo rapido ed efficace la chetosi e le sue conseguenze fisiopatologiche, esistono seri prerequisiti teorici e pratici per l'uso di soluzioni di alcol di zucchero come mezzo di trattamento alternativo condizioni chetotiche. La principale differenza tra gli alcoli di zucchero (sorbitolo, xilitolo) sono le peculiarità del loro metabolismo, ovvero la sua indipendenza dall'insulina e un effetto antichetogenico significativamente maggiore.

Se il bambino è disposto a bere abbastanza liquidi, le soluzioni per infusione parenterale possono essere completamente o parzialmente sostituite dalla reidratazione orale, che viene effettuata in combinazione di farmaci. Con vomito indomabile persistente, è indicata la nomina di metoclopramide per via parenterale (per i bambini di età inferiore ai 6 anni, una singola dose di 0,1 mg / kg, per i bambini dai 6 ai 14 anni - 0,5-1,0 ml). Dati i possibili effetti collaterali indesiderati dal sistema nervoso (vertigini, disturbi extrapiramidali, convulsioni), l'introduzione della metoclopramide più di 1-2 volte non è raccomandata.

Con una grave sindrome spastica addominale, gli antispastici vengono somministrati per via parenterale (papaverina, platifillina, drotaverina in un dosaggio per l'età). Se il bambino è eccitato, irrequieto, viene espressa l'iperestesia, vengono utilizzati tranquillanti: preparazioni di diazepam a dosaggi di mezza età. Dopo aver smesso di vomitare, è necessario somministrare al bambino una quantità sufficiente di liquido: composta di frutta secca, succhi di frutta dolci, tè al limone, acque minerali alcaline a basso contenuto di minerali. Viene mostrata una dieta con una forte restrizione di grassi, proteine ​​e altri alimenti chetogenici.

Misure terapeutiche nel periodo interictale

Le attività nel periodo interictale mirano a prevenire il ripetersi di crisi acetonemiche e comprendono una serie di aree, la principale delle quali è la nutrizione terapeutica.

La terapia dietetica per NAD è mirata a:

- limitare l'uso di cibi ricchi di purine;

- aumento dell'escrezione di acido urico da parte dei reni a causa dell'aumento della diuresi;

— diminuzione dell'eccitabilità del sistema nervoso autonomo;

- Promuovere l'alcalinizzazione delle urine;

- eliminazione degli allergeni alimentari e delle sostanze allergizzanti.

- le proteine ​​(purina) contribuiscono alla formazione endogena di acido urico;

- i grassi influiscono negativamente sull'escrezione degli urati dal corpo;

- I carboidrati hanno un effetto sensibilizzante.

Tuttavia, data l'elevata necessità del corpo del bambino di materiale plastico, è pericoloso ridurre la proporzione di proteine ​​animali nella dieta con NAD, sebbene sia necessario limitarne il più possibile l'assunzione:

- carne di animali giovani, pollame e frattaglie (reni, cuore, fegato, polmoni, cervello, sangue e salsiccia di fegato), poiché contengono una grande quantità di purine. Viene data preferenza alla carne di animali adulti e uccelli (manzo, maiale magro, coniglio, pollo, tacchino) in forma bollita;

- legumi (piselli, semi di soia, fagioli, fagioli);

- alcuni tipi di pesce (spratti, sardine, spratti, merluzzi, lucioperca, luccio);

- funghi (funghi porcini);

- sale, perché trattiene i liquidi nei tessuti e previene l'escrezione dei composti dell'acido urico attraverso i reni.

Gelatina, salse, brodi di carne e pesce dovrebbero essere esclusi dalla dieta, perché. Il 50% delle purine, una volta bollite, va nel brodo. Non dovresti abusare di prodotti che hanno un effetto stimolante sul sistema nervoso (caffè, cacao, tè forte, snack piccanti, spezie). Anche piccole quantità di alcol possono compromettere l'escrezione di acido urico e bassi livelli dell'enzima alcol deidrogenasi nei bambini con NAD aumentano il rischio di dipendenza da alcol.

- latte e derivati;

- verdure (patate, cavolo cappuccio, cetrioli, carote, pomodori);

- frutta, bacche (mele, eccetto Antonovka, anguria, uva, albicocche, pesche, pere, prugne, ciliegie, arance);

- nocciole e noci;

- prodotti a base di farina;

- cereali (tranne farina d'avena e riso brillato);

- zucchero e miele;

- prodotti arricchiti con niacina, retinolo, riboflavina e vitamina C;

- una grande quantità di liquido (fino a 1,5-2,5 litri a seconda dell'età) sotto forma di miscele di agrumi e citrati, bevande a base di carote, tè alla menta e tiglio, succhi di verdura, frutti di bosco e frutta, decotti di rosa canina e frutti di bosco, minerali alcalini acque. Le acque minerali debolmente mineralizzate agiscono diuretico, stimolano i processi di filtrazione glomerulare e normalizzano il metabolismo acqua-sale. Le acque minerali sono prescritte al tasso di 3-5 ml / kg per l'ammissione tre volte al giorno per un mese, 3-4 portate all'anno. L'alcalinizzazione delle urine aumenta la solubilità dell'acido urico nelle urine e previene la formazione di calcoli di urato. Allo stesso scopo si consumano frutta e verdura. Il loro effetto positivo sta nel fatto che contengono una grande quantità di ioni potassio, che hanno un effetto diuretico e aumentano l'escrezione di urati nelle urine.

Il trattamento dell'AS nel periodo interictale viene effettuato in corsi, almeno 2 volte l'anno, di solito in bassa stagione. Sono prescritti epatoprotettori. Con frequenti e gravi crisi acetonemiche, a scopo di prevenzione vengono prescritti derivati ​​dell'acido ursodesossicolico. Oltre agli epatoprotettori, la funzione degli epatociti è ottimizzata dai farmaci lipotropici, che si consiglia di assumere 1-2 volte l'anno. Con una diminuzione della funzione esocrina del pancreas, il trattamento con preparati di enzimi pancreatici viene effettuato per 1-1,5 mesi fino alla completa normalizzazione dei parametri del coprogramma. Per il trattamento della saluria si utilizza un decotto di frutti di ginepro, estratto di equiseto, decotto e infuso di foglie di mirtillo rosso. Sono mostrati sedativi di piante medicinali: tè lenitivo, decotto di radice di valeriana, decotto di frutti e fiori di biancospino, estratto di passiflora e miscela di Pavlov. La durata dell'uso dei sedativi è determinata dalla presenza di una sindrome di aumentata eccitabilità neuro-riflessa.

I bambini con NAD devono seguire sempre determinate regole sul regime. Prima di tutto: una sufficiente permanenza all'aria aperta, attività fisica regolare e rigorosamente dosata (non superlavoro), procedure idriche obbligatorie (nuoto, docce di contrasto, irrigazione), sonno prolungato (almeno 8 ore). L'iperinsolazione dovrebbe essere evitata. Si consiglia di ridurre il tempo per guardare la TV e lavorare con un computer. A causa della restrizione di molti prodotti nella dieta dei bambini, si consiglia di condurre corsi di terapia vitaminica nel periodo invernale-primaverile. Il trattamento sanatorio e termale è indicato nelle condizioni di un resort balneare potabile.

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William N. Kelley, Thomas D. Patella

Con il termine "gotta" si intende un gruppo di malattie che, nel loro pieno sviluppo, si manifestano con: 1) un aumento del livello di urati nel siero; 2) attacchi ripetuti di caratteristica artrite acuta, in cui si possono trovare cristalli di urato di sodio monoidrato monoidrato nei leucociti del liquido sinoviale; 3) grandi depositi di urato monosodico monoidrato (tophi), principalmente all'interno e intorno alle articolazioni delle estremità, che a volte portano a gravi zoppie e deformità articolari; 4) danno ai reni, compresi i tessuti interstiziali e i vasi sanguigni; 5) la formazione di calcoli renali da acido urico. Tutti questi sintomi possono manifestarsi sia separatamente che in varie combinazioni.

Prevalenza ed epidemiologia. Si dice aumento assoluto del livello di urato nel siero quando supera il limite di solubilità dell'urato di sodio monosostituito in questo ambiente. Ad una temperatura di 37 ° C, si forma una soluzione satura di urato nel plasma ad una concentrazione di circa 70 mg / l. Un livello più alto significa sovrasaturazione in senso fisico-chimico. La concentrazione sierica di urato è relativamente aumentata quando supera il limite superiore di un intervallo normale stabilito arbitrariamente, solitamente calcolato come livello medio di urato sierico più due deviazioni standard in una popolazione di individui sani raggruppati per età e sesso. Secondo la maggior parte degli studi, il limite superiore negli uomini è 70 e nelle donne - 60 mg / l. Da un punto di vista epidemiologico, la concentrazione di urato in. livelli sierici superiori a 70 mg/l aumentano il rischio di artrite gottosa o nefrolitiasi.

I livelli di urato sono influenzati dal sesso e dall'età. Prima della pubertà, sia nei maschi che nelle femmine, la concentrazione sierica di urato è di circa 36 mg/l, dopo la pubertà nei maschi aumenta più che nelle femmine. Negli uomini raggiunge un plateau dopo i 20 anni e poi rimane stabile. Nelle donne di età compresa tra 20 e 50 anni, la concentrazione di urato si mantiene costante, ma con l'inizio della menopausa aumenta e raggiunge il livello tipico degli uomini. Si ritiene che queste fluttuazioni di età e sesso siano associate a una differenza nella clearance renale dell'urato, che è ovviamente influenzata dal contenuto di estrogeni e androgeni. Altri parametri fisiologici sono correlati alla concentrazione sierica di urato, come altezza, peso corporeo, livelli di azoto ureico e creatinina e pressione sanguigna. Livelli elevati di urato sierico sono anche associati ad altri fattori, come temperatura ambiente elevata, consumo di alcol, alto status sociale o istruzione.

L'iperuricemia, secondo una definizione o un'altra, si trova nel 2-18% della popolazione. In uno dei gruppi esaminati di pazienti ospedalizzati, concentrazioni sieriche di urato superiori a 70 mg/l si sono verificate nel 13% degli uomini adulti.

La frequenza e la prevalenza della gotta è inferiore a quella dell'iperuricemia. Nella maggior parte dei paesi occidentali, l'incidenza della gotta è 0,20-0,35 per 1000 persone, il che significa che colpisce lo 0,13-0,37% della popolazione totale. La prevalenza della malattia dipende sia dal grado di aumento dei livelli sierici di urato che dalla durata di questa condizione. A questo proposito, la gotta è principalmente una malattia degli uomini più anziani. Le donne rappresentano solo il 5% dei casi. Nel periodo prepuberale, i bambini di entrambi i sessi si ammalano raramente. La forma abituale della malattia si manifesta solo occasionalmente prima dei 20 anni e il picco di incidenza si verifica nel quinto decimo anniversario di vita.

Eredità. Negli Stati Uniti, una storia familiare si trova nel 6-18% dei casi di gotta e in un'indagine sistematica questa cifra è già del 75%. È difficile determinare con precisione il tipo di eredità a causa dell'influenza dei fattori ambientali sulla concentrazione di urato sierico. Inoltre, l'identificazione di diverse cause specifiche della gotta suggerisce che essa rappresenti una manifestazione clinica comune di un gruppo eterogeneo di malattie. Di conseguenza, è difficile analizzare la natura dell'eredità dell'iperuricemia e della gotta, non solo nella popolazione, ma anche all'interno della stessa famiglia. Due cause specifiche di gotta, il deficit di ipoxanteguanina fosforibosiltransferasi e l'iperattività della 5-fosforibosil-1-pirofosfato sintetasi, sono legate all'X. In altre famiglie, l'ereditarietà segue un modello autosomico dominante. Ancora più spesso, gli studi genetici indicano un'eredità multifattoriale della malattia.

Manifestazioni cliniche. L'evoluzione naturale completa della gotta passa attraverso quattro fasi: iperuricemia asintomatica, artrite gottosa acuta, periodo intercritico e depositi di gotta cronica nelle articolazioni. La nefrolitiasi può svilupparsi in qualsiasi fase tranne la prima.

Iperuricemia asintomatica. Questo è lo stadio della malattia in cui il livello di urato sierico è elevato, ma non sono ancora presenti sintomi di artrite, depositi artritici nelle articolazioni o calcoli di acido urico. Negli uomini a rischio di gotta classica, l'iperuricemia inizia alla pubertà, mentre nelle donne a rischio di solito non compare fino alla menopausa. Al contrario, con alcuni difetti enzimatici (vedi sotto), l'iperuricemia è determinata già dal momento della nascita. Sebbene l'iperuricemia asintomatica possa persistere per tutta la vita del paziente senza apparenti complicazioni, la tendenza al suo passaggio all'artrite gottosa acuta aumenta in funzione del suo livello e della sua durata. Il rischio di nefrolitiasi aumenta anche con l'aumento dell'urato sierico e si correla con l'escrezione di acido urico. Sebbene l'iperuricemia sia presente in quasi tutti i pazienti con gotta, solo il 5% circa di quelli con iperuricemia sviluppa la malattia.

Lo stadio dell'iperuricemia asintomatica termina con il primo attacco di artrite gottosa o nefrolitiasi. Nella maggior parte dei casi, l'artrite precede la nefrolitiasi, che si sviluppa dopo 20-30 anni di iperuricemia persistente. Tuttavia, nel 10-40% dei pazienti, la colica renale si verifica prima del primo attacco di artrite.

Artrite gottosa acuta. La manifestazione principale della gotta acuta è all'inizio un'artrite estremamente dolorosa, di solito in una delle articolazioni con scarsi sintomi generali, ma in seguito diverse articolazioni sono coinvolte nel processo sullo sfondo di uno stato febbrile. Non è stata stabilita con precisione la percentuale di pazienti in cui la gotta si manifesta immediatamente come poliartrite. Secondo alcuni autori raggiunge il 40%, ma la maggior parte ritiene che non superi il 3-14%. La durata degli attacchi è variabile, ma comunque limitata, sono intervallati da periodi asintomatici. In almeno la metà dei casi, il primo attacco inizia nell'articolazione dell'osso metatarsale del primo dito. Alla fine, il 90% dei pazienti sperimenta attacchi di dolore acuto alle articolazioni del primo dito del piede (gotta).

L'artrite gottosa acuta è una malattia prevalentemente delle gambe. Più distale è il sito della lesione, più tipiche sono le convulsioni. Dopo il primo dito del piede, sono coinvolte nel processo le articolazioni delle ossa metatarsali, della caviglia, del tallone, delle ossa del ginocchio, delle ossa del polso, delle dita e dei gomiti. Raramente compaiono attacchi di dolore acuto alle articolazioni della spalla e dell'anca, delle articolazioni della colonna vertebrale, del sacro-iliaco, dello sternoclavicolare e della mascella inferiore, ad eccezione delle persone con una malattia lunga e grave. A volte si sviluppa una borsite gottosa e molto spesso le borse delle articolazioni del ginocchio e del gomito sono coinvolte nel processo. Prima del primo forte attacco di gotta, i pazienti possono avvertire un dolore costante con esacerbazioni, ma più spesso il primo attacco è inaspettato e ha un carattere "esplosivo". Di solito inizia di notte, il dolore nell'articolazione infiammata è estremamente forte. Un attacco può essere provocato da una serie di cause specifiche, come traumi, alcol e alcuni farmaci, errori dietetici o interventi chirurgici. Nel giro di poche ore, l'intensità del dolore raggiunge il suo apice, accompagnata da segni di progressiva infiammazione. In casi tipici, la reazione infiammatoria è così pronunciata da suggerire un'artrite purulenta. Le manifestazioni sistemiche possono includere febbre, leucocitosi e sedimentazione eritrocitaria accelerata. Difficile aggiungere qualcosa alla classica descrizione della malattia data da Syndenham:

“Il paziente va a letto e si addormenta in buona salute. Verso le due del mattino, si sveglia da un dolore acuto al primo dito del piede, meno spesso al calcagno, all'articolazione della caviglia o alle ossa metatarsali. Il dolore è lo stesso di una lussazione e si aggiunge la sensazione di una doccia fredda. Quindi iniziano i brividi e il tremore, la temperatura corporea aumenta leggermente. Il dolore, inizialmente lieve, sta peggiorando. Man mano che si intensifica, i brividi e il tremore aumentano. Dopo qualche tempo, raggiungono il loro massimo, diffondendosi alle ossa e ai legamenti del tarso e del metatarso. Si unisce una sensazione di distorsione e rottura dei legamenti: dolore lancinante, sensazione di pressione e scoppio. Le articolazioni colpite diventano così sensibili che non possono sopportare il tocco del lenzuolo o l'urto dei passi degli altri. La notte trascorre tra tormenti e insonnia, cercando di mettere comodamente la gamba dolorante e cercando costantemente una posizione del corpo che non provochi dolore; il lancio è lungo quanto il dolore nell'articolazione colpita e si intensifica con l'esacerbazione del dolore, quindi tutti i tentativi di cambiare la posizione del corpo e la gamba dolorante sono vani.

Il primo attacco di gotta indica che la concentrazione di urato nel siero è stata a lungo elevata a tal punto che grandi quantità si sono accumulate nei tessuti.

periodo intercritico. Gli attacchi di gotta possono durare uno o due giorni o diverse settimane, ma di solito si interrompono spontaneamente. Non ci sono conseguenze e la ripresa sembra essere completa. C'è una fase asintomatica chiamata periodo intercritico. Durante questo periodo, il paziente non mostra alcun disturbo, il che è di valore diagnostico. Se in circa il 7% dei pazienti il ​​secondo attacco non si verifica affatto, in circa il 60% la malattia si ripresenta entro 1 anno. Tuttavia, il periodo intercritico può durare fino a 10 anni e terminare con attacchi ripetuti, ognuno dei quali diventa sempre più lungo e le remissioni sono sempre meno complete. Con gli attacchi successivi, nel processo sono solitamente coinvolte diverse articolazioni, gli attacchi stessi diventano più gravi e prolungati e sono accompagnati da uno stato febbrile. In questa fase, la gotta può essere difficile da differenziare da altri tipi di artrite, come l'artrite reumatoide. Meno comunemente, la poliartrite cronica senza remissione si sviluppa immediatamente dopo il primo attacco.

Accumuli di urato e artrite gottosa cronica. Nei pazienti non trattati, il tasso di produzione di urato supera il tasso della sua eliminazione. Di conseguenza, la sua quantità aumenta e alla fine compaiono nella cartilagine, nelle membrane sinoviali, nei tendini e nei tessuti molli accumuli di cristalli di urato di sodio monosostituito. La velocità di formazione di questi accumuli dipende dal grado e dalla durata dell'iperuricemia e dalla gravità del danno renale. Il luogo di accumulazione classico, ma non certo il più frequente, è l'elica o antielica del padiglione auricolare (Fig. 309-1). Depositi gottosi sono spesso localizzati anche lungo la superficie ulnare dell'avambraccio sotto forma di sporgenze della borsa dell'articolazione del gomito (Fig. 309-2), lungo il tendine di Achille e in altre aree soggette a pressione. È interessante notare che nei pazienti con i depositi gottosi più pronunciati, il ricciolo e l'antielica del padiglione auricolare sono levigati.

I depositi gottosi sono difficili da distinguere dai reumatoidi e da altri tipi di noduli sottocutanei. Possono ulcerare e secernare un fluido viscoso biancastro ricco di cristalli di urato monosodico. A differenza di altri noduli sottocutanei, i depositi gottosi raramente scompaiono spontaneamente, sebbene possano diminuire lentamente di dimensioni con il trattamento. Il rilevamento di cristalli di urato di sodio monosostituito nell'aspirato (mediante un microscopio polarizzatore) consente di classificare il nodulo come gottoso. I depositi gottosi raramente vengono infettati. Nei pazienti con noduli gottosi prominenti, gli attacchi acuti di artrite sembrano essere meno frequenti e meno gravi rispetto ai pazienti senza questi depositi. I noduli gottosi cronici si formano raramente prima dell'inizio degli attacchi di artrite.

Riso. 309-1. Placca gottosa nell'elica del padiglione auricolare vicino al tubercolo dell'orecchio.

Riso. 309-2. Sporgenza della sacca dell'articolazione del gomito in un paziente con gotta. Puoi anche vedere accumuli di urato nella pelle e una leggera reazione infiammatoria.

Il successo del trattamento cambia la naturale evoluzione della malattia. Con l'avvento di agenti antiiperuricemici efficaci, solo un piccolo numero di pazienti sviluppa depositi gottosi evidenti con danno articolare permanente o altri sintomi cronici.

Nefropatia. Questo o quel grado di disfunzione renale si osserva in quasi il 90% dei pazienti con artrite gottosa. Prima dell'introduzione dell'emodialisi cronica, il 17-25% dei pazienti con gotta è morto per insufficienza renale. La sua manifestazione iniziale può essere l'albumina o l'isostenuria. In un paziente con grave insufficienza renale, a volte è difficile stabilire se sia dovuta a iperuricemia o se l'iperuricemia sia il risultato di un danno renale.

Sono noti diversi tipi di danno al parenchima renale. In primo luogo, è la nefropatia uratica, che è considerata il risultato della deposizione di cristalli di urato di sodio monosostituito nel tessuto interstiziale dei reni, e in secondo luogo, l'uropatia ostruttiva dovuta alla formazione di cristalli di acido urico nei dotti collettori, nella pelvi renale o ureteri, a causa dei quali il deflusso di urina è bloccato.

La patogenesi della nefropatia da urati è oggetto di aspre polemiche. Nonostante il fatto che cristalli di urato di sodio monosostituito si trovino nel tessuto interstiziale dei reni di alcuni pazienti con gotta, sono assenti nei reni della maggior parte dei pazienti. Al contrario, i depositi di urato nell'interstizio dei reni si verificano in assenza di gotta, sebbene il significato clinico di questi depositi non sia chiaro. I fattori che possono contribuire alla formazione di depositi di urato nei reni sono sconosciuti. Inoltre, nei pazienti con gotta, c'era una stretta correlazione tra lo sviluppo della patologia renale e l'ipertensione. Spesso non è chiaro se l'ipertensione causi una malattia renale o se le alterazioni della gotta nei reni siano la causa dell'ipertensione.

L'uropatia ostruttiva acuta è una forma grave di insufficienza renale acuta causata dalla deposizione di cristalli di acido urico nei dotti collettori e negli ureteri. Allo stesso tempo, l'insufficienza renale è più strettamente correlata all'escrezione di acido urico che all'iperuricemia. Molto spesso, questa condizione si verifica negli individui: 1) con una pronunciata iperproduzione di acido urico, specialmente sullo sfondo di leucemia o linfoma, sottoposti a chemioterapia intensiva; 2) con gotta e un forte aumento dell'escrezione di acido urico; 3) (possibilmente) dopo uno sforzo fisico intenso, con rabdomiolisi o convulsioni. L'aciduria favorisce la formazione di acido urico poco solubile e non ionizzato e quindi può aumentare la precipitazione dei cristalli in una qualsiasi di queste condizioni. All'autopsia, nel lume dei tubuli prossimali dilatati si trovano precipitati di acido urico. Il trattamento volto a ridurre la formazione di acido urico, accelerare la minzione e aumentare la proporzione della forma ionizzata più solubile di acido urico (urato monosostituito di sodio) porta ad uno sviluppo inverso del processo.

Nefrolitiasi. Negli Stati Uniti, la gotta colpisce il 10-25% della popolazione, mentre il numero di persone con calcoli di acido urico è di circa lo 0,01%. Il principale fattore che contribuisce alla formazione di calcoli di acido urico è l'aumentata escrezione di acido urico. L'aciduria iperurica può essere il risultato della gotta primaria, un disturbo metabolico congenito che porta ad un aumento della produzione di acido urico, malattie mieloproliferative e altri processi neoplastici. Se l'escrezione di acido urico nelle urine supera i 1100 mg / die, la frequenza di formazione di calcoli raggiunge il 50%. La formazione di calcoli di acido urico è correlata anche con elevate concentrazioni sieriche di urato: a livelli di 130 mg/l e oltre, il tasso di formazione di calcoli raggiunge circa il 50%. Altri fattori che contribuiscono alla formazione di calcoli di acido urico includono: 1) eccessiva acidità delle urine; 2) concentrazione di urina; 3) (probabilmente) una violazione della composizione dell'urina, che influisce sulla solubilità dell'acido urico stesso.

Nei pazienti con gotta si trovano più spesso calcoli contenenti calcio; la loro frequenza nella gotta raggiunge l'1-3%, mentre nella popolazione generale è solo dello 0,1%. Sebbene il meccanismo di questa associazione rimanga poco chiaro, iperuricemia e iperuricaciduria si riscontrano con alta frequenza nei pazienti con calcoli di calcio. I cristalli di acido urico potrebbero fungere da nucleo per la formazione di calcoli di calcio.

Stati associati. I pazienti con gotta di solito soffrono di obesità, ipertrigliceridemia e ipertensione. L'ipertrigliceridemia nella gotta primaria è strettamente correlata all'obesità o al consumo di alcol e non direttamente all'iperuricemia. L'incidenza dell'ipertensione negli individui senza gotta è correlata all'età, al sesso e all'obesità. Quando si prendono in considerazione questi fattori, risulta che non esiste una relazione diretta tra iperuricemia e ipertensione. L'aumentata incidenza del diabete è anche probabilmente dovuta a fattori come l'età e l'obesità piuttosto che direttamente all'iperuricemia. Infine, l'aumentata incidenza di aterosclerosi è spiegata dalla concomitante obesità, ipertensione, diabete e ipertrigliceridemia.

Un'analisi indipendente del ruolo di queste variabili indica la maggiore importanza dell'obesità. L'iperuricemia negli individui obesi sembra essere associata sia all'aumento della produzione che alla ridotta escrezione di acido urico. Il consumo cronico di alcol porta anche alla sua sovrapproduzione e all'insufficiente escrezione.

L'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico e l'amiloidosi raramente coesistono con la gotta. Le ragioni di questa associazione negativa sono sconosciute.

La gotta acuta deve essere sospettata in qualsiasi persona con insorgenza improvvisa di monoartrite, specialmente nelle articolazioni distali degli arti inferiori. In tutti questi casi è indicata l'aspirazione del liquido sinoviale. La diagnosi finale di gotta si basa sul rilevamento di cristalli di urato di sodio monosostituito nei leucociti dal liquido sinoviale dell'articolazione interessata mediante microscopia a luce polarizzante (Fig. 309-3). I cristalli hanno una tipica forma ad ago e birifrangenza negativa. Possono essere trovati nel liquido sinoviale di oltre il 95% dei pazienti con artrite gottosa acuta. L'impossibilità di rilevare cristalli di urato nel liquido sinoviale con una ricerca approfondita e il rispetto delle condizioni necessarie consente di escludere la diagnosi. I cristalli intracellulari hanno valore diagnostico, ma non escludono la possibilità dell'esistenza simultanea di un altro tipo di artropatia.

La gotta può essere accompagnata da infezione o pseudogotta (deposizione di pirofosfato di calcio diidrato). Per escludere l'infezione, si dovrebbe colorare il liquido sinoviale secondo Gram e provare a inoculare la flora. I cristalli di pirofosfato di calcio diidrato sono caratterizzati da una birifrangenza debolmente positiva e sono più rettangolari dei cristalli di urato monosodico. Con la microscopia a luce polarizzante, i cristalli di questi sali sono facilmente distinguibili. La puntura articolare con aspirazione del liquido sinoviale non deve essere ripetuta negli attacchi successivi, a meno che non si sospetti un'altra diagnosi.

L'aspirazione del liquido sinoviale mantiene il suo valore diagnostico anche in periodi intercritici asintomatici. Più di 2/3 degli aspirati dalle prime articolazioni metatarsali delle falangi digitali nei pazienti con gotta asintomatica possono rilevare cristalli di urato extracellulare. Sono determinati in meno del 5% degli individui con iperuricemia senza gotta.

L'analisi del liquido sinoviale è importante anche per altri aspetti. Il numero totale di leucociti in esso contenuti può essere compreso tra 1 e 70 109/l o più. Predominano i leucociti polimorfonucleati. Come in altri fluidi infiammatori, in esso si trovano coaguli di mucina. La concentrazione di glucosio e acido urico corrisponde a quella nel siero.

Nei pazienti in cui non è possibile ottenere il liquido sinoviale o in cui non è possibile rilevare i cristalli intracellulari, presumibilmente la diagnosi di gotta può essere formulata con sufficiente motivazione se: 1) viene rilevata iperuricemia; 2) la classica sindrome clinica e 3) grave reazione alla colchicina. In assenza di cristalli o di questa triade altamente informativa, la diagnosi di gotta diventa ipotetica. Un notevole miglioramento nella risposta al trattamento con colchicina è un argomento forte a favore della diagnosi di artrite gottosa, ma non è patognomonico.

Riso. 309-3. Cristalli di urato di sodio monoidrato in un aspirato articolare.

L'artrite gottosa acuta deve essere differenziata dalla mono e dalla poliartrite di altre eziologie. La gotta è una manifestazione iniziale comune e molte malattie sono caratterizzate da dolore e gonfiore del primo dito del piede. Questi includono infezione dei tessuti molli, artrite purulenta, infiammazione della capsula articolare sul lato esterno del primo dito, trauma locale, artrite reumatoide, artrite degenerativa con infiammazione acuta, sarcoidosi acuta, artrite psoriasica, pseudogotta, tendinite calcifica acuta, reumatismi palindromici, Malattia di Reiter e sporotricosi. A volte la gotta può essere confusa con cellulite, gonorrea, fibrosi plantare e del tallone, ematoma ed endocardite batterica subacuta con embolizzazione o suppurazione. La gotta con coinvolgimento nel processo di altre articolazioni, come il ginocchio, deve essere differenziata da febbre reumatica acuta, malattia da siero, emartro e coinvolgimento nel processo delle articolazioni periferiche con spondilite anchilosante o infiammazione dell'intestino.

L'artrite gottosa cronica deve essere distinta dall'artrite reumatoide, dall'osteoartrite infiammatoria, dall'artrite psoriasica, dall'artrite enteropatica e dall'artrite periferica accompagnata da spondiloartropatie. Sollievo spontaneo della monoartrite nella storia, depositi gottosi, alterazioni tipiche della radiografia e iperuricemia testimoniano a favore della gotta cronica. La gotta cronica può assomigliare ad altre artropatie infiammatorie. I trattamenti efficaci esistenti giustificano la necessità di sforzi per confermare o escludere la diagnosi.

Fisiopatologia dell'iperuricemia. Classificazione. L'iperuricemia si riferisce a segni biochimici e funge da condizione necessaria per lo sviluppo della gotta. La concentrazione di acido urico nei fluidi corporei è determinata dal rapporto tra le velocità della sua produzione ed eliminazione. Si forma durante l'ossidazione delle basi puriniche, che possono essere sia di origine esogena che endogena. Circa 2/3 dell'acido urico viene escreto nelle urine (300-600 mg/die) e circa 1/3 - attraverso il tratto gastrointestinale, dove viene infine distrutto dai batteri. L'iperuricemia può essere dovuta a un aumento del tasso di produzione di acido urico, a una ridotta escrezione renale o a entrambi.

L'iperuricemia e la gotta possono essere suddivise in metaboliche e renali (Tabella 309-1). Con l'iperuricemia metabolica, la produzione di acido urico è aumentata e con l'iperuricemia di origine renale, la sua escrezione da parte dei reni è ridotta. Non è sempre possibile distinguere chiaramente tra tipi di iperuricemia metabolica e renale. Con un attento esame in un gran numero di pazienti con gotta, è possibile rilevare entrambi i meccanismi di sviluppo dell'iperuricemia. In questi casi, la condizione è classificata in base alla componente predominante: renale o metabolica. Questa classificazione si applica principalmente a quei casi in cui la gotta o l'iperuricemia sono le principali manifestazioni della malattia, cioè quando la gotta non è secondaria ad un'altra malattia acquisita e non rappresenta un sintomo subordinato di un difetto congenito che inizialmente causa qualche altra malattia grave, non la gotta . A volte la gotta primaria ha una base genetica specifica. L'iperuricemia secondaria o la gotta secondaria sono casi in cui si sviluppano come sintomi di un'altra malattia o come risultato dell'assunzione di determinati agenti farmacologici.

Tabella 309-1. Classificazione di iperuricemia e gotta

Iperproduzione di acido urico. La sovrapproduzione di acido urico, per definizione, significa escrezione di più di 600 mg/die dopo aver seguito una dieta povera di purine per 5 giorni. Questi casi sembrano rappresentare meno del 10% di tutti i casi. Il paziente ha una sintesi de novo accelerata di purine o un aumento del turnover di questi composti. Per immaginare i principali meccanismi dei disturbi corrispondenti, si dovrebbe analizzare lo schema del metabolismo delle purine (Fig. 309-4).

I nucleotidi delle purine - acidi adenile, inosinico e guanico (rispettivamente AMP, IMP e GMP) - sono i prodotti finali della biosintesi delle purine. Possono essere sintetizzati in due modi: o direttamente dalle basi puriniche, cioè HMP dalla guanina, IMP dall'ipoxantina e AMP dall'adenina, o de novo, partendo da precursori non purinici e attraversando una serie di passaggi per formare IMP, che funge da nucleotide purinico intermedio comune. L'acido inosinico può essere convertito in AMP o GMP. Una volta formati, i nucleotidi purinici vengono utilizzati per sintetizzare acidi nucleici, adenosina trifosfato (ATP), AMP ciclico, GMP ciclico e alcuni cofattori.

Riso. 309-4. Diagramma del metabolismo delle purine.

1 - amidofosforibosiltransferasi, 2 - ipoxantinaguanina fosforibosiltransferasi, 3 - FRPP sintetasi, 4 - adenina fosforibosiltransferasi, 5 - adenosina deaminasi, 6 - purine nucleoside fosforilasi, 7 - 5 "-nucleotidasi, 8 - xantina ossidasi.

Vari composti purinici si decompongono in monofosfati di nucleotidi purinici. L'acido guanico viene convertito tramite guanosina, guanina xantina in acido urico, IMP viene degradato tramite inosina, ipoxantina e xantina nello stesso acido urico e l'AMP può essere deaminato in IMP e ulteriormente catabolizzato tramite inosina in acido urico o convertito in inosina da un'alternativa via con la formazione intermedia di adenosina.

Nonostante il fatto che la regolazione del metabolismo delle purine sia piuttosto complessa, il principale determinante della velocità di sintesi dell'acido urico nell'uomo è, a quanto pare, la concentrazione intracellulare di 5-fosforibosil-1-pirofosfato (FRPP). Di norma, con un aumento del livello di FRPP nella cellula, la sintesi di acido urico aumenta, con una diminuzione del suo livello diminuisce. Nonostante alcune eccezioni, questo è il caso nella maggior parte dei casi.

L'eccessiva produzione di acido urico in un piccolo numero di pazienti adulti è una manifestazione primaria o secondaria di un disturbo metabolico congenito. L'iperuricemia e la gotta possono essere la manifestazione primaria del deficit parziale dell'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (reazione 2 nella Fig. 309-4) o dell'aumentata attività della FRPP sintetasi (reazione 3 nella Fig. 309-4). Nella sindrome di Lesch-Nyhan, il deficit quasi completo di ipoxantina fosforibosiltransferasi causa iperuricemia secondaria. Queste gravi anomalie congenite sono discusse più dettagliatamente di seguito.

Per i suddetti disordini metabolici congeniti (deficit di ipoxantina fosforibosiltransferasi ed eccessiva attività di FRPP sintetasi), si determina meno del 15% di tutti i casi di iperuricemia primaria dovuta all'aumentata produzione di acido urico. Il motivo dell'aumento della sua produzione nella maggior parte dei pazienti rimane poco chiaro.

L'iperuricemia secondaria associata all'aumento della produzione di acido urico può essere associata a molte cause. In alcuni pazienti, l'aumento dell'escrezione di acido urico è dovuto, come nella gotta primaria, all'accelerazione della biosintesi delle purine de novo. Nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfatasi (malattia da accumulo di glicogeno di tipo I), la produzione di acido urico è costantemente aumentata, così come la biosintesi de novo delle purine (vedi capitolo 313). La sovrapproduzione di acido urico in questa anomalia enzimatica è dovuta a una serie di meccanismi. L'accelerazione della sintesi de novo delle purine può essere in parte il risultato della sintesi accelerata di FRPP. Inoltre, un aumento dell'escrezione di acido urico contribuisce alla rottura accelerata dei nucleotidi purinici. Entrambi questi meccanismi sono innescati dalla mancanza di glucosio come fonte di energia e la produzione di acido urico può essere ridotta correggendo permanentemente l'ipoglicemia tipica di questa malattia.

Nella maggior parte dei pazienti con iperuricemia secondaria dovuta all'eccessiva produzione di acido urico, la principale violazione è, ovviamente, l'accelerazione della circolazione degli acidi nucleici. L'aumento dell'attività del midollo osseo o un accorciamento del ciclo vitale delle cellule in altri tessuti, accompagnato da un turnover accelerato degli acidi nucleici, è caratteristico di molte malattie, comprese le malattie mieloproliferative e linfoproliferative, il mieloma multiplo, la policitemia secondaria, l'anemia perniciosa, alcune emoglobinopatie, la talassemia , altre anemie emolitiche, mononucleosi infettiva e numerosi carcinomi. La circolazione accelerata degli acidi nucleici, a sua volta, porta a iperuricemia, iperuricaciduria e un aumento compensatorio del tasso di biosintesi delle purine de novo.

Diminuzione dell'escrezione. In un gran numero di pazienti con gotta, questo tasso di escrezione di acido urico si ottiene solo quando il livello di urato nel plasma è di 10-20 mg / l al di sopra della norma (Fig. 309-5). Questa patologia è più pronunciata nei pazienti con normale produzione di acido urico ed è assente nella maggior parte dei casi della sua iperproduzione.

L'escrezione dell'urato dipende dalla filtrazione glomerulare, dal riassorbimento tubulare e dalla secrezione. L'acido urico sembra essere completamente filtrato nel glomerulo e riassorbito nel tubulo prossimale (cioè subisce un riassorbimento presecretorio). Nei segmenti sottostanti del tubulo prossimale viene secreto, e nel secondo sito di riassorbimento - nel tubulo prossimale distale - viene nuovamente sottoposto a parziale riassorbimento (riassorbimento post-secretorio). Nonostante una parte di essa possa essere riassorbita sia nel ramo ascendente dell'ansa di Henle che nel dotto collettore, questi due siti sono considerati meno importanti dal punto di vista quantitativo. I tentativi di determinare con maggiore precisione la localizzazione e la natura di questi ultimi siti e di quantificare il loro ruolo nel trasporto di acido urico in una persona sana o malata, di norma, non hanno avuto successo.

Teoricamente, una ridotta escrezione renale di acido urico nella maggior parte dei pazienti con gotta potrebbe essere dovuta a: 1) una diminuzione della velocità di filtrazione; 2) aumento del riassorbimento o 3) diminuzione del tasso di secrezione. Non ci sono dati indiscutibili sul ruolo di nessuno di questi meccanismi come difetto principale; è probabile che tutti e tre i fattori siano presenti nei pazienti con gotta.

Molti casi di iperuricemia secondaria e gotta possono anche essere considerati il ​​risultato di una diminuzione dell'escrezione renale di acido urico. Una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare porta ad una diminuzione del carico di filtrazione dell'acido urico e, quindi, all'iperuricemia; nei pazienti con patologia renale, ecco perché si sviluppa l'iperuricemia. In alcune malattie renali (nefropatia policistica e da piombo), sono stati postulati altri fattori, come la ridotta secrezione di acido urico. La gotta raramente complica l'iperuricemia secondaria dovuta a malattie renali.

Una delle cause più importanti di iperuricemia secondaria è il trattamento diuretico. La diminuzione del volume del plasma circolante da loro causato porta ad un aumento del riassorbimento tubulare dell'acido urico, nonché a una diminuzione della sua filtrazione. Nell'iperuricemia associata a diuretici, può essere importante anche una diminuzione della secrezione di acido urico. Anche numerosi altri farmaci causano iperuricemia attraverso meccanismi renali indeterminati; questi agenti includono acido acetilsalicilico a basso dosaggio (aspirina), pirazinamide, acido nicotinico, etambutolo ed etanolo.

Riso. 309-5. Tasso di escrezione di acido urico a diversi livelli di urato plasmatico in soggetti non gottosi (simboli neri) e pazienti gottosi (simboli luminosi).

I simboli grandi indicano valori medi, i simboli piccoli indicano dati individuali per diversi valori medi (grado di dispersione all'interno dei gruppi). Gli studi sono stati condotti in condizioni basali, dopo l'ingestione di RNA e dopo la somministrazione di urato di litio (a cura di: Wyngaarden. Riprodotto con il permesso di Academic Press).

Si ritiene che la ridotta escrezione renale di acido urico sia un importante meccanismo di iperuricemia che accompagna una serie di condizioni patologiche. Nell'iperuricemia associata a insufficienza surrenalica e diabete insipido nefrogeno, può avere un ruolo una diminuzione del volume plasmatico circolante. In un certo numero di situazioni, si ritiene che l'iperuricemia sia il risultato dell'inibizione competitiva della secrezione di acido urico da parte di un eccesso di acidi organici, che sembrano essere secreti attraverso gli stessi meccanismi tubulari renali dell'acido urico. Esempi sono il digiuno (chetosi e acidi grassi liberi), la chetosi alcolica, la chetoacidosi diabetica, la malattia dello sciroppo d'acero e l'acidosi lattica di qualsiasi origine. In condizioni come l'iperparatiroidismo, l'ipoparatiroidismo, lo pseudoipoparatiroidismo e l'ipotiroidismo, l'iperuricemia può anche avere una base renale, ma il meccanismo di questo sintomo non è chiaro.

La patogenesi dell'artrite gottosa acuta. Le ragioni della cristallizzazione iniziale dell'urato monosodico nell'articolazione dopo un periodo di iperuricemia asintomatica per circa 30 anni non sono del tutto chiare. L'iperuricemia persistente porta infine alla formazione di microdepositi nelle cellule squamose della membrana sinoviale e, probabilmente, all'accumulo di urato monosodico nella cartilagine su proteoglicani ad alta affinità per esso. Per un motivo o per l'altro, apparentemente inclusi traumi con la distruzione di microdepositi e l'accelerazione della circolazione dei proteoglicani della cartilagine, i cristalli di urato vengono rilasciati episodicamente nel liquido sinoviale. Anche altri fattori, come la bassa temperatura articolare o il riassorbimento inadeguato di acqua e urato dal liquido sinoviale, possono accelerarne la deposizione.

Quando si forma un numero sufficiente di cristalli nella cavità articolare, un attacco acuto è provocato da una serie di fattori, tra cui: 1) fagocitosi dei cristalli da parte dei leucociti con un rapido rilascio di proteine ​​​​chemiotassiche da queste cellule; 2) attivazione del sistema callicrein; 3) attivazione del complemento seguita dalla formazione dei suoi componenti chemiotattici; 4) la fase finale della rottura dei lisosomi leucocitari da parte dei cristalli di urato, che è accompagnata da una violazione dell'integrità di queste cellule e dal rilascio di prodotti lisosomiali nel liquido sinoviale. Sebbene siano stati compiuti alcuni progressi nella comprensione della patogenesi dell'artrite gottosa acuta, restano aperte le domande sui fattori che determinano la cessazione spontanea di un attacco acuto e l'effetto della colchicina.

Trattamento. Il trattamento per la gotta prevede: 1) se possibile, un rapido e attento sollievo di un attacco acuto; 2) prevenzione di recidiva di artrite gottosa acuta; 3) prevenzione o regressione delle complicanze della malattia causate dalla deposizione di cristalli di urato di sodio monosostituiti nelle articolazioni, nei reni e in altri tessuti; 4) prevenzione o regressione di sintomi concomitanti quali obesità, ipertrigliceridemia o ipertensione; 5) prevenzione della formazione di calcoli renali di acido urico.

Trattamento per un attacco acuto di gotta. Nell'artrite gottosa acuta, viene eseguito un trattamento antinfiammatorio. La più usata è la colchicina. È prescritto per somministrazione orale, di solito alla dose di 0,5 mg ogni ora o 1 mg ogni 2 ore, e il trattamento viene continuato fino a: 1) le condizioni del paziente non sono migliorate; 2) non ci saranno reazioni avverse dal tratto gastrointestinale o 3) la dose totale del farmaco non raggiungerà i 6 mg in assenza di effetti. La colchicina è più efficace se il trattamento viene iniziato subito dopo la comparsa dei sintomi. Nelle prime 12 ore di trattamento, la condizione migliora significativamente in oltre il 75% dei pazienti. Tuttavia, nell'80% dei pazienti, il farmaco provoca reazioni avverse dal tratto gastrointestinale, che possono verificarsi prima del miglioramento clinico o contemporaneamente ad esso. Se somministrata per via orale, il livello plasmatico massimo di colchicina viene raggiunto dopo circa 2 ore, pertanto si può presumere che la sua somministrazione a 1,0 mg ogni 2 ore abbia meno probabilità di causare l'accumulo di una dose tossica prima della manifestazione di un effetto terapeutico . Poiché, tuttavia, l'effetto terapeutico è correlato al livello di colchicina nei leucociti e non nel plasma, l'efficacia del regime terapeutico richiede un'ulteriore valutazione.

Con la somministrazione endovenosa di colchicina, non si verificano effetti collaterali dal tratto gastrointestinale e le condizioni del paziente migliorano più rapidamente. Dopo una singola iniezione, il livello del farmaco nei leucociti aumenta, rimanendo costante per 24 ore, e può essere determinato anche dopo 10 giorni. 2 mg devono essere somministrati per via endovenosa come dose iniziale e poi, se necessario, somministrazioni ripetute di 1 mg due volte con un intervallo di 6 ore.Precauzioni speciali devono essere prese quando la colchicina viene somministrata per via endovenosa. Ha un effetto irritante e, se penetra nei tessuti che circondano il vaso, può causare forti dolori e necrosi. È importante ricordare che la via di somministrazione endovenosa richiede cautela e che il farmaco deve essere diluito in 5-10 volumi di soluzione fisiologica normale e l'infusione deve essere continuata per almeno 5 minuti. Sia per via orale che parenterale, la colchicina può deprimere la funzione del midollo osseo e causare alopecia, insufficienza delle cellule epatiche, depressione mentale, convulsioni, paralisi ascendente, depressione respiratoria e morte. Gli effetti tossici sono più probabili nei pazienti con malattie del fegato, del midollo osseo o dei reni e in quelli che ricevono dosi di mantenimento di colchicina. In tutti i casi, la dose del farmaco deve essere ridotta. Non deve essere somministrato a pazienti con neutropenia.

Anche altri farmaci antinfiammatori, tra cui indometacina, fenilbutazone, naprossene e fenoprofene, sono efficaci nell'artrite gottosa acuta.

L'indometacina può essere somministrata per via orale alla dose di 75 mg, dopodiché ogni 6 ore il paziente deve ricevere 50 mg; il trattamento con queste dosi prosegue il giorno successivo alla scomparsa dei sintomi, quindi la dose viene ridotta a 50 mg ogni 8 ore (tre volte) ea 25 mg ogni 8 ore (anche tre volte). Gli effetti collaterali dell'indometacina includono disturbi gastrointestinali, ritenzione di sodio nel corpo e sintomi del sistema nervoso centrale. Sebbene queste dosi possano causare effetti collaterali fino al 60% dei pazienti, l'indometacina è generalmente meglio tollerata della colchicina ed è probabilmente il farmaco di scelta nell'artrite gottosa acuta. Per aumentare l'efficacia del trattamento e ridurre le manifestazioni di patologia, il paziente deve essere avvertito che l'assunzione di farmaci antinfiammatori deve essere iniziata alle prime sensazioni di dolore. I farmaci che stimolano l'escrezione di acido urico e l'allopurinolo in un attacco acuto di gotta sono inefficaci.

Nella gotta acuta, specialmente quando la colchicina e i farmaci antinfiammatori non steroidei sono controindicati o inefficaci, la somministrazione sistemica o locale (cioè intra-articolare) di glucocorticoidi è benefica. Per la somministrazione sistemica, sia orale che endovenosa, devono essere somministrate dosi moderate nell'arco di diversi giorni, poiché la concentrazione di glucocorticoidi diminuisce rapidamente e la loro azione cessa. La somministrazione intra-articolare di un farmaco steroideo a lunga durata d'azione (p. es., triamcinolone esacetonide alla dose di 15-30 mg) può fermare un attacco di monoartrite o borsite entro 24-36 ore.Questo trattamento è particolarmente utile quando è impossibile da usare il regime farmacologico standard.

Prevenzione. Dopo aver interrotto un attacco acuto, vengono utilizzate una serie di misure per ridurre la probabilità di ricaduta. Questi includono: 1) colchicina profilattica giornaliera o indometacina; 2) perdita di peso controllata nei pazienti obesi; 3) eliminazione di trigger noti, come grandi quantità di alcol o cibi ricchi di purine; 4) l'uso di farmaci antiiperuricemici.

La somministrazione quotidiana di piccole dosi di colchicina previene efficacemente lo sviluppo di successivi attacchi acuti. La colchicina alla dose giornaliera di 1-2 mg è efficace in quasi 1/4 dei pazienti con gotta e inefficace in circa il 5% dei pazienti. Inoltre, questo programma di trattamento è sicuro e non ha praticamente effetti collaterali. Tuttavia, se la concentrazione di urato nel siero non viene mantenuta entro l'intervallo normale, il paziente sarà risparmiato solo dall'artrite acuta e non da altre manifestazioni di gotta. Il trattamento di mantenimento con colchicina è particolarmente indicato durante i primi 2 anni dopo l'inizio dell'assunzione di farmaci antiiperuricemici.

Prevenzione o stimolazione della regressione dei depositi gottosi di urato di sodio monosostituito nei tessuti. Gli agenti antiiperuricemici sono abbastanza efficaci nel ridurre la concentrazione sierica di urato, quindi dovrebbero essere usati in pazienti con: 1) un attacco di artrite gottosa acuta o più; 2) un deposito gottoso o più; 3) nefrolitiasi da acido urico. Lo scopo del loro utilizzo è di mantenere il livello di urato nel siero al di sotto di 70 mg/l; cioè, nella concentrazione minima alla quale l'urato satura il fluido extracellulare. Questo livello può essere raggiunto con farmaci che aumentano l'escrezione renale di acido urico o riducendo la produzione di questo acido. Gli agenti antiiperuricemici di solito non hanno un effetto antinfiammatorio. I farmaci uricosurici riducono i livelli di urato sierico aumentandone l'escrezione renale. Nonostante il fatto che un gran numero di sostanze abbia questa proprietà, il probenecid e il sulfinpirazone sono i più efficaci utilizzati negli Stati Uniti. Il probenecid viene solitamente prescritto ad una dose iniziale di 250 mg due volte al giorno. In poche settimane, viene aumentato per fornire una significativa diminuzione della concentrazione di urato nel siero. Nella metà dei pazienti, ciò può essere ottenuto con una dose totale di 1 g/die; la dose massima non deve superare i 3,0 g/die. Poiché l'emivita del probenecid è di 6-12 ore, dovrebbe essere assunta in dosi uguali 2-4 volte al giorno. I principali effetti collaterali includono ipersensibilità, eruzioni cutanee e sintomi gastrointestinali. Nonostante i rari casi di effetti tossici, queste reazioni avverse costringono quasi 1/3 dei pazienti ad interrompere il trattamento.

Il sulfinpirazone è un metabolita del fenilbutazone, privo di azione antinfiammatoria. Iniziano il trattamento con una dose di 50 mg due volte al giorno, aumentando gradualmente la dose fino a un livello di mantenimento di 300-400 mg/die per 3-4 volte. La dose massima giornaliera efficace è di 800 mg. Gli effetti collaterali sono simili a quelli del probenecid, sebbene l'incidenza della tossicità del midollo osseo possa essere maggiore. Circa il 25% dei pazienti interrompe l'assunzione del farmaco per un motivo o per l'altro.

Il probenecid e il sulfinpirazone sono efficaci nella maggior parte dei casi di iperuricemia e gotta. Oltre all'intolleranza ai farmaci, il fallimento del trattamento può essere dovuto a una violazione del loro regime, all'uso simultaneo di salicilati o alla funzionalità renale compromessa. L'acido acetilsalicilico (aspirina) a qualsiasi dose blocca l'effetto uricosurico del probenecid e del sulfinpirazone. Diventano meno efficaci a una clearance della creatinina inferiore a 80 ml/min e si fermano a 30 ml/min.

Con un saldo negativo di urato dovuto al trattamento con farmaci uricosurici, la concentrazione di urato nel siero diminuisce e l'escrezione di acido urico nelle urine supera il livello iniziale. Il trattamento continuato provoca la mobilizzazione e l'escrezione dell'urato in eccesso, la sua quantità nel siero diminuisce e l'escrezione di acido urico nelle urine raggiunge quasi i valori iniziali. Un aumento transitorio della sua escrezione, di solito della durata di pochi giorni, può causare la formazione di calcoli renali in 1/10 dei pazienti. Per evitare questa complicanza, gli agenti uricosurici dovrebbero essere iniziati con basse dosi, aumentandole gradualmente. Il mantenimento dell'aumento della minzione con un'adeguata idratazione e alcalinizzazione delle urine mediante somministrazione orale di bicarbonato di sodio da solo o insieme ad acetazolamide riduce la probabilità di formazione di calcoli. Il candidato ideale per il trattamento con agenti uricosurici è un paziente di età inferiore ai 60 anni, a dieta normale, con funzionalità renale normale ed escrezione di acido urico inferiore a 700 mg/die, senza storia di calcoli renali.

L'iperuricemia può anche essere corretta con allopurinolo, che riduce la sintesi di acido urico. Inibisce la xantina ossidasi (vedi reazione 8 in Fig. 309-4), che catalizza l'ossidazione dell'ipoxantina in xantina e della xantina in acido urico. Sebbene l'emivita dell'allopurinolo nel corpo sia di sole 2-3 ore, viene convertita principalmente in ossipurinolo, che è un inibitore altrettanto efficace della xantina ossidasi, ma con un'emivita di 18-30 ore. Nella maggior parte dei pazienti è efficace una dose di 300 mg/die. A causa della lunga emivita del principale metabolita dell'allopurinolo, può essere somministrato una volta al giorno. Poiché l'ossipurinolo viene escreto principalmente nelle urine, la sua emivita è prolungata in caso di insufficienza renale. A questo proposito, con una pronunciata compromissione della funzionalità renale, la dose di allopurinolo deve essere dimezzata.

Gli effetti collaterali gravi dell'allopurinolo comprendono disfunzione gastrointestinale, eruzioni cutanee, febbre, necrolisi epidermica tossica, alopecia, depressione del midollo osseo, epatite, ittero e vasculite. La frequenza complessiva degli effetti collaterali raggiunge il 20%; spesso si sviluppano nell'insufficienza renale. Solo nel 5% dei pazienti, la loro gravità rende necessario interrompere il trattamento con allopurinolo. Quando si prescrive, devono essere prese in considerazione le interazioni farmacologiche, poiché aumenta l'emivita di mercaptopurina e azatioprina e aumenta la tossicità della ciclofosfamide.

L'allopurinolo è preferito agli agenti uricosurici per: 1) aumento (più di 700 mg/die con una dieta generale) dell'escrezione di acido urico nelle urine; 2) funzionalità renale compromessa con clearance della creatinina inferiore a 80 ml/min; 3) depositi gottosi nelle articolazioni, indipendentemente dalla funzionalità renale; 4) nefrolitiasi da acido urico; 6) gotta, non suscettibile agli effetti dei farmaci uricosurici a causa della loro inefficienza o intolleranza. In rari casi di fallimento di ciascun farmaco utilizzato da solo, l'allopurinolo può essere utilizzato contemporaneamente a qualsiasi agente uricosurico. Ciò non richiede una modifica della dose dei farmaci ed è solitamente accompagnato da una diminuzione dei livelli sierici di urato.

Non importa quanto sia rapida e pronunciata la diminuzione dei livelli sierici di urato, durante il trattamento può svilupparsi un'artrite gottosa acuta. In altre parole, l'inizio del trattamento con qualsiasi farmaco antiiperuricemico può scatenare un attacco acuto. Inoltre, con grandi depositi gottosi, anche sullo sfondo di una diminuzione della gravità dell'iperuricemia per un anno o più, possono verificarsi ricadute di attacchi. A questo proposito, prima di iniziare i farmaci antiiperuricemici, è consigliabile iniziare la profilassi con colchicina e continuarla fino a quando il livello di urato sierico non rientra nel range di normalità per almeno un anno o fino alla dissoluzione di tutti i depositi gottosi. I pazienti devono essere consapevoli della possibilità di riacutizzazioni nel primo periodo di trattamento. La maggior parte dei pazienti con grandi depositi nelle articolazioni e/o insufficienza renale dovrebbe limitare drasticamente l'assunzione di purine con il cibo.

Prevenzione della nefropatia acuta da acido urico e trattamento dei pazienti. Nella nefropatia acuta da acido urico, il trattamento intensivo deve essere iniziato immediatamente. La minzione dovrebbe essere prima aumentata con grandi carichi d'acqua e diuretici, come la furosemide. L'urina viene alcalinizzata in modo che l'acido urico venga convertito in urato monosodico più solubile. L'alcalinizzazione si ottiene con bicarbonato di sodio da solo o in combinazione con acetazolamide. Allopurinolo deve anche essere somministrato per ridurre la formazione di acido urico. La sua dose iniziale in questi casi è di 8 mg/kg una volta al giorno. Dopo 3-4 giorni, se l'insufficienza renale persiste, la dose viene ridotta a 100-200 mg/die. Per i calcoli renali da acido urico, il trattamento è lo stesso della nefropatia da acido urico. Nella maggior parte dei casi, è sufficiente combinare allopurinolo solo con il consumo di grandi quantità di liquido.

Gestione dei pazienti con iperuricemia. L'esame dei pazienti con iperuricemia è volto a: 1) scoprirne la causa, che può indicare un'altra grave malattia; 2) valutazione del danno a tessuti e organi e suo grado; 3) identificazione di disturbi concomitanti. In pratica, tutti questi compiti vengono risolti contemporaneamente, poiché la decisione sul significato dell'iperuricemia e del trattamento dipende dalla risposta a tutte queste domande.

I più importanti nell'iperuricemia sono i risultati di un test delle urine per l'acido urico. Con le indicazioni di una storia di urolitiasi, viene mostrata un'immagine panoramica della cavità addominale e della pielografia endovenosa. Se vengono rilevati calcoli renali, possono essere utili i test per l'acido urico e altri componenti. Nella patologia delle articolazioni, è consigliabile esaminare il liquido sinoviale e produrre radiografie delle articolazioni. Se c'è una storia di esposizione al piombo, potrebbe essere necessario determinare l'escrezione di piombo nelle urine dopo l'infusione di calcio-EDTA per diagnosticare la gotta associata ad avvelenamento da piombo. Se si sospetta un aumento della produzione di acido urico, può essere indicata la determinazione dell'attività dell'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi e della FRPP sintetasi negli eritrociti.

Gestione dei pazienti con iperuricemia asintomatica. La domanda sulla necessità di curare i pazienti con iperuricemia asintomatica non ha una risposta chiara. Di norma, il trattamento non è richiesto, a meno che: 1) il paziente non presenti reclami; 2) nessuna storia familiare di gotta, nefrolitiasi o insufficienza renale; o 3) l'escrezione di acido urico non è troppo elevata (oltre 1100 mg/die).

Altri disturbi del metabolismo delle purine, accompagnati da iperuricemia e gotta. Carenza di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. L'ipoxantina fosforibosiltransferasi catalizza la conversione dell'ipoxantina in acido inosico e della guanina in guanosina (vedi reazione 2 in Fig. 309-4). Il donatore di fosforibosile è FRPP. L'insufficienza di ipoxantporta a una diminuzione del consumo di FRPP, che si accumula in concentrazioni superiori al normale. L'eccesso di FRPP accelera la biosintesi delle purine de novo e quindi aumenta la produzione di acido urico.

La sindrome di Lesch-Nyhan è un disturbo legato all'X. Un caratteristico disturbo biochimico con esso è una pronunciata carenza di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (vedi reazione 2 in Fig. 309-4). I pazienti hanno iperuricemia ed eccessiva iperproduzione di acido urico. Inoltre, sviluppano peculiari disturbi neurologici caratterizzati da automutilazione, coreoatetosi, spasticità muscolare, crescita e ritardo mentale. La frequenza di questa malattia è stimata in 1:100.000 neonati.

Circa lo 0,5-1,0% dei pazienti adulti con gotta con produzione eccessiva di acido urico rivela un deficit parziale di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. Di solito hanno l'artrite gottosa in giovane età (15-30 anni), un'alta frequenza di nefrolitiasi da acido urico (75%), a volte si aggiungono alcuni sintomi neurologici, tra cui disartria, iperreflessia, compromissione della coordinazione e/o ritardo mentale. La malattia è ereditata come un tratto legato all'X, quindi viene trasmessa agli uomini da portatrici di sesso femminile.

L'enzima la cui carenza causa questa malattia (ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi) è di notevole interesse per i genetisti. Con la possibile eccezione della famiglia del gene della globina, il locus dell'ipoxantina fosforibosiltransferasi è il singolo gene umano più studiato.

L'ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi umana è stata purificata in uno stato omogeneo ed è stata determinata la sua sequenza di amminoacidi. Normalmente, il suo peso molecolare relativo è 2470 e la subunità è composta da 217 residui di amminoacidi. L'enzima è un tetramero costituito da quattro subunità identiche. Si distinguono anche quattro forme varianti di ipoxantina fosforibosiltransferasi (Tabella 309-2). In ciascuno di essi, la sostituzione di un amminoacido porta o alla perdita delle proprietà catalitiche della proteina o ad una diminuzione della concentrazione costante dell'enzima a causa di una diminuzione della sintesi o dell'accelerazione del decadimento della proteina mutante .

È stata clonata e decifrata una sequenza di DNA complementare all'RNA messaggero (mRNA) che codifica per la fosforibosiltransferasi della giloxanthinguanina. Come sonda molecolare, questa sequenza è stata utilizzata per identificare lo stato di trasporto nelle donne a rischio, nelle quali i metodi convenzionali non potevano essere rilevati come portatrici. Il gene umano è stato trasferito in un topo utilizzando un trapianto di midollo osseo infettato da un retrovirus vettoriale. L'espressione dell'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi umana è stata definitivamente stabilita nei topi trattati in questo modo.Recentemente è stata ottenuta anche una linea di topi transgenici in cui l'enzima umano è espresso negli stessi tessuti dell'uomo.

Le concomitanti anomalie biochimiche che causano le manifestazioni neurologiche pronunciate della sindrome di Lesch-Nyhan non sono state sufficientemente decifrate. L'esame post mortem del cervello dei pazienti ha rivelato segni di un difetto specifico nelle vie dopaminergiche centrali, in particolare nei gangli della base e nel nucleus accumbens. Dati rilevanti in vivo sono stati ottenuti utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET) eseguita in pazienti con deficit di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. Nella maggior parte dei pazienti esaminati con questo metodo è stata rilevata una violazione del metabolismo del 2 "-fluoro-deossiglucosio nel nucleo caudato. La relazione tra la patologia del sistema nervoso dopaminergico e la violazione del metabolismo delle purine rimane poco chiara.

L'iperuricemia dovuta al deficit parziale o completo dell'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi risponde con successo all'azione dell'allopurinolo, un inibitore della xantina ossidasi. In questo caso, un piccolo numero di pazienti forma calcoli di xantina, ma la maggior parte di loro con calcoli renali e gotta guarisce. Non ci sono trattamenti specifici per i disturbi neurologici nella sindrome di Lesch-Nyhan.

Varianti della sintetasi FRPP. Sono state identificate diverse famiglie i cui membri avevano una maggiore attività dell'enzima FRPP sintetasi (vedi reazione 3 in Fig. 309-4). Tutti e tre i tipi noti dell'enzima mutante hanno una maggiore attività, che porta ad un aumento della concentrazione intracellulare di FRPP, un'accelerazione della biosintesi delle purine e un aumento dell'escrezione di acido urico. Questa malattia è anche ereditata come un tratto legato all'X. Come con la carenza parziale di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, la gotta di solito si sviluppa in questa patologia nel secondo o terzo 10 anni di vita e spesso si formano calcoli di acido urico. In diversi bambini, l'aumento dell'attività della FRPP sintetasi è stato combinato con la sordità nervosa.

Altri disturbi del metabolismo delle purine. Carenza di adenina fosforibosiltransferasi. L'adenina fosforibosil transferasi catalizza la conversione dell'adenina in AMP (vedi reazione 4 in Fig. 309-4). La prima persona che è risultata carente di questo enzima era eterozigote per questo difetto e non aveva sintomi clinici. Si è poi riscontrato che l'eterozigosi per questo tratto è abbastanza diffusa, probabilmente con una frequenza di 1:100. Attualmente sono stati identificati 11 omozigoti per questo deficit enzimatico, in cui i calcoli renali erano costituiti da 2,8-diossiadenina. A causa della somiglianza chimica, la 2,8-diossiadenina è facilmente confusa con l'acido urico, quindi a questi pazienti è stata inizialmente erroneamente diagnosticata la nefrolitiasi dell'acido urico.

Tabella 309-2. Disturbi strutturali e funzionali nelle forme mutanti dell'ipoxanteguanina fosforibosiltransferasi umana

Nota. FRPP sta per 5-fosforibosil-1-pirofosfato, Arg per arginina, Gly per glicina, Ser per serina. Leu - leucina, Asn - asparagina. Asp - acido aspartico, ? - sostituito (secondo Wilson et al.).

Per il deficit di adenosina deaminasi e il deficit di nucleoside fosforilasi delle purine, vedere il Cap. 256.

Deficit di xantina ossidasi. La xantina ossidasi catalizza l'ossidazione dell'ipoxantina in xantina, della xantina in acido urico e dell'adenina in 2,8-diossiadenina (vedi reazione 8 in Fig. 309-4). La xantinuria, il primo disturbo congenito del metabolismo delle purine, decifrato a livello enzimatico, è dovuto ad una carenza di xantina ossidasi. Di conseguenza, i pazienti con xantinuria mostrano ipouricemia e ipouricaciduria, nonché un'aumentata escrezione urinaria di ossipurina-ipoxantina e xantina. La metà dei pazienti non si lamenta e in 1/3 si formano calcoli di xantina nel tratto urinario. Diversi pazienti hanno sviluppato miopatia e tre hanno sviluppato poliartrite, che potrebbe essere una manifestazione di sinovite indotta da cristalli. Nello sviluppo di ciascuno dei sintomi, la precipitazione della xantina è di grande importanza.

In quattro pazienti, il deficit congenito della xantina ossidasi è stato combinato con il deficit congenito della solfato ossidasi. Il quadro clinico nei neonati era dominato da una grave patologia neurologica, tipica del deficit isolato di solfato ossidasi. Nonostante il fatto che la carenza del cofattore molibdato necessario per il funzionamento di entrambi gli enzimi sia stata postulata come difetto principale, il trattamento con molibdato di ammonio è risultato inefficace. Un paziente che era completamente in nutrizione parenterale ha sviluppato una malattia che simulava una carenza combinata di xantina ossidasi e solfato ossidasi. Dopo il trattamento con molibdato di ammonio, la funzione degli enzimi è stata completamente normalizzata, il che ha portato al recupero clinico.

Deficit di mioadenilato deaminasi. La mioadenilato deaminasi, un isoenzima dell'adenilato deaminasi, si trova solo nel muscolo scheletrico. L'enzima catalizza la conversione dell'adenilato (AMP) in acido inosico (FMI). Questa reazione è parte integrante del ciclo nucleotidico delle purine e, a quanto pare, è importante per il mantenimento dei processi di produzione e utilizzazione dell'energia nel muscolo scheletrico.

La carenza di questo enzima è determinata solo nel muscolo scheletrico. La maggior parte dei pazienti manifesta mialgia, spasmi muscolari e affaticamento durante l'esercizio. Circa 1/3 dei pazienti lamenta debolezza muscolare anche in assenza di esercizio. Alcuni pazienti non si lamentano.

La malattia di solito si manifesta nell'infanzia e nell'adolescenza. I sintomi clinici con esso sono gli stessi della miopatia metabolica. I livelli di creatinina chinasi sono elevati in meno della metà dei casi. Gli studi elettromiografici e l'istologia convenzionale dei campioni di biopsia muscolare rivelano cambiamenti non specifici. Presumibilmente, il deficit di adenilato deaminasi può essere diagnosticato sulla base dei risultati di un test ischemico delle prestazioni dell'avambraccio. Nei pazienti con una carenza di questo enzima, la produzione di ammoniaca è ridotta perché la deaminazione dell'AMP è bloccata. La diagnosi deve essere confermata mediante determinazione diretta dell'attività dell'AMP deaminasi in una biopsia del muscolo scheletrico, come la ridotta produzione di ammoniaca durante il lavoro è caratteristica anche di altre miopatie. La malattia progredisce lentamente e nella maggior parte dei casi porta a una diminuzione delle prestazioni. Non esiste una terapia specifica efficace.

Violazioni e loro cause in ordine alfabetico:

violazione del metabolismo delle purine -

Metabolismo delle purine - un insieme di processi per la sintesi e il decadimento dei nucleotidi delle purine. I nucleotidi purinici sono costituiti da un residuo di una base purinica azotata, un carboidrato ribosio (desossiribosio) legato da un legame b-glicosidico all'atomo di azoto della base purinica e uno o più residui di acido fosforico attaccati da un legame estere all'atomo di carbonio della componente carboidrata.

Quali malattie causano una violazione del metabolismo delle purine:

I disturbi più importanti del metabolismo delle purine comprendono la formazione eccessiva e l'accumulo di acido urico, ad esempio nella gotta e nella sindrome di Lesch-Nyhan.

Quest'ultimo si basa su una carenza ereditaria dell'enzima ipoxantina fosfatidiltransferasi, per cui le purine libere non vengono riutilizzate, ma vengono ossidate in acido urico.

Nei bambini con la sindrome di Lesha-Nyhan si notano cambiamenti infiammatori e distrofici. causata dalla deposizione di cristalli di acido urico nei tessuti: la malattia è caratterizzata da un ritardo nello sviluppo psicofisico.

La violazione del metabolismo delle purine è accompagnata da una violazione del metabolismo dei grassi (lipidi). Pertanto, in molti pazienti, il peso corporeo aumenta, l'aterosclerosi dell'aorta e delle arterie coronarie progredisce, si sviluppa una malattia coronarica e la pressione sanguigna aumenta costantemente.

La gotta è spesso accompagnata da diabete mellito, colelitiasi e si verificano cambiamenti significativi nei reni.

Gli attacchi di gotta provocano assunzione di alcol, ipotermia, sovraccarico fisico e mentale, di solito iniziano di notte con un forte dolore.

Quali medici contattare in caso di violazione del metabolismo delle purine:

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