Principi generali della moderna terapia immunosoppressiva. Immunosoppressione nel trapianto di rene Trapianto di pancreas

Per il trattamento delle malattie reumatiche vengono talvolta utilizzati farmaci citostatici, in particolare azatioprina, metotrexato, ciclofosfamide. Questi farmaci hanno un effetto citostatico relativamente rapido e non specifico, particolarmente pronunciato in relazione alle cellule a rapida proliferazione, comprese quelle linfoidi.

Il seguente regole di base per la terapia immunosoppressiva:

• affidabilità della diagnosi;
• presenza di prove;
• nessuna controindicazione;
• adeguate qualifiche del medico;
• consenso del paziente;
• monitoraggio sistematico del paziente durante il trattamento.

Gli immunosoppressori sono considerati “farmaci di riserva” e sono tradizionalmente utilizzati per ultimi tra i mezzi di terapia patogenetica. I motivi per la loro nomina sono generalmente gli stessi dei glucocorticosteroidi nei pazienti con artrite reumatoide, malattie diffuse del tessuto connettivo e vasculite sistemica.

Indicazioni specifiche per la terapia immunosoppressiva di queste malattie sono il loro decorso grave, pericoloso per la vita o invalidante, in particolare con danni ai reni e al sistema nervoso centrale, nonché con resistenza alla terapia steroidea prolungata, dipendenza da steroidi con la necessità di assumere costantemente dosi di mantenimento troppo elevate di glucocorticosteroidi, controindicazioni al loro appuntamento o scarsa tolleranza ai farmaci.

La terapia immunosoppressiva lo consente ridurre la dose giornaliera di glucocorticosteroidi a 10-15 mg di prednisolone o addirittura smettere di usarli. Le dosi di immunosoppressori devono essere da basse a moderate e il trattamento deve essere continuo e prolungato. Quando si ottiene la remissione della malattia, il paziente continua ad assumere il farmaco alla dose minima di mantenimento per un lungo periodo (fino a 2 anni).

Le controindicazioni alla nomina di immunosoppressori sono infezione concomitante, tra cui focale latente e cronica, gravidanza, allattamento, disturbi ematopoietici (emocitopenia).

Tra gli effetti collaterali negativi, comune a tutti gli immunosoppressori, relazionare depressione della funzione del midollo osseo, sviluppo di infezioni, teratogenicità, cancerogenicità. In base alla gravità degli effetti collaterali, si raccomanda la seguente sequenza di uso di immunosoppressori: azatioprina, metotrexato, ciclofosfamide.

Azatioprinaè un analogo delle purine e appartiene agli antimetaboliti. Il farmaco viene somministrato per via orale alla dose di 2 mg per 1 kg di peso corporeo al giorno. L'effetto terapeutico si manifesta 3-4 settimane dopo l'inizio della terapia. Al raggiungimento di un netto miglioramento, la dose del farmaco viene ridotta al mantenimento - 25-75 mg / die. Tra le reazioni avverse specifiche all'azatioprina, le più comuni sono l'epatite, la stomatite, la dispepsia e la dermatite.

metotrexato- un antagonista dell'acido folico, che, come l'azatioprina, appartiene al gruppo degli antimetaboliti. Il farmaco viene prescritto per via orale o parenterale alla dose di 5-15 mg a settimana (divisa in tre dosi). Un effetto positivo si osserva 3-6 settimane dopo l'inizio del trattamento. Per evitare danni ai reni, non è desiderabile combinare il metotrexato con farmaci antinfiammatori non steroidei. Il miglioramento clinico può essere ottenuto utilizzando basse dosi di metotrexato, che quasi non causano complicazioni gravi, che è considerata la base per prescriverlo a pazienti non solo con artrite reumatoide, ma anche con artrite psoriasica nelle forme gravi e progressive della malattia che sono resistenti alla terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei e di base. Tra gli effetti collaterali caratteristici del metotrexato, vanno annotati la stomatite ulcerosa, la depigmentazione cutanea, la calvizie, la fibrosi epatica e l'alveolite.

Ciclofosfamide si riferisce ad agenti alchilanti ed è un farmaco altamente efficace, ma il più pericoloso tra gli immunosoppressori. Questo farmaco è indicato principalmente per il trattamento di forme gravi di vasculite sistemica, in particolare la granulomatosi di Wegener e la poliarterite nodosa, in caso di fallimento dei glucocorticosteroidi e di altri farmaci. Tipicamente, la ciclofosfamide viene somministrata per via orale a 2 mg per 1 kg di peso corporeo al giorno, ma durante i primi giorni può essere somministrata per via endovenosa a 3-4 mg per 1 kg di peso corporeo. I segni di un effetto terapeutico si osservano dopo 3-4 settimane. Dopo la stabilizzazione del quadro clinico, la dose giornaliera viene gradualmente ridotta ad una dose di mantenimento di -25-50 mg/die. Gli effetti collaterali caratteristici della ciclofosfamide includono calvizie reversibile, irregolarità mestruali, azoospermia, cistite emorragica e cancro alla vescica. Per prevenire danni alla vescica, si consiglia, in assenza di indicazioni, di assumere profilatticamente al giorno fino a 3-4 litri di liquidi. In caso di insufficienza renale, la dose giornaliera di ciclofosfamide è ridotta.

I farmaci immunosoppressori, chiamati agenti immunosoppressori o immunosoppressori in alcuni libri di consultazione medica, sono prescritti per sopprimere la risposta immunitaria del corpo (immunosoppressione artificiale). Le principali aree di applicazione dei farmaci di questo gruppo farmacologico sono il trapianto e il trattamento delle patologie autoimmuni.

I farmaci immunosoppressori sopprimono la risposta immunitaria del corpo. In alcuni casi, i meccanismi immunitari che svolgono un ruolo enorme nella protezione del corpo da vari fattori dannosi possono causare reazioni indesiderate. Tali manifestazioni si osservano solitamente nel rigetto di organi e tessuti trapiantati immunologicamente incompatibili. In questo caso, si verifica la produzione di anticorpi contro cellule di tessuto incompatibile (estraneo) e, di conseguenza, si verificano danni, morte e rigetto.

Un altro esempio di reazione immunitaria indesiderata sono le malattie sistemiche autoimmuni: lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, colite ulcerosa, periarterite nodosa, ecc. Questo gruppo di malattie è caratterizzato da processi autoimmuni che si verificano a seguito del rilascio di antigeni specifici contenuti nel corpo, che in condizioni normali si trova in uno stato legato e non provoca reazioni immunopatologiche. Di conseguenza, si verifica una reazione immunologica sulle cellule del proprio corpo.

Questa pagina fornisce un breve elenco di farmaci immunosoppressori e le loro descrizioni.

Classificazione degli immunosoppressori in farmacologia

Quando si classificano gli immunosoppressori, i farmaci in questo gruppo sono divisi nei seguenti gruppi:

• Farmaci che sopprimono la risposta immunitaria in generale (citostatici, ecc.);
• Farmaci che hanno un effetto immunosoppressivo specifico (siero antilinfocitario, ecc.);
• Farmaci che eliminano le reazioni che accompagnano i processi immunitari;
• Farmaci che hanno effetti antinfiammatori e solo parzialmente immunosoppressivi (glucocorticosteroidi).

L'effetto immunosoppressivo più pronunciato nei citostatici. Sono agenti antitumorali, nella farmacologia moderna questi immunosoppressori si dividono in: antimetaboliti (azatioprina, clorambucile, ciclofosfamide, tiotepa, ecc.), farmaci alchilanti (fluorouracile, mercaptopurina, ecc.) e alcuni antibiotici (dattinomicina, ecc.).

Tutti i farmaci del gruppo degli immunosoppressori, quando utilizzati, hanno un numero enorme di effetti collaterali, spesso difficili da tollerare dai pazienti. Dovrebbero essere usati rigorosamente secondo la prescrizione del medico e sotto la sua attenta supervisione.

I farmaci immunosoppressori Azatioprina e Ciclosporina

Azatioprina

Effetto farmacologico: ha un effetto immunosoppressivo, interrompe la biosintesi dei nucleotidi e inibisce la proliferazione dei tessuti.

Indicazioni: morte e rigetto di un trapianto di rene, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, morbo di Crohn, anemia emolitica, colite ulcerosa, miastenia grave, pemfigo, morbo di Reiter, dermatite da radiazioni, psoriasi, ecc.

Controindicazioni: ipersensibilità al farmaco, anemia ipoplasica e aplastica, leucopenia, linfocitopenia, trombocitopenia, malattie del fegato con funzionalità compromessa. Questo farmaco immunosoppressore non è prescritto durante la gravidanza, l'allattamento al seno e anche durante l'infanzia.

Effetti collaterali: diminuzione del numero di leucociti e piastrine al di sotto del normale, infezioni secondarie (batteriche, virali, fungine, da protozoi), nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, disfunzione epatica (aumento dei livelli ematici di bilirubina, transaminasi), artralgia, panuveite, febbre, alopecia (calvizie), reazioni allergiche.

Modalità di applicazione: con malattie autoimmuni - 1,5-2 mg / kg per via orale in 2-4 dosi. La durata della terapia è determinata individualmente dal medico curante.

Per il trattamento dell'artrite reumatoide - 1-2,5 mg / kg per via orale in 1-2 dosi. Il corso del trattamento è di almeno 12 settimane. Dose di mantenimento - 0,5 mg / kg per via orale 1 volta al giorno. Nella psoriasi, questo farmaco dall'elenco degli immunosoppressori viene prescritto 0,05 g 3-4 volte al giorno. Il corso del trattamento è di 14-48 giorni.

Modulo per il rilascio: compresse da 0,05 g

Ciclosporina.

Effetto farmacologico: un potente immunosoppressore che ha un effetto selettivo sui linfociti T.

Indicazioni: in trapianti per la prevenzione del rigetto del trapianto nei trapianti di rene, cuore, fegato, polmone e midollo osseo; malattie autoimmuni (psoriasi, glomerulonefrite membranosa, uveite acuta non infettiva, artrite reumatoide). Inoltre, questo farmaco immunosoppressore è efficace nelle forme gravi di dermatite atopica.

Controindicazioni: intolleranza individuale al farmaco, neoplasie maligne, malattie della pelle precancerose, gravi malattie infettive, varicella, herpes (c'è il rischio di generalizzazione del processo), gravi violazioni dei reni e del fegato, insufficienza renale; iperkaliemia, ipertensione arteriosa non controllata, gravidanza, periodo di allattamento.

Effetti collaterali: nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, diarrea, disfunzione epatica, iperplasia gengivale, pancreatite, alopecia, dermatite, miopatia, convulsioni, encefalopatia, cefalea, tremore, disturbi del sonno, disturbi visivi, ipertensione arteriosa, esacerbazione della malattia coronarica, dismenorrea reversibile e amenorrea, trombocitopenia, leucopenia e molti altri.

Assunzione del farmaco: le dosi e il metodo di applicazione di questo immunosoppressore sono prescritti dal medico curante individualmente.

Modulo per il rilascio: capsule da 25, 50 e 100 mg, soluzione orale da 100 mg in 1 ml, concentrato al 5% per infusi da 1 e 5 ml, in flaconcini.

Condizioni per la dispensazione dalle farmacie: su prescrizione medica.

Gli agenti immunosoppressori Clorochina e Metotrexato

Clorochina.

Effetto farmacologico: possiede azione immunosoppressiva, amebicida, antimalarica, antiaritmica.

Indicazioni: per il trattamento di tutti i tipi di malaria, amebiasi extraintestinale, collagenosi sistemiche (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, fotodermatosi, ecc.), extrasistoli. Inoltre, questo agente immunosoppressore è efficace nelle forme parossistiche di fibrillazione atriale.

Controindicazioni: intolleranza individuale al farmaco, grave danno miocardico, malattie del sistema nervoso e del sangue, malattie della retina e della cornea dell'occhio, disfunzione epatica, renale, gravidanza, allattamento.

Effetti collaterali: mal di testa, perdita dell'udito, nausea, vomito, crampi addominali, diarrea, diminuzione della pressione sanguigna, alopecia, ingrigimento, disturbi del sistema nervoso e della psiche, visione offuscata, annebbiamento della cornea, cheratopatia reversibile e scleropatia; grandi dosi del farmaco possono causare danni al fegato; in caso di sovradosaggio è possibile un esito letale a causa della depressione respiratoria.

Modalità di applicazione: all'interno (dopo aver mangiato), per via intramuscolare, endovenosa (flebo). Nel trattamento dell'artrite reumatoide, vengono prescritti 500 mg al giorno in 2 dosi per 7 giorni, quindi come terapia di base per 12 mesi, 250 mg al giorno. Come agente antiaritmico, a volte viene prescritto per via orale a 250 mg 2-3 volte al giorno, riducendo gradualmente la dose a 250 mg 1 volta al giorno. Somministrato per via endovenosa per fermare le aritmie alla dose di 500 mg (con somministrazione ripetuta di 250 mg). In tutti i casi, la dose e il regime di questo farmaco immunosoppressore sono prescritti e controllati dal medico curante.

Modulo per il rilascio: compresse da 0,25 g, polvere in granuli da 5 ml, soluzione iniettabile al 5%.

Condizioni per la dispensazione dalle farmacie: su prescrizione medica.

metotrexato.

Effetto farmacologico: ha effetti immunosoppressori e citostatici; inibisce la mitosi cellulare, la proliferazione dei tessuti (compreso il midollo osseo), inibisce la crescita di tumori maligni.

Indicazioni: nell'ambito della terapia combinata, per il trattamento della leucemia; cancro al seno, alle ovaie, ai polmoni; sarcoma osteogenico, tumore di Ewing e altre malattie oncologiche; nel trattamento dell'artrite reumatoide, della psoriasi; Angioreticolosi di Kaposi, micosi fungoide e alcune altre dermatosi.

Controindicazioni: intolleranza individuale, gravidanza, danno del midollo osseo, gravi patologie del fegato e dei reni.

Effetti collaterali: nausea, stomatite, diarrea, alopecia, lesioni ulcerative della mucosa orale con sanguinamento, anemia, trombocitopenia, lesioni tossiche del fegato e dei reni, sviluppo di processi infettivi secondari, ecc.

Modalità di applicazione: nel trattamento della leucemia e di altre patologie maligne, la dose del farmaco e il regime di trattamento sono prescritti dal medico curante. Si osserva un attento monitoraggio delle condizioni del paziente e dei dati di laboratorio. Per il trattamento dell'artrite reumatoide, il farmaco viene utilizzato per via orale (orale) o parenterale in dosi di 5,0-15,0 mg, la frequenza di somministrazione è 1 volta a settimana (oppure questa dose è divisa in 3 iniezioni a intervalli di 12-24 ore ). La durata del trattamento è fino a 18 mesi.

Nel trattamento della psoriasi vengono prescritti 2,5-5,0 mg per via orale, la frequenza di ricovero è 2-3 volte al giorno, 1 volta a settimana; in alcuni casi, viene prescritto alla dose di 2,5 mg 3-4 volte al giorno in cicli di (5-7 giorni con intervalli di 3 giorni. Inoltre, questo farmaco dall'elenco degli immunosoppressori viene utilizzato nella complessa terapia di psoriasi in combinazione con pirogena.

Modulo per il rilascio: compresse da 0,0025 g; soluzione in fiale (per preparazioni iniettabili) a 0,005; 0,05 e 0,1 g.

Condizioni per la dispensazione dalle farmacie: su prescrizione medica.

Immunosoppressore mercaptopurina: indicazioni e modo di somministrazione

Effetto farmacologico: ha effetti immunosoppressori, citostatici (antimetaboliti), viola la biosintesi dei nucleotidi. Inoltre, questo farmaco dall'elenco degli immunosoppressori inibisce la proliferazione dei tessuti.

Indicazioni: trattamento della leucemia acuta e subacuta, corionepitelioma uterino, psoriasi, malattie autoimmuni (epatite cronica, artrite reumatoide, nefrite con lupus eritematoso sistemico, ecc.).

La terapia immunosoppressiva è una procedura obbligatoria in tutti i casi di allotrapianto, sia in caso di trapianto d'organo da donatore parente HLA compatibile, sia in caso di trapianto d'organo da donatore non parente, o trapianto di materiale embrionale. La terapia immunosoppressiva viene eseguita sia nella fase di preparazione del ricevente al trapianto che nel periodo post-trapianto. Nel periodo pre-trapianto, a seconda dell'organo trapiantato e del grado di compatibilità con il ricevente, possono essere utilizzate le seguenti metodiche: a) immunosoppressione del farmaco; b) radioimmunosoppressione (irradiazione del tessuto linfoide regionale con raggi gamma o irradiazione totale del tessuto linfoide); c) immunosoppressione combinata con l'uso di farmaci e radioterapia.

Nel periodo post-trapianto, la terapia immunosoppressiva viene eseguita dal primo giorno del trapianto d'organo. La terapia ha lo scopo di sopprimere lo sviluppo delle risposte immunitarie all'organo trapiantato e prevenire il rigetto acuto dell'innesto.

Va notato che la maggior parte dei metodi di immunosoppressione sviluppati fino ad oggi presentano uno svantaggio associato alla non specificità della loro azione. Gli agenti utilizzati hanno un effetto immunosoppressivo non solo sulle reazioni di allotrapianto, ma sopprimono anche l'immunoreattività complessiva del corpo, che può portare allo sviluppo di complicanze infettive.

Nella terapia immunosoppressiva, vengono spesso utilizzati i seguenti farmaci e agenti:

1. azatioprina (imuran). Il farmaco inibisce l'immunità cellulare, sopprime la funzione dei linfociti T, riduce il loro potenziale proliferativo sopprimendo la sintesi degli acidi nucleici nelle cellule. Assegnare a una dose di 2-5 mg / kg di peso corporeo al giorno.

2. Ciclofosfamide (ciclofosfamide). Il farmaco sopprime l'immunoreattività delle cellule mediante alchilazione del DNA, a seguito della quale la despiralizzazione e la replicazione delle nucleoproteine ​​nucleari e la divisione cellulare diventano impossibili. Il farmaco è particolarmente attivo contro le cellule in rapida divisione. Assegnare a una dose di 1-3 mg / kg di peso corporeo al giorno.

3. Metotrexato. Agisce come antagonista dell'acido folico, blocca la sintesi delle purine. Solitamente prescritto in una dose di 7,5-25 mg 1 volta a settimana in tre dosi divise.

4. Prednisolone. Spesso il farmaco viene utilizzato in combinazione con azatioprina. Il farmaco ha un pronunciato effetto immunosoppressivo e antinfiammatorio. Per prevenire le crisi da rigetto, il prednisolone viene prescritto immediatamente dopo il trapianto d'organo alla dose di 3-4 mg/kg di peso corporeo al giorno fino a quando lo stato clinico del ricevente non si stabilizza, quindi si passa a una dose di mantenimento.

5. Ciclosporina A, FK506. Entrambi i farmaci bloccano l'attivazione dei linfociti T a riposo, inibiscono la trascrizione dei geni che codificano per la molecola IL-2 e il recettore IL-2 ad alta affinità. Bloccano la produzione di citochine da parte delle cellule immunocompetenti. La dose media giornaliera di ciclosporina A è di 5 mg/kg di peso corporeo, FK506 - 1-1,5 mg/kg di peso corporeo. La ciclosporina A ha effetti nefrotossici ed epatotossici.

6. Rapamicina. Il farmaco sopprime le reazioni dell'immunità cellulare, inibisce l'attività delle cellule nella fase G1 del ciclo cellulare, inibisce la produzione di citochine. Rapamicina e FK506 mostrano un'attività immunosoppressiva dieci volte superiore alla ciclosporina A.

7. Siero antilinfocitario (SLA) o globulina antilinfocitaria (ALG), siero antitimocitario.
L'effetto immunosoppressivo dei sieri si manifesta come risultato degli effetti opsonizzanti e citotossici di anticorpi specifici sui linfociti e sui linfociti T. I sieri sono usati per fermare le crisi di rigetto, di regola, in combinazione con azatioprina, prednisolone e altri farmaci. Sono possibili effetti collaterali dei farmaci: effetto tossico sul timo, reazioni allergiche.

8. Anticorpi monoclonali contro la componente CD3 del TCR dei linfociti T (OCT-3) e il recettore IL-2 (simuletto).

Entrambi i farmaci bloccano l'attivazione dei linfociti T. Il primo farmaco esercita il suo effetto bloccando il recettore che riconosce l'antigene, il secondo bloccando il recettore IL-2 e sopprimendo la proliferazione dei linfociti T e la formazione di T-killer maturi. Negli ultimi anni sono state sviluppate tecnologie per ottenere anticorpi chimerici topo-umano e anticorpi monoclonali umani, che, a causa della loro elevata omologia, non provocano lo sviluppo di una reazione anti-immunitaria nel corpo del ricevente.

Ora nella fase di sperimentazione clinica ci sono farmaci a base di anticorpi monoclonali contro TNFα, IFNγ, IL-2, molecole di adesione e molecole di costimolazione. È noto che queste citochine e molecole svolgono un ruolo importante nello sviluppo e nell'attuazione delle reazioni di immunità cellulare. Gli esperimenti sugli animali hanno dimostrato che il blocco dell'attività di queste citochine e dei segnali di costimolazione riduce significativamente le risposte immunitarie allotrapianto e aumenta il tempo di sopravvivenza dell'innesto.

Va ricordato che la terapia immunosoppressiva deve essere eseguita sotto il controllo di immunogrammi stadiati. Può essere la causa dello sviluppo di gravi stati di immunodeficienza.

Sono state adottate le seguenti regole di base per la terapia immunosoppressiva:

l'affidabilità della diagnosi;

presenza di indicazioni;

nessuna controindicazione;

Qualifiche mediche pertinenti

Il consenso del paziente

Monitoraggio sistematico del paziente durante il trattamento.

Indicazioni specifiche per la terapia immunosoppressiva di queste malattie sono il loro decorso grave, pericoloso per la vita o invalidante, in particolare con danni ai reni e al sistema nervoso centrale, nonché con resistenza alla terapia steroidea prolungata, dipendenza da steroidi con la necessità di assumere costantemente livelli troppo elevati dosi di mantenimento di glucocorticosteroidi, controindicazioni al loro appuntamento o scarsa tolleranza ai farmaci.

La terapia immunosoppressiva consente di ridurre la dose giornaliera di glucocorticosteroidi a 10-15 mg di prednisolone o addirittura di rifiutarsi di usarli. Le dosi di immunosoppressori devono essere da basse a moderate e il trattamento deve essere continuo e prolungato. Quando si ottiene la remissione della malattia, il paziente continua ad assumere il farmaco alla dose minima di mantenimento per un lungo periodo (fino a 2 anni).

Controindicazioni alla nomina di immunosoppressori sono infezioni concomitanti, comprese focali latenti e croniche, gravidanza, allattamento, disturbi ematopoietici (emocitopenia).

Gli effetti collaterali negativi comuni a tutti gli immunosoppressori includono la soppressione del midollo osseo, le infezioni, la teratogenicità e la cancerogenicità. In base alla gravità degli effetti collaterali, si raccomanda la seguente sequenza di uso di immunosoppressori: azatioprina, metotrexato, ciclofosfamide.

Le reazioni allergiche di tipo I - anafilattiche - sono associate all'iperproduzione di IgE in risposta a uno specifico antigene-allergene, dovuta all'insufficiente funzione dei corrispondenti T-soppressori. Le conseguenze patologiche sono determinate dalla capacità delle IgE di legarsi saldamente ai corrispondenti recettori Fc dei mastociti e dei basofili, sulla cui membrana si verifica una reazione antigene-anticorpo, che si traduce nel rilascio di sostanze biologicamente attive dalle cellule - istamina, serotonina , eparina, ecc. Queste sostanze agiscono sulle cellule - bersagli della muscolatura liscia, dei vasi sanguigni e di altri organi in cui si trovano i recettori per ciascuna sostanza biologicamente attiva.

Pertanto, la correzione farmacologica dell'immunopatogenesi nelle reazioni allergiche di tipo I si ottiene utilizzando qualsiasi mezzo che sopprima la risposta immunitaria, la proliferazione e la differenziazione delle cellule che formano anticorpi, agenti che inibiscono la sintesi degli anticorpi e in particolare delle IgE. Nelle fasi successive dello sviluppo delle reazioni anafilattiche, l'uso di antistaminici diventa decisivo.

Le reazioni allergiche di tipo II - citotossiche - sono associate alla produzione di anticorpi contro gli antigeni che costituiscono la membrana delle cellule del corpo. Le conseguenze patologiche sono dovute al fatto che la reazione antigene-anticorpo che si verifica sulla membrana cellulare attiva il sistema del complemento, che porta alla lisi cellulare.

Le possibilità di interferire con l'immunopatogenesi nelle reazioni allergiche di tipo II includono anche farmaci antiproliferativi e altri mezzi per sopprimere la risposta immunitaria umorale. Inoltre, sono efficaci i farmaci che inibiscono i processi di attivazione del sistema del complemento, gli inibitori degli enzimi di questo sistema.

Le reazioni allergiche di tipo III - immunocomplessi - sono associate all'accumulo di complessi antigene-anticorpo nel flusso sanguigno e nei tessuti, che non vengono escreti dall'organismo a causa delle loro caratteristiche fisico-chimiche o per mancanza di cellule fagocitiche. Gli immunocomplessi persistenti a lungo termine possono causare una serie di conseguenze patologiche, comprese quelle associate all'attivazione del sistema del complemento.

La prevenzione dell'accumulo di immunocomplessi in tali patologie si ottiene mediante l'uso di farmaci immunosoppressori che inibiscono la sintesi degli anticorpi. Inoltre, è consigliabile prescrivere farmaci antinfiammatori e inibitori enzimatici per fermare le reazioni infiammatorie indotte dagli immunocomplessi.

Le reazioni allergiche di tipo IV - reazioni di ipersensibilità cellulare di tipo ritardato (DTH) - differiscono dai primi tre tipi di reazioni allergiche nei principali meccanismi di immunopatogenesi. Allo stesso tempo, la sensibilizzazione è associata alla proliferazione predominante di un clone di linfociti T portatori di specifici recettori di riconoscimento per questo antigene. L'attivazione di questi linfociti T effettori al contatto ripetuto con l'antigene ha conseguenze immunopatologiche. L'attivazione è accompagnata dalla sintesi e dalla secrezione di mediatori cellulari-linfochine, che si mobilitano al centro dell'infiammazione immunitaria e attivano i macrofagi. Al centro dell'infiammazione immunitaria, le cellule e i tessuti del corpo sono danneggiati a causa dell'attività di T-effettori, T-killer e macrofagi che secernono enzimi lisosomiali.

Le reazioni allergiche di tipo IV sono ridotte dai farmaci antiproliferativi che possono sopprimere prevalentemente la proliferazione dei linfociti T, nonché dai farmaci che inibiscono la funzione dei linfociti T e dei macrofagi.

I processi autoimmuni sono tali condizioni in cui si verifica la produzione di autoanticorpi o l'accumulo di un clone di linfociti sensibilizzati agli antigeni dei tessuti stessi del corpo. Quando i meccanismi autoimmuni causano disturbi nella struttura e nelle funzioni di organi e tessuti, parlano di aggressività autoimmune e malattie autoimmuni. Il verificarsi di processi autoimmuni è associato, di regola, alla perdita della naturale tolleranza immunologica. La mancanza di tolleranza immunologica naturale può essere il risultato di funzioni o rapporti alterati di carenza di Tc o attività eccessiva di Tx. Nell'immunopatogenesi delle malattie autoimmuni, i meccanismi principali sono le allergie di tipo II, III e IV e le loro varie combinazioni. Pertanto, la regolazione farmacologica dell'immunopatogenesi nelle malattie autoimmuni è determinata dalla predominanza dei tipi di meccanismi immunopatologici di umorale o cellulare e dalla principale direzione d'azione degli agenti immunosoppressori.

In ogni caso, è opportuno utilizzare farmaci con effetto immunosoppressivo, che è dovuto all'inibizione della proliferazione e differenziazione di un clone autoaggressivo di linfociti o che si verifica come conseguenza dell'inibizione delle funzioni delle cellule immunocompetenti mature. Quando si rilevano disfunzioni o rapporti dei linfociti T immunoregolatori, è necessaria la soppressione selettiva dei T-helper o l'attivazione selettiva dei T-soppressori. Inoltre, è necessario utilizzare l'intero arsenale di farmaci antinfiammatori, inibitori enzimatici e altri agenti volti a ridurre l'intensità delle reazioni effettrici dell'infiammazione immunitaria.

La scelta della terapia immunosoppressiva e delle loro combinazioni si basa sui dati dell'esame clinico e immunologico dei pazienti, con la considerazione obbligatoria del periodo, dello stadio del processo, della gravità e dei meccanismi immunopatologici prevalenti.

Quando si sceglie un citostatico per l'immunosoppressione, è necessario tenere conto della tossicità del farmaco, poiché quasi tutti i farmaci a una dose superiore alla tolleranza individuale danneggiano gravemente il midollo osseo. Inizialmente, è consigliabile prescrivere un agente che agisca su una determinata fase del ciclo cellulare per sopprimere la divisione cellulare (sincronizzazione), quindi, nel periodo di tempo ottimale, indipendentemente dalla fase di divisione, viene utilizzato un farmaco linfotropico attivo . In questo caso, puoi utilizzare dosi più piccole degli agenti selezionati e ottenere un effetto migliore. La scelta di un farmaco citostatico viene effettuata tenendo conto del fatto che farmaci diversi hanno meccanismi d'azione diversi.

Rispetto al trattamento con glucocorticosteroidi, la terapia immunosoppressiva con citostatici ha alcune caratteristiche: con una dose selezionata, possono verificarsi più spesso e improvvisamente effetti collaterali e complicazioni più pericolosi. Inoltre, questo trattamento richiede più tempo per ottenere un effetto clinico. Questa forma di trattamento è relativamente nuova.

La durata della terapia immunosoppressiva dipende da molti fattori: la natura della malattia, la tollerabilità dei farmaci utilizzati e dei loro effetti collaterali, il successo del trattamento, ecc. La dose di mantenimento dovrebbe essere minima, sebbene questa tattica porti spesso alla ricaduta del malattia, aumento dei sintomi o peggioramento delle condizioni generali.

Data la natura dell'azione degli agenti immunosoppressori, occorre prestare particolare attenzione nelle seguenti situazioni:

la presenza di infezione, poiché durante la terapia immunosoppressiva il decorso delle infezioni è aggravato;

imminenti interventi chirurgici (compreso il trapianto di rene), il cui rischio aumenta con la terapia immunosoppressiva;

funzione insufficiente del midollo osseo (l'effetto citostatico degli immunosoppressori è pericoloso);

immunodeficienze.

Deve essere presa in considerazione anche l'età dei pazienti. Nei bambini e negli adolescenti, le indicazioni vengono affrontate in modo più rigoroso a causa dei possibili effetti mutageni, teratogeni e cancerogeni.

Va ricordato che con la terapia immunosoppressiva aumenta il rischio di sviluppare complicanze infettive. Il pericolo è rappresentato da infezioni virali e fungine, nonché da processi settici. Si sviluppano in presenza di difetti nei sistemi di risposta cellulare e umorale in violazione della leucopoiesi.

Di solito vengono somministrate alte dosi al momento del trapianto, quindi la dose viene gradualmente ridotta fino al mantenimento, che viene assunto a tempo indeterminato. Alcuni mesi dopo il trapianto, puoi passare a un regime di assunzione di glucocorticoidi a giorni alterni; questo regime aiuta a prevenire i disturbi della crescita nei bambini. Se c'è una minaccia di rigetto, al paziente vengono nuovamente assegnate dosi elevate.

Inibitori della calcineurina

Questi farmaci (ciclosporina, tacrolimus) bloccano il processo di trascrizione nei linfociti T responsabili della produzione di citochine, determinando una soppressione selettiva della proliferazione e dell'attivazione dei linfociti T.

La ciclosporina è più comunemente usata nei trapianti di cuore e polmone. Può essere somministrato da solo, ma di solito viene utilizzato in combinazione con altri farmaci (azatioprina, prednisolone), consentendone la somministrazione a dosi più basse e meno tossiche. La dose iniziale viene ridotta a una dose di mantenimento subito dopo il trapianto. Questo farmaco viene metabolizzato dall'enzima del sistema del citocromo P-450 3A e i suoi livelli ematici sono influenzati da molti altri farmaci. La nefrotossicità è l'effetto collaterale più grave; la ciclosporina provoca vasocostrizione delle arteriole afferenti (preglomerulari), con conseguente danno all'apparato glomerulare, ipoperfusione glomerulare non corretta e, di fatto, insufficienza renale cronica. È stato riscontrato che i pazienti che ricevono alte dosi di ciclosporina o combinazioni di ciclosporina con altri immunosoppressori che agiscono sui linfociti T presentano linfomi a cellule B e disordini linfoproliferativi policlonali a cellule B, possibilmente associati al virus di Epstein-Barr. Altri effetti indesiderati comprendono epatotossicità, ipertensione refrattaria, aumento dell'incidenza di altri tumori ed effetti collaterali meno gravi (ipertrofia gengivale, irsutismo). I livelli sierici di ciclosporina non sono correlati all'efficacia o alla tossicità.

Il tacrolimus è più comunemente usato nei trapianti di reni, fegato, pancreas e intestinali. Il trattamento con tacrolimus può essere iniziato al momento del trapianto o entro pochi giorni dal trapianto. Il dosaggio deve essere aggiustato in base al livello del farmaco nel sangue, che può essere influenzato dalle interazioni con altri farmaci, gli stessi che influenzano i livelli ematici di ciclosporina. Tacrolimus può essere utile se la ciclosporina è inefficace o se si sviluppano effetti collaterali intollerabili. Gli effetti collaterali del tacrolimus sono simili a quelli della ciclosporina, tranne per il fatto che il tacrolimus è più predisponente al diabete; l'ipertrofia gengivale e l'irsutismo sono meno comuni. I disordini linfoproliferativi sembrano essere più comuni nei pazienti che ricevono tacrolimus, anche diverse settimane dopo il trapianto. Se ciò si verifica ed è necessario un inibitore della calcineurina, tacrolimus viene interrotto e viene somministrata ciclosporina.

Inibitori del metabolismo delle purine

Questo gruppo di farmaci comprende azatioprina e micofenolato mofetile. Il trattamento con azatioprina, un antimetabolita, di solito inizia al momento del trapianto. La maggior parte dei pazienti lo tollera bene per un tempo arbitrariamente lungo. Gli effetti collaterali più gravi sono la soppressione del midollo osseo rosso e, meno frequentemente, l'epatite. L'azatioprina è spesso usata in combinazione con ciclosporina a basso dosaggio.

Il micofenolato mofetile (MMF), un precursore metabolizzato ad acido micofenolico, inibisce reversibilmente l'inosina monofosfato deidrogenasi, un enzima della via del nucleotide della guanina, che è una sostanza che limita la velocità di proliferazione dei linfociti. L'MMF viene somministrato in combinazione con ciclosporina e glucocorticoidi per il trapianto di rene, cuore e fegato. Gli effetti collaterali più comuni sono leucopenia, nausea, vomito e diarrea.

Rapamicine

Questi farmaci (sirolimusus, everolimus) bloccano una chinasi regolatrice chiave nei linfociti, determinando l'arresto del ciclo cellulare e la soppressione della risposta linfocitaria alla stimolazione delle citochine.

Sirolimusus viene solitamente somministrato ai pazienti insieme a ciclosporina e glucocorticoidi ed è particolarmente utile nei pazienti con insufficienza renale. Gli effetti collaterali includono iperlipidemia, ridotta guarigione delle ferite, soppressione del midollo osseo rosso con leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Everolimus è solitamente prescritto per prevenire il rigetto del trapianto di cuore; gli effetti collaterali di questo farmaco sono gli stessi di sirolimusus.

Immunoglobuline immunosoppressive

Questo gruppo di farmaci comprende la globulina antilinfocitaria (ALG, ALG-globulina antilinfocitaria) e la globulina antitimocitaria (ATG, ATG - globulina antitimocitaria), che sono una frazione dell'antisiero animale ottenuto rispettivamente dall'immunizzazione con linfociti o timociti umani. ALG e ATG sopprimono la risposta immunitaria cellulare, sebbene la risposta immunitaria umorale persista. Questi farmaci vengono utilizzati con altri immunosoppressori, consentendo l'uso di questi farmaci a dosi più basse e meno tossiche. L'uso di ALG e ATG permette il controllo del rigetto acuto, aumentando il tasso di sopravvivenza dell'innesto; il loro uso durante il trapianto può ridurre il tasso di rigetto e consentire la successiva somministrazione di ciclosporina, che riduce gli effetti tossici sull'organismo. L'uso di frazioni sieriche altamente purificate ha ridotto significativamente l'incidenza di effetti collaterali (come anafilassi, malattia da siero, glomerulonefrite indotta da complesso antigene-anticorpo).

Anticorpi monoclonali (mAb, mAds)

I MAT contro i linfociti T forniscono una maggiore concentrazione di anticorpi anti-linfociti T e una minore quantità di altre proteine ​​sieriche rispetto ad ALG e ATG. Attualmente, nella pratica clinica vengono utilizzati solo mAbs murini, OCTZ. OCTZ inibisce il legame del recettore delle cellule T (TCR) all'antigene, con conseguente immunosoppressione. OKTZ è utilizzato principalmente per il sollievo di episodi di rigetto acuto; può essere utilizzato anche durante il trapianto per ridurre o sopprimere l'insorgenza del rigetto. Tuttavia, il beneficio della somministrazione profilattica deve essere soppesato rispetto ai possibili effetti collaterali, che includono una grave infezione da citomegalovirus e la formazione di anticorpi neutralizzanti; questi effetti vengono eliminati quando si utilizza OCTH durante veri episodi di rigetto. Durante il primo utilizzo, OCTZ si lega al complesso TKP-CD3, attivando la cellula e innescando il rilascio di citochine che portano a febbre, brividi, mialgia, artralgia, nausea, vomito e diarrea. La nomina preliminare di glucocorticoidi, antipiretici, antistaminici può alleviare la condizione. La reazione alla prima iniezione comprende meno spesso dolore toracico, mancanza di respiro e respiro sibilante, probabilmente a causa dell'attivazione del sistema del complemento. L'uso ripetuto porta ad un aumento della frequenza dei disordini linfoproliferativi dei linfociti B indotti dal virus di Epstein-Barr. Meno comuni sono la meningite e la sindrome emolitico uremica.

I mAbs del recettore dell'IL-2 inibiscono la proliferazione delle cellule T bloccando l'effetto dell'IL-2, che è secreta dai linfociti T attivati. Basiliximab e dacrizumab, due anticorpi umanizzati anti-T - (HAT, HAT - umanizzato anti-T) sono sempre più utilizzati per trattare il rigetto acuto del trapianto di reni, fegato, intestino; sono anche usati in aggiunta alla terapia immunosoppressiva durante il trapianto. Tra gli effetti collaterali è stata segnalata l'anafilassi e studi separati suggeriscono che daclizumab, utilizzato con ciclosporina, MMF e glucocorticoidi, può aumentare la mortalità. Inoltre, gli studi con anticorpi contro il recettore IL-2 sono limitati e non si può escludere un aumento del rischio di malattie linfoproliferative.

Irradiazione

L'irradiazione dell'innesto, di un sito tissutale locale del ricevente o di entrambi può essere utilizzata per trattare i casi di rigetto del trapianto di rene quando altri trattamenti (glucocorticoidi, ATH) hanno fallito. L'irradiazione totale del sistema linfatico è in fase di sviluppo sperimentale ma sembra sopprimere in modo sicuro l'immunità cellulare, principalmente attraverso la stimolazione dei linfociti T soppressori e successivamente, possibilmente attraverso l'eliminazione clonale di specifiche cellule reattive all'antigene.

Terapia del futuro

Attualmente sono in fase di sviluppo metodi e farmaci che inducono tolleranza al trapianto antigene-specifica senza sopprimere altri tipi di risposta immunitaria. Due strategie sono promettenti: blocco della via co-stimolatoria dei linfociti T utilizzando la proteina di fusione dell'antigene citotossico 4(CT1_A-4)-1d61 associato ai linfociti T; e induzione del chimerismo (coesistenza di cellule immunitarie del donatore e del ricevente in cui il tessuto trapiantato è riconosciuto come proprio) utilizzando un trattamento pre-trapianto non mieloablativo (p. es., ciclofosfamide, irradiazione del timo, ATH, ciclosporina) per indurre l'esaurimento a breve termine del Pool di cellule T, attecchimento di CSE del donatore seguito da tolleranza ai trapianti di organi solidi dallo stesso donatore.