Agonisti selettivi del recettore della serotonina. Agenti antiserotonina

Gli agenti antiserotonina sono farmaci che prevengono o invertono gli effetti fisiologici della serotonina nel corpo. Come A.s. i mezzi che bloccano recettori di tipi diversi, sensibili a serotonin — S1, S2, S3 sono applicati generalmente (vedi. Recettori). Il blocco dei recettori della serotonina nei tessuti elimina l'effetto spasmodico della serotonina endogena o esogena sulla muscolatura liscia dei vasi sanguigni, bronchi, intestino, il suo effetto sull'aggregazione piastrinica, sulla permeabilità vascolare, ecc. Iprazohrom ha anche un effetto antagonista sulle reazioni indotte dalla serotonina.
Secondo le indicazioni per l'uso, A. s è isolato. prevalentemente con attività antiemicranica (metisegrid, sumatriptan, lisuride, pizotifen, ciproeptadina), con attività antiemicranica e antiemorragica (iprazocromo), con attività antiemorragica (ketanserina), con azione antiemetica (granisetron, ondansetron, tropisetron) . Lo spettro degli effetti fisiologici di un certo numero di A. s. ampliato a causa della loro influenza intrinseca su altri processi di mediazione. Pertanto, la lisuride ha un effetto dopaminergico, il pizotifen ha un effetto anticolinergico e antistaminico, la ketanserina ha le proprietà di un a-bloccante, la ciproeptadina ha un pronunciato effetto antistaminico (vedi Bloccanti dei recettori dell'istamina).
Come. con attività antiemicranica viene utilizzato principalmente per il trattamento e la prevenzione degli attacchi della forma vasoparalitica dell'emicrania.

Quando si utilizza la maggior parte di questi farmaci, sono possibili effetti collaterali sotto forma di disturbi dispeptici, sonnolenza, debolezza, affaticamento, mal di testa, ipotensione arteriosa. I farmaci con attività antiemetica (antagonisti selettivi del recettore S3) sono usati per prevenire e trattare la nausea e il vomito, in particolare, sullo sfondo della terapia citostatica e della radioterapia; quando vengono utilizzati, sono possibili mal di testa, aumento dei livelli di transaminasi nel siero del sangue, costipazione. Controindicazioni generali per tutti gli A. s. sono la gravidanza e l'allattamento.
Liberatoria e domanda delle principali A. s. sono riportati di seguito.
Granisetron (Kitril) - compresse da 1 mg; Soluzione all'1% per somministrazione endovenosa in fiale da 3 ml. Per la prevenzione del vomito, agli adulti viene prescritto 1 mg 2 volte al giorno (dose massima giornaliera 9 mg); per alleviare il vomito, 3 ml di soluzione all'1%, diluiti in 20-50 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio, vengono iniettati per via endovenosa.
Iprazohrom (Divascan) - compresse da 0,25 mg. Viene utilizzato per la prevenzione dell'emicrania con disturbi vegetativi, nonché per il trattamento della diatesi emorragica dovuta all'esposizione a fattori dannosi vascolari e piastrinici, il trattamento dei disturbi plasmatici della coagulazione del sangue emofilico e del sanguinamento fibrinolitico. Il farmaco è anche usato per trattare la retinopatia diabetica. Assegna agli adulti 1-3 compresse 3 volte al giorno.
Ketanserin (sufrokzal) - compresse da 20 e 40 mg; Soluzione allo 0,5% in fiale da 2 e 10 ml. ha un effetto bloccante sui recettori S2 e a-adrenergici. Il farmaco provoca vasodilatazione e ha un effetto antipertensivo. I pazienti con ipertensione e con spasmi dei vasi periferici vengono prescritti per via orale 20-40 mg 2 volte al giorno. Per il sollievo delle crisi ipertensive, 2-6 ml di soluzione allo 0,5% vengono somministrati per via endovenosa o intramuscolare.
Lizurid (lizenil) - compresse 0,025 e 0,2 mg (lizenil forte). Applicato per la prevenzione dell'emicrania e di altre cefalee vasomotorie, a partire da 0,0125 mg al giorno, con buona tolleranza, la dose viene aumentata a 0,025 mg 2-3 volte al giorno; con argentaffinoma, iniziare con 0,0125 mg 2 volte al giorno, portando la dose a 0,05 mg 3 volte al giorno; con sindrome da dumping 0,025 mg 3 volte al giorno, se necessario, aggiustato a 0,05 mg 4 volte al giorno. In connessione con l'effetto dopaminergico e la capacità di sopprimere la secrezione dell'ormone della crescita e della prolattina, viene utilizzato per il parkinsonismo, l'acromegalia e per interrompere l'allattamento. In quest'ultimo caso, il lisenil forte viene utilizzato a 0,2 mg 3 volte al giorno, con prolattinomi - fino a 4 mg al giorno. Con l'acromegalia, iniziano con una dose di 0,1 mg al giorno, aumentandola quotidianamente secondo uno schema speciale, raggiungendo una dose giornaliera di 2-2,4 mg (0,6 mg 4 volte al giorno) dopo 24 giorni. Con il parkinsonismo, la dose terapeutica è di 2,6-2,8 mg al giorno (in 4 dosi divise). Per il trattamento della depressione utilizzato in una dose giornaliera di 0,6-3 mg. Potrebbero esserci effetti collaterali sotto forma di ipotensione ortostatica, disturbi mentali. Le controindicazioni sono sanguinamento gastrointestinale, una storia di ulcera peptica, psicosi.
Metisegrid (deseryl) - compresse 2 mg. Per la prevenzione degli attacchi di emicrania vengono prescritti 2 mg 2-4 volte al giorno. Effetti collaterali: insonnia, euforia, fibrosi infiammatoria in vari organi.
Ondansetron (Zofran) - compresse da 4 e 8 mg; Soluzioni all'1% e allo 0,5% in fiale da 2 e 4 ml. Usato per prevenire il vomito durante la chemioterapia emetogena e la radioterapia. Adulti 2 ore prima della seduta terapeutica si somministrano 8 mg del farmaco per via endovenosa, successivamente somministrati per via orale alla dose di 8 mg ogni 12 ore; i bambini vengono somministrati una volta per via endovenosa alla dose di 5 mg / m2 immediatamente prima della chemioterapia, quindi somministrati per via orale a 4 mg 2 volte al giorno. Il corso del trattamento per 5 giorni.

Pizotifen (Sandomigran) - compresse da 0,5 mg. Inoltre, ha proprietà antistaminiche e un debole effetto anticolinergico; può stimolare l'appetito e causare aumento di peso, migliora l'effetto di tranquillanti, sedativi, antidepressivi, alcol. Per la prevenzione degli attacchi di emicrania, vengono prescritti 0,5 mg 3 volte al giorno. Controindicato nel glaucoma ad angolo chiuso, difficoltà a urinare, così come nelle persone che svolgono lavori che richiedono concentrazione e rapide reazioni psicofisiche.
Sumatriptan (imigran, menatripton) - compresse da 100 mg; Soluzione all'1,2% per somministrazione sottocutanea in fiale da 1 ml. Per fermare un attacco di emicrania e l'emicrania di Horton, 6 mg del farmaco vengono iniettati per via sottocutanea (0,5 ml di soluzione all'1,2%) o somministrati per via orale alla dose di 100 mg; l'uso ripetuto del farmaco è possibile non prima di 2 ore La dose massima giornaliera è di 12 mg per via parenterale, per via orale - 300 mg. Ipertensione arteriosa a breve termine, sono possibili alterazioni dei test di funzionalità epatica. Controindicazioni: età fino a 14 anni e oltre 65 anni, angina pectoris, ipertensione, malattia coronarica, funzionalità epatica e renale compromessa.
Tropisetron (navoban) - capsule da 5 mg; Soluzione allo 0,5% per somministrazione endovenosa in fiale da 5 ml. Per prevenire il vomito durante la chemioterapia, gli adulti il ​​primo giorno vengono iniettati per via endovenosa con 5 ml di soluzione allo 0,5% diluiti in 100 ml di soluzione di Ringer o soluzione di glucosio al 5% o soluzione isotonica di cloruro di sodio, nei giorni successivi il farmaco viene somministrato per via orale a 5 mg 1 volta al giorno prima di colazione. I bambini di peso inferiore a 25 kg vengono prescritti alla dose di 0,2 mg / kg. Il corso del trattamento è di 6 giorni.

Questo gruppo di farmaci include il buspirone. Ha un'elevata sensibilità ai recettori della serotonina del sottotipo cerebrale 5-HT1A. Ha una spiccata attività tranquillante. L'effetto della sua applicazione si sviluppa gradualmente.

Il farmaco non ha un sedativo, ipnotico, miorilassante

azione purgativa, anticonvulsivante. Buspirone ha una capacità poco pronunciata di causare resistenza e tossicodipendenza.

Sostanze di diversi tipi di azione

I farmaci di questo gruppo includono la benactizina, il cui meccanismo d'azione è che è un anticolinergico M e N. Oltre all'attività tranquillante, ha anche un effetto sedativo, che è ovviamente associato al blocco dei recettori M-colinergici nella formazione reticolare del cervello.

Esistono tranquillanti che hanno un pronunciato effetto ansiolitico con una componente attivante e effetti sedativi-ipnotici assenti o minimi, nonché miorilassanti e anticonvulsivanti. Non violano le prestazioni mentali e mentali, l'attenzione, la memoria, le reazioni psicomotorie. Tali farmaci sono indicati come tranquillanti "diurni" o ansioselettivi. Questi includono un derivato delle benzodiazepine, medazepam (rudotel), una benzodiazepina modificata, tofisopam (grandaxin) e mebicar (un derivato dell'ottandione). Questi farmaci

differiscono dai tranquillanti sedativi o notturni, che hanno un effetto ansiolitico, ma allo stesso tempo riducono la velocità e l'accuratezza delle reazioni mentali, le prestazioni mentali, la coordinazione fine dei movimenti, hanno effetti sedativi, ipnotici e amnesici. A questo proposito, tali farmaci sono utilizzati nel trattamento dei disturbi del sonno, della spasticità dei muscoli scheletrici, per il sollievo dello stato epilettico e delle convulsioni di altra origine, dei sintomi di astinenza, della premedicazione e dell'anestesia potenziata.

I farmaci antiepilettici sono usati per trattare una malattia cronica progressiva con crisi convulsive ricorrenti, che sono accompagnate da disturbi motori, autonomici e mentali, ed è chiamata epilessia. L'eziologia dell'epilessia non è stata stabilita. La patogenesi della malattia è dovuta alla comparsa nel cervello di un focolaio epilettogeno, che è di 8-10 neuroni con un difetto di membrana e la sua maggiore permeabilità agli ioni sodio, in grado di depolarizzarsi spontaneamente e generare impulsi patologici che eccitano aree sane del cervello.

Esistono diverse forme di epilessia:

Le crisi epilettiche di grande male sono convulsioni tonico-cloniche generalizzate con perdita di coscienza, che dopo pochi minuti sono sostituite da depressione generale del SNC.

Stato epilettico: crisi epilettiche prolungate o convulsioni che si susseguono a brevi intervalli.

Piccole crisi epilettiche, caratterizzate da una perdita di coscienza a breve termine senza il verificarsi di convulsioni.

Epilessia mioclonica - contrazioni convulsive a breve termine senza perdita di coscienza.

2. Forme focali (parziali) di epilessia (equivalenti psicomotori) - attacchi di disturbi comportamentali, azioni inconsce immotivate che il paziente di solito non ricorda. Le convulsioni possono essere accompagnate da coscienza crepuscolare e automatismi.

Il trattamento dell'epilessia mira a ridurre l'eccitabilità dei neuroni del focus epilettogeno, inibendo la diffusione degli impulsi patologici.

Il trattamento di ciascuna delle forme di epilessia viene effettuato con determinati farmaci. Classificare i farmaci antiepilettici, di solito in base al loro uso in determinate forme della malattia:

1. Forme generalizzate di epilessia:

sodio valproato

Lamotrigina

Fenitoina

Stato epilettico:

Clonazepam

Fenitoina sodica

Piccole crisi epilettiche:

etosuccimide

Clonazepam -

Trimetina

Epilessia mioclonica:

Clonazepam

Lamotrigina

2. Forme focali di epilessia:

Carbamazepina

Fenitoina

Fenobarbital - Esamidina

Clonazepam - topiramato

Tiagabina - vigabatrin

Quando si prescrivono farmaci antiepilettici, è necessario tenere conto del fatto che il trattamento della malattia inizia con la monoterapia, mentre si prescrive immediatamente una dose giornaliera, poiché dosi di farmaci insufficienti o eccessive peggiorano solo il decorso della malattia. Sfortunatamente, il 30% dei pazienti è praticamente resistente al trattamento.

Insieme al clinico, esiste una classificazione basata sui meccanismi d'azione dei farmaci antiepilettici, importante per sostituire i farmaci utilizzati:

1. Agenti che bloccano i canali del sodio:

Fenitoina - carbamazepina

Lamotrigina - sodio valproato

Topiramato

2. Mezzi che bloccano i canali del calcio localizzati

nel talamo:

Etosuccimide - valproati

Trimetina

3. Agenti che attivano il sistema GABAergic:

Farmaci che aumentano la sensibilità dei recettori GABA-A al GABA:

Clonazepam - fenobarbital

Topiramato

Mezzi che promuovono la formazione di GABA e ne prevengono l'inattivazione - sodio valproato

Farmaci che impediscono l'inattivazione del GABA - vigabatrin

Farmaci che bloccano l'assorbimento neuronale del GABA - tiagabina

4. Farmaci che deprimono il sistema glutamatergico:

Mezzi che riducono il rilascio di glutammato dalle terminazioni presinaptiche - lamotrigina.

Farmaci che bloccano i recettori del glutammato - topiramato.

L'eccitazione della cellula si verifica quando si verifica la depolarizzazione, causata dalle correnti di ioni sodio e calcio che entrano nella cellula. I farmaci che bloccano i canali del sodio e del calcio prevengono i cambiamenti nelle cariche della membrana neuronale del SNC e l'eccitazione delle cellule del focus epilettogeno.

L'acido gamma-aminobutirrico (GABA) è uno dei mediatori inibitori del SNC. Pertanto, per il trattamento dell'epilessia, è patogeneticamente giustificato potenziare l'influenza di questo mediatore. Per questo motivo, i farmaci che potenziano gli effetti GABAergici hanno efficacia antiepilettica.

Il glutammato, essendo un antagonista del GABA, ha un effetto eccitatorio sui neuroni del SNC. Per questo motivo, nell'epilessia, vengono utilizzati farmaci che inibiscono i processi glutamatergici nelle cellule cerebrali.

Va tenuto presente che l'abolizione dei farmaci antiepilettici dovrebbe essere effettuata gradualmente in modo che non si sviluppi il fenomeno del "rinculo", che può portare alla ripresa e all'intensificazione delle convulsioni.

Le principali classi di recettori coinvolti nella regolazione della funzione di evacuazione motoria del tratto gastrointestinale (GIT) sono colinergici, adrenergici, dopaminergici, serotonina, motilina e colecistochinina. I farmaci utilizzati per i disturbi depressivi e d'ansia, gli attacchi di panico e altre disfunzioni autonomiche agiscono sugli stessi recettori che sono responsabili della funzione di evacuazione motoria del tubo gastrointestinale. La regolazione dell'attività della muscolatura liscia e della motilità intestinale avviene a diversi livelli. Ormoni e neurotrasmettitori sono i componenti dominanti che agiscono direttamente o indirettamente sulle cellule muscolari lisce. La risposta endocrina postprandiale comprende la produzione di insulina, neurotensina, colecistochinina (CCK), gastrina, peptidi simili al glucagone (GLP-1 e GLP-2), polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP, precedentemente noto come peptide inibitorio gastrico), dati sugli effetti dei neurotrasmettitori e degli ormoni sono presentati in tabella. 1. Ad esempio, l'XCA viene rilasciato nell'intestino tenue prossimale e influisce direttamente sulla contrazione delle cellule muscolari della cistifellea e sul rilassamento muscolare neuromediato dello sfintere delle cellule di Oddi, che è mediato dalle giunzioni neuromuscolari GIP.

In questo articolo viene prestata particolare attenzione ai recettori serotoninergici, che sono uno dei più importanti regolatori della motilità intestinale. La serotonina, o 5-idrossitriptamina (5-HT), è un neurotrasmettitore monoamminico che è il principale mediatore nella fisiologia dello stato psicologico e dell'umore umano, nonché uno dei regolatori della funzione vascolare e della motilità gastrointestinale. È noto che il 5-HT è presente nelle piastrine, nel tratto gastrointestinale e nel sistema nervoso centrale dell'uomo e degli animali. La serotonina è prodotta nel corpo umano dall'amminoacido triptofano ingerito con il cibo - poiché è necessario per la sintesi diretta della serotonina nelle sinapsi; la seconda via per la produzione di serotonina è associata all'assunzione di glucosio con i carboidrati alimentari, che stimolano il rilascio di insulina nel sangue, quindi si verifica il catabolismo proteico nei tessuti, che porta anche ad un aumento del livello di triptofano nel sangue.

Sulla base di criteri biochimici e farmacologici, i recettori 5-HT sono classificati in sette sottotipi principali, cinque dei quali si trovano nei neuroni enterici, nelle cellule di affinità enterocromica (EC) e nella muscolatura liscia gastrointestinale: questi sono 5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-HT 4 e 5-HT 7 . Circa l'80% del totale dei recettori 5-HT si trova nelle cellule EC intestinali, dove partecipano alla motilità intestinale attraverso diversi sottotipi di recettori 5-HT. Ad eccezione dei recettori 5-HT 3, un ligando del canale ionico chiuso, tutti i recettori 5-HT si legano ai recettori della proteina G, che attivano reazioni intracellulari a seconda cascata, stimolando reazioni eccitatorie o inibitorie nel tratto gastrointestinale. La serotonina ha effetti ben caratterizzati sulla motilità, secrezione e sensibilità intestinale attraverso le vie centrali e periferiche dei neurotrasmettitori, rendendola un agente farmacologico chiave utilizzato nel trattamento dei disturbi della motilità gastrointestinale. La serotonina viene rilasciata dalle cellule EC in risposta alla stimolazione chimica o meccanica della mucosa o in risposta a modelli sperimentali di stress. La serotonina viene sintetizzata e immagazzinata non solo nelle cellule EC (90%), ma anche nei neuroni intestinali (10%). Come accennato in precedenza, il 5-HT viene rilasciato nel sangue dopo l'assunzione di cibo e in risposta ai cambiamenti di pressione nella parete intestinale, nonché quando esposto a stimoli nocivi, quindi entra nel lume intestinale e ulteriormente nelle sue pareti dal basolaterale deposito di celle EX. 5-HT stimola i muscoli circolari e longitudinali dello stomaco, del duodeno e del digiuno. La posizione strategica delle cellule EC in prossimità delle terminazioni nervose sensoriali della mucosa intestinale, dei neuroni intergangliari e delle sinapsi dei neuroni motori eccitatori e inibitori è importante. La serotonina aumenta la contrazione dei muscoli dello stomaco, del duodeno, del digiuno e dell'ileo. Nell'intestino tenue, 5-HT stimola le contrazioni muscolari circolari durante la prima fase manometrica, le contrazioni risultanti si diffondono, diventano più frequenti e attivano complessi motori veloci. Nel colon, la serotonina stimola la motilità per tutta la sua lunghezza, provocando contrazioni fasiche ma non complessi motori giganti. Le oscillazioni ritmiche della muscolatura liscia intestinale sono determinate dall'attività spontanea delle cellule interstiziali di Cajal, che fungono da pacemaker per le cellule del tratto gastrointestinale. Il sistema nervoso enterico (SNA) è costituito da sistemi effettori semiautonomi che sono collegati al sistema autonomo centrale. Quando la serotonina viene rilasciata dalle cellule enterocromaffini, vengono avviati i riflessi vagali: peristaltici, escretori, vasodilatatori, nocicettivi. Le divisioni parasimpatiche e simpatiche del sistema nervoso autonomo formano il SNS attraverso connessioni afferenti ed efferenti. L'attuale relazione bidirezionale dell'arco riflesso cervello-intestino che coinvolge 5-HT ha un impatto significativo sui sistemi effettori. La ridotta trasmissione di 5-HT può portare a manifestazioni sia intestinali che extraintestinali della sindrome dell'intestino irritabile (IBS).

Il grado di partecipazione all'attività peristaltica funzionale del tratto gastrointestinale di vari 5-HT è suddiviso come segue: 5-HT 3 - 65%, 5-HT 4 - 85% e 5-HT 7 - 40%. In combinazione, gli antagonisti di questi recettori, somministrati in coppia, sono in grado di ridurre l'attività peristaltica intestinale di circa il 16% (5-HT 3 + 5-HT4), del 70% (5-HT 3 + 5-HT 7) e dell'87% (5 -HT 4 + 5-HT 7), e l'introduzione simultanea di tutti e tre gli antagonisti blocca inevitabilmente tutta l'attività peristaltica. Pertanto, i recettori 5-HT svolgono un ruolo chiave nella modulazione della motilità intestinale con il blocco simultaneo di tre recettori e sopprimono l'attività peristaltica. Tra i recettori 5-HT nel tratto gastrointestinale, il sottotipo 5-HT 4 è il più importante dal punto di vista funzionale per la peristalsi, mentre i recettori 5-HT 3 e 5-HT 7 svolgono un ruolo leggermente meno attivo in questo processo, che si riflette nella tabella 1. 2 e in fig. uno .

Gli agonisti 5-HT 4 sono diventati disponibili con l'introduzione della metoclopramide nella pratica clinica nel 1964. Questo farmaco è un antagonista del recettore della dopamina D 2 e 5-HT 3 e un agonista del recettore 5-HT 4 ed è ancora ampiamente utilizzato in pace per tutti. Il suo successo ha portato allo sviluppo di molecole alternative che non influiscono sui recettori D 2, eliminando così eventi avversi come acatisia e disturbi del movimento extrapiramidale.

I recettori della serotonina, in particolare 5-HT 3 e 5-HT 4 , sono coinvolti nelle risposte sensoriali e riflesse agli stimoli nei disturbi gastrointestinali, provocando manifestazioni come vomito, stitichezza o diarrea, disturbi alimentari, dolore addominale, riflessi sensomotori alterati. È stato suggerito che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) possono influenzare la funzione dei recettori 5-HT 3 e possono anche migliorare i sintomi dell'IBS e della depressione associata nei pazienti. Secondo una serie di studi e revisioni, gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, melipramina), gli antidepressivi SSRI come fluoxetina, paroxetina, citalopram, clomipramina, litoxetina, trazodone e una serie di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SSRI) (duloxetina) migliorano i sintomi dell'IBS. Gli effetti collaterali a lungo termine di questa terapia sono comuni al trattamento antidepressivo e sono associati a effetti anticolinergici, serotoninergici, sedativi, antistaminici e alfa-adrenergici. Questi effetti devono essere considerati nella scelta di un approccio terapeutico, poiché i farmaci sopra descritti influenzano la motilità intestinale, nella scelta dei farmaci serotoninergici dovrebbe essere considerata anche la funzione intestinale del paziente (Fig. 2).

Come accennato in precedenza, i sottotipi recettoriali 5-HT 1 -, 5-HT 3 - e 5-HT 4 svolgono un ruolo importante nelle funzioni motorie, sensoriali e secretorie del tratto gastrointestinale. I farmaci che influenzano direttamente i recettori 5-HT, a differenza degli antidepressivi triciclici e degli SSRI, modulano la 5-idrossitriptamina (5-HT) legandosi ai recettori 5-HT, le loro caratteristiche sono mostrate in Tabella. 3. Le funzioni intestinali dei recettori 5-HT sono associate alla muscolatura liscia, un aumento del numero di movimenti intestinali e una diminuzione del tempo di transito intestinale. Il blocco dei recettori 5-HT 3, in particolare da parte di antiemetici come l'ondansetron, porta alla stitichezza. Negli ultimi dieci anni, i bloccanti del recettore 5-HT3, alosetron e silansetron, sono stati sviluppati e testati per l'IBS-D (IBS con diarrea). Una recente revisione sistematica e una meta-analisi di 11 studi randomizzati controllati (RCT) che hanno confrontato questi due antagonisti 5-HT3 con il placebo hanno riscontrato un effetto benefico dei farmaci. Tuttavia, una serie di rari effetti collaterali, tra cui la colite ischemica e una grave stitichezza, hanno causato la sospensione della produzione di alosetron e della ricerca sul silansetron. Alosetron è attualmente disponibile solo con indicazioni rigorose (negli Stati Uniti) per i pazienti con IBS refrattaria grave con diarrea che non hanno risposto alla terapia di prima o seconda linea.

Gli agonisti 5-HT 4 hanno dimostrato il loro potenziale terapeutico per il trattamento di pazienti con disturbi della motilità gastrointestinale. I farmaci privi di selettività per i recettori 5-HT 4 hanno avuto un successo clinico limitato nella pratica gastroenterologica. Ad esempio, oltre all'affinità per i recettori 5-HT 4, farmaci come cisapride e tegaserod hanno una marcata affinità per altri recettori, canali o proteine ​​trasmittenti. Gli eventi cardiovascolari avversi osservati con l'uso di questi farmaci sono associati alla loro non selettività e agli effetti incrociati. Una revisione sistematica e una meta-analisi hanno mostrato che tegaserod era superiore al placebo nel trattamento della stitichezza, inclusa l'IBS. La maggior parte degli studi relativi al tegaserod sono stati condotti su donne e, di conseguenza, il farmaco è stato inizialmente approvato per il trattamento dell'IBS-C (IBS con costipazione) solo nelle donne. Tuttavia, anche la commercializzazione di tegaserod è stata sospesa quando sono iniziati a essere riportati dati su un possibile aumento degli eventi cardiovascolari e cerebrovascolari durante l'assunzione del farmaco.

Un evento importante in farmacologia clinica è stata la scoperta di un ligando selettivo (ligando, dal latino ligare - legare, un atomo, ione o molecola associato a un determinato centro (accettore), termine usato in biochimica per indicare agenti che combinano con accettori biologici - recettori, immunoglobuline, ecc.) al recettore 5-HT 4 - prucalopride (prucalopride). La selettività di questo nuovo farmaco lo differenzia notevolmente dalle vecchie generazioni di farmaci alternativi riducendo al minimo il potenziale di effetti collaterali. Inoltre, il concetto di ricerca di ligandi simili apre grandi opportunità per l'ulteriore sviluppo di farmaci e la creazione di effetti specifici dell'agonista in vari tipi di cellule, tessuti o organi. L'agonista selettivo del recettore 5-HT 4 prucalopride è un farmaco innovativo con un interessante profilo di sicurezza per il trattamento di pazienti affetti da disturbi ipomotori del tratto gastrointestinale. La prucalopride ha un'elevata affinità e selettività per i recettori 5-HT 4 nel tratto gastrointestinale. Durante l'esistenza del farmaco prucalopride, sono stati condotti numerosi studi ampi ea lungo termine che hanno valutato completamente i rischi ei benefici dell'uso della prucalopride per la stitichezza cronica. Complessivamente, la prucalopride è stata associata a un miglioramento consistente e significativo della soddisfazione dei pazienti per il loro trattamento, come valutato dal questionario Patient Assessment of Constipation Quality of Life (PAC-QOL). La percentuale di partecipanti trattati con prucalopride 2 mg al giorno che ha registrato un miglioramento di ≥ 1 punto sulla sottoscala PAC-QOL a 5 punti è stata del 45,3%, rispetto al 21,3% tra quelli trattati con placebo (p ≤ 0,001), ma il tasso di risposta è stato meno del 50% in quasi tutti gli studi. Negli altri studi, PRU-US-11 e PRU-US-13, non è stata trovata alcuna differenza significativa tra prucalopride e placebo in tutti i punti surrogati. L'incidenza complessiva degli eventi avversi è risultata statisticamente significativamente più frequente nei pazienti trattati con prucalopride (72%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (59%) (hazard ratio (RR) 1,21, intervallo di confidenza 95% (CI): 1,06, 1,38) . Gli eventi avversi segnalati più frequentemente dai pazienti trattati con prucalopride sono stati cefalea (fino al 30%), nausea (fino al 24%), diarrea (fino al 5%), dolore addominale e flatulenza (fino al 23%), capogiro (fino al 23%), al 5%) e infezioni delle vie respiratorie superiori. R. Cinca et al. hanno confrontato l'efficacia, la sicurezza e l'impatto sulla qualità della vita di macrogol e prucalopride in 240 donne con costipazione cronica che non sono state adeguatamente alleviate da altri lassativi. In questo studio, il macrogol è risultato più efficace della prucalopride per il trattamento della stitichezza cronica ed è stato meglio tollerato. Di conseguenza, si può concludere che la prucalopride può essere prescritta da un medico esperto nel trattamento della stitichezza cronica a donne di età compresa tra 18 e 75 anni se altri lassativi non sono stati efficaci nel loro trattamento.

È importante sapere che i pazienti non hanno sempre una carenza di serotonina; in alcuni casi, il medico può riscontrarne un eccesso. Nei pazienti gastroenterologici irrequieti che hanno una serotonina elevata, si sviluppa aerofagia, che provoca un aumento della bolla d'aria nello stomaco e porta all'irritazione dell'apparato recettore. L'aumento dei livelli di serotonina provoca nausea e vomito frequenti dovuti all'attivazione del nervo vago, diarrea o costipazione spastica, attacchi di panico gastrointestinale, mal di testa, tremori, iperidrosi, eccitazione e ansia, palpitazioni, pressione sanguigna instabile, insonnia.

La serotonina svolge un ruolo importante non solo nella regolazione della motilità e della secrezione nel tratto gastrointestinale, aumentandone la peristalsi e l'attività secretoria, ma è anche un fattore di crescita per alcuni tipi di microrganismi simbionti, migliora il metabolismo batterico nel colon. Anche gli stessi batteri del colon contribuiscono in qualche modo alla secrezione intestinale di serotonina, poiché molti batteri simbionti hanno la capacità di decarbossilare il triptofano. Con la disbiosi e una serie di altre malattie del colon, la produzione di serotonina da parte dell'intestino è significativamente ridotta. Il massiccio rilascio di serotonina dalle cellule morenti della mucosa gastrica e intestinale sotto l'influenza di farmaci chemioterapici citotossici è una delle cause di nausea e vomito, così come la diarrea durante la chemioterapia dei tumori maligni.

È difficile sopravvalutare il ruolo della serotonina nel corpo umano. Nella parte anteriore del cervello, sotto l'influenza della serotonina, vengono stimolate le aree responsabili del processo dell'attività cognitiva e un aumento dell'attività serotoninergica crea una sensazione di sollevamento nella corteccia cerebrale. La serotonina che entra nel midollo spinale ha un effetto positivo sull'attività motoria e sul tono muscolare, questa condizione può essere caratterizzata dalla frase "girerò le montagne". Oltre all'umore, la serotonina è "responsabile" dell'autocontrollo o della stabilità emotiva. La serotonina controlla la suscettibilità dei recettori cerebrali agli ormoni dello stress epinefrina e norepinefrina. Nelle persone con bassi livelli di serotonina, il minimo stimolo innesca un'esuberante risposta allo stress. Alcuni ricercatori ritengono che il predominio di un individuo nella gerarchia sociale sia dovuto proprio ad un alto livello di serotonina.

Conclusione

Quando il cibo entra nel corpo, compresi quelli contenenti triptofano, aumenta la produzione di serotonina, che migliora l'umore. Il cervello coglie rapidamente la connessione tra questi fenomeni e, in caso di depressione (fame di serotonina), immediatamente "richiede" un'assunzione aggiuntiva di cibo con triptofano o glucosio. Gli alimenti più ricchi di triptofano sono quasi interamente carboidrati, come pane, banane, cioccolato, fichi, albicocche secche, datteri, uvetta, angurie, ecc. Gli alimenti elencati sono noti da tempo come regolatori della motilità intestinale. La loro carenza nutrizionale porta a depressione e problemi gastrointestinali, che spesso possono essere osservati nelle persone che seguono una dieta rigorosa a basso contenuto calorico. Per questo motivo, prima di prescrivere farmaci che aumentino i livelli di serotonina ad un paziente, è necessario chiarire la causa della sua carenza. La conoscenza dei dettagli della struttura dei recettori della serotonina troverà senza dubbio impiego nel trattamento di pazienti con analoghi della serotonina non cardiotossici o farmaci che aumentano la serotonina che svolgeranno la loro funzione curativa e saranno piacevoli sotto tutti gli aspetti, come il cioccolato. I farmaci che aumentano il livello di serotonina nella fessura sinaptica e ne potenziano gli effetti appartengono al gruppo degli antidepressivi. Oggi sono tra i farmaci più prescritti dai medici di base in molti paesi del mondo, tra cui Europa e Nord America. La tempestiva prescrizione di antidepressivi sia in monoterapia che nei regimi terapeutici di varie malattie può aumentare l'efficacia del trattamento della malattia sottostante e migliorare la qualità della vita dei pazienti, soprattutto nei pazienti gastroenterologici.

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E. Yu. Plotnikova 1 ,
O. A. Krasnov, dottore in scienze mediche, professore

GBOU VPO KemGMA Ministero della Salute della Federazione Russa, Kemerovo

L'emicrania è una malattia caratterizzata da attacchi ricorrenti di intenso mal di testa pulsante. Il dolore è più spesso unilaterale, localizzato principalmente nella regione orbito-frontotemporale, accompagnato nella maggior parte dei casi da nausea, a volte vomito, scarsa tolleranza alla luce intensa e ai suoni forti (foto e fonofobia), sonnolenza, letargia dopo l'attacco. La malattia inizia in giovane età ed è ereditaria. Allo stato attuale, sono attivamente condotti studi fisiopatologici e biochimici nel campo della patogenesi dell'emicrania, nonché ricerca di metodi efficaci per il suo trattamento.

Per la prima volta, H. Wolff ha fatto un'ipotesi sulla relazione tra emicrania e alterato metabolismo della serotonina endogena. La serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) è un'ammina biogenica con spiccate proprietà vasocostrittrici. Nell'uomo, il 90% di 5-HT è contenuto nelle cellule enterocromaffini del rivestimento mucoso del tratto gastrointestinale. Il resto della serotonina si trova nelle piastrine. Il ruolo svolto dalla serotonina nel sistema vascolare è stato oggetto di intense ricerche negli ultimi dieci anni. Il fatto che durante la rottura, l'aggregazione delle piastrine (TP), sia rilasciata da queste la serotonina, consente di considerare il TR come un modello periferico di neuroni serotoninergici. Si ritiene che nella prima fase di un attacco di emicrania, la serotonina venga rilasciata dalle piastrine e che i mastociti rilascino istamina ed enzimi proteolitici. Un aumento dei livelli di serotonina porta alla vasocostrizione. Tipico di questa fase di un attacco di emicrania (fase dell'aura), i sintomi neurologici focali sono dovuti alla vasocostrizione dei vasi cerebrali e alla diminuzione del flusso sanguigno in alcune aree del cervello. La serotonina e l'istamina aumentano la permeabilità capillare, che contribuisce allo stravaso di plasmochinine. L'azione combinata delle plasmochinine e della serotonina sui recettori della parete arteriosa abbassa la soglia della loro sensibilità al dolore. Nella fase di cefalea si ha un aumento dell'escrezione di serotonina e dei suoi metaboliti nelle urine e una conseguente diminuzione del suo contenuto nel plasma e nel sistema nervoso centrale. Ciò porta all'ipotensione dei vasi cerebrali, al loro allungamento eccessivo, all'edema perivascolare, all'irritazione dei recettori del dolore. Pertanto, lo sviluppo della cefalea è facilitato da una diminuzione della soglia di sensibilità al dolore e dalla dilatazione dei vasi della testa.

Il sistema neuronale serotoninergico è rappresentato da numerosi neuroni nei nuclei della materia grigia centrale, dalla sutura del tronco mesencefalo e da un'ampia rete di assoni che si proiettano in varie strutture del cervello e del midollo spinale. Queste strutture del SNC sono tradizionalmente considerate come uno dei principali anelli del sistema antinocicettivo endogeno. È noto che i neuroni serotoninergici del rafe mesencefalo innervano i vasi cerebrali e la loro attività influisce sull'intensità del flusso sanguigno cerebrale.

Una teoria interessante è stata formulata da F. Sicuteri. Gli impulsi del dolore sono controllati a diversi livelli del SNC. Ci sono centri neuronali nel tronco cerebrale che hanno un effetto inibitorio sul dolore. Questo è il cosiddetto sistema antinocicettivo, in cui vengono rilasciati speciali mediatori analgesici: endorfina ed encefalina. È stata proposta una teoria dell'emicrania "serotonina", secondo la quale l'emicrania ha un difetto geneticamente determinato nel cambiamento della serotonina nel talamo. Si manifesta periodicamente sotto l'influenza di vari carichi con attacchi di emicrania. Una diminuzione del livello di 5-HT nel SNC porta alla disfunzione del sistema antinocicettivo serotoninergico endogeno, una violazione della regolazione centrale della sensibilità al dolore. Questi dati hanno suggerito che il verificarsi di un attacco di emicrania è strettamente correlato a una violazione del metabolismo della serotonina.

Risultati della ricerca G.D. D'Andrea, L. Hasselmark, M. Alecci et al. mostrano che la funzione piastrinica differisce significativamente tra due gruppi clinici di pazienti: emicrania con aura ed emicrania senza aura. Una diminuzione del rilascio di serotonina dai granuli di TP alfa in risposta alla stimolazione del collagene è stata riscontrata solo nei pazienti con emicrania con aura. Ciò può essere dovuto al coinvolgimento di un ponte C anomalo della proteina chinasi associato alla secrezione indotta dal collagene, che porta ad anomalie nella trasformazione del segnale cellulare. GD D'Andrea, S. Nagel-Leiby, S. Grunfeld et al. determinato i livelli di catecolamine piastriniche (dopamina, epinefrina, nor-epinefrina (NE)). È stato riscontrato che il livello di NE piastrinico nei pazienti con emicrania senza aura è superiore rispetto ai pazienti con emicrania con aura. I livelli di epinefrina piastrinica e dopamina erano simili. È stato suggerito che le differenze cliniche tra questi gruppi siano dovute a differenze nell'equilibrio metabolico tra NE e serotonina.

Risultati della ricerca A. Pradalier, J.M. Launay, N. Cauet et al. ha mostrato la presenza di due tipi di fattori plasmatici rilasciati: il fattore di rilascio dell'istamina è presente nel sangue dei pazienti con emicrania senza crisi e durante essa; fattore di rilascio di catecolamine-serotonina - solo durante una crisi nel plasma povero di piastrine di questi pazienti. Vengono discussi due possibili meccanismi d'azione della 5-HT nell'emicrania: 1) azione periferica sui recettori serotoninergici dei vasi cerebrali ed extracerebrali; 2) azione centrale come neurotrasmettitore coinvolto nella conduzione di un impulso di dolore.

La moderna classificazione dei recettori della serotonina, proposta nel 1993, distingue sette delle loro popolazioni. Sono stati scoperti sottotipi specifici di recettori 5-HT1 localizzati nei vasi cerebrali e nel nucleo sensoriale del nervo trigemino. Solo alcuni dei tipi di recettori della serotonina sono coinvolti nella patogenesi dell'emicrania e nei meccanismi d'azione dei farmaci antiemicranici. Pertanto, gli agonisti del recettore 5-HT1 bloccano efficacemente un attacco e gli agenti di profilassi dell'emicrania sono antagonisti del recettore 5-HT2 o modulano l'attività dei neuroni serotoninergici. Nella famiglia dei recettori della serotonina 5-HT1, si ritiene che l'attivazione dei recettori 5-HT1B e 5-HT1D sia la chiave del meccanismo d'azione di questi farmaci. Quasi tutti gli effetti avversi della serotonina sul sistema vascolare sono mediati dal sottotipo del recettore 5-HT2. Nel letto vascolare, i recettori 5-HT2 si trovano nelle cellule muscolari lisce della membrana media dei vasi sanguigni e nelle piastrine circolanti. La stimolazione di questi recettori provoca una marcata vasocostrizione.

L'obiettivo principale della prevenzione, ad es. interictal, il trattamento consiste nel ridurre la frequenza e la gravità delle convulsioni. La terapia preventiva dell'emicrania deve essere eseguita se il paziente ha almeno due attacchi gravi durante il mese. Il trattamento deve essere effettuato entro 6 - 12 mesi. Le manifestazioni di effetti collaterali dovrebbero essere ridotte al minimo. Ancora ampiamente utilizzati nella prevenzione dell'emicrania diidroergotamina, i vasobrali sono stati recentemente criticati perché possono causare focolai "silenziosi" di ischemia cerebrale. Particolare cautela deve essere osservata nei pazienti di età superiore ai 60 anni.

Negli ultimi anni, gli antagonisti dei recettori 5-HT2 con azione antiserotonina sono diventati ampiamente utilizzati nella terapia preventiva dell'emicrania all'estero. Metisergide (dizeril, sancert) è il farmaco antiemicranico più efficace di questo gruppo. Rimuovendo l'effetto della serotonina, il diseryl stesso provoca una costante costrizione dei vasi sanguigni, aumenta il tono dei vasi venosi, aiutando a migliorare il deflusso venoso e ridurre l'ipertensione intracranica. È possibile che il diseril agisca non solo attraverso la regolazione vasomotoria periferica, ma anche attraverso le strutture autonome centrali, dove la serotonina è uno dei mediatori. Alcuni autori raccomandano di limitare l'uso di metisergide, poiché provoca frequenti effetti collaterali: crampi, insonnia, nausea, atassia e depressione. La complicanza più grave è la fibrosi retroperitoneale, che porta a ostruzione ureterale e uremia. La fibrosi può interessare la pleura, le valvole cardiache e altri organi. Per prevenire tali situazioni, si consiglia di assumere 4-6 mg del farmaco al giorno per 2 mesi, quindi, dopo una pausa di 1 mese, riprendere 2 mesi. La durata della terapia con metisergide è di 6 mesi. Il farmaco deve essere interrotto gradualmente, in 6-8 settimane.

Il pizotifen (Sandomigran, BC-105) è considerato uno dei migliori farmaci antiemicranici perché è altamente efficace e ha bassi effetti collaterali. Viene somministrato per via orale alla dose di 3 mg al giorno. Durata della terapia - 12 mesi. Il farmaco provoca un forte effetto antiserotonina e antistaminico. Inoltre agisce in modo antagonistico nei confronti della triptamina e dell'acetilcolina e allo stesso tempo non possiede proprietà antibradichinine, cioè è un farmaco antiamminico. Le reazioni avverse sono espresse in aumento dell'appetito e aumento di peso. Meno spesso si osserva sonnolenza, che scompare nel corso del trattamento. A causa della somiglianza con i farmaci timolettici triciclici, il pizotifene ha un effetto antidepressivo, stabilizza le reazioni vasomotorie.

La ciproeptadina (peritolo, periactina) ha attività antistaminica, è una forte sostanza antiserotonina, ha un meccanismo d'azione simile a metisergide e pizotifene. È prescritto alla dose di 4 - 16 mg al giorno. Durata della terapia - 6 - 12 mesi. Effetti collaterali: sonnolenza, secchezza delle fauci, nausea, tinnito, a volte atassia locomotoria.

Il lisenil è un derivato dell'acido lisergico, simile nell'azione alla metisergide.

Divascan ha effetti antiserotonina, antistaminico e antibradichinina.

Dimetotiazina (migresten) - un derivato della fenotiazina, ha antiserotonina, antistaminico e lievi effetti adrenolitici.

Un certo numero di farmaci sono usati per alleviare un attacco di emicrania. I farmaci di prima linea (terapia specifica) includono agonisti selettivi del recettore 5-HT1. Agiscono sui principali meccanismi patogenetici dell'emicrania e quindi sono i più efficaci tra i farmaci antiemicranici disponibili, forniscono sollievo di un attacco anche in fase prolungata e hanno una buona biodisponibilità. Questi farmaci agiscono selettivamente sui recettori della serotonina dei vasi dell'arteria carotide esterna, bloccano il rilascio della sostanza P dalle terminazioni del nervo trigemino e prevengono l'infiammazione neurogena. Sfortunatamente, sono costosi e inoltre dovrebbero essere prescritti con cautela per l'ipertensione arteriosa, la malattia coronarica, altre patologie concomitanti del sistema cardiovascolare e il diabete mellito. Gli effetti collaterali degli agonisti del recettore della serotonina includono una sensazione di formicolio, pressione, pesantezza in diverse parti del corpo, rossore al viso, affaticamento, sonnolenza e debolezza generale. La loro bassa efficacia è stata notata nelle persone di età superiore ai 50 anni, quando si verifica un attacco di notte, durante l'assunzione di farmaci entro 4 ore dall'inizio di un attacco. Alla luce di quanto sopra, i pazienti dovrebbero essere informati non solo dei benefici del trattamento proposto, ma anche del possibile rischio del suo utilizzo, degli effetti collaterali.

Per aumentare l'efficacia della terapia con agonisti selettivi della serotonina, devono essere osservate le seguenti regole:

· utilizzare solo per alleviare gli attacchi e non per la terapia preventiva dell'emicrania;

· è auspicabile assumere farmaci all'inizio di un attacco doloroso (non oltre 1 ora dal momento del suo verificarsi);

· in caso di insufficiente riduzione del dolore e dei sintomi associati, si possono assumere altre 2 compresse durante la giornata con un intervallo di 3 ore, ma non più di 3 compresse entro 24 ore.

Sumatriptan è usato in compresse (50, 100 mg) o in forma iniettabile da 6 mg per somministrazione sottocutanea e come spray nasale. L'efficacia del sumatriptan quando si utilizza qualsiasi forma di dosaggio è del 70 - 80%. La capacità lavorativa dei pazienti viene ripristinata, di norma, dopo 1-2 ore con uso sottocutaneo e dopo 3-4 ore con somministrazione orale, indipendentemente dalla dose. Naratriptan 2,5 mg compresse. Poiché questo farmaco ha un'emivita di 5 ore, può essere efficace nell'alleviare attacchi di emicrania prolungati. Il "ritorno del mal di testa" nelle prossime 24 ore è meno comune, rispetto all'assunzione di sumatriptan. Zolmitriptan 2,5 mg compresse. L'effetto arriva in 20-30 minuti. I vantaggi di zolmitriptan rispetto ad altri triptani sono: 1) maggiore efficacia clinica se assunto per via orale; 2) raggiungimento più rapido del livello terapeutico del farmaco nel plasma sanguigno; 3) minore effetto vasocostrittore sui vasi coronarici.

I farmaci di seconda linea sono tradizionalmente usati farmaci dell'ergot per l'emicrania, che hanno un effetto non selettivo sui recettori della serotonina (che è la ragione della maggior parte dei loro effetti collaterali), causano un pronunciato effetto vasocostrittore, blocco alfa-adrenergico ed effetti dopaminergici, può inibire la ricaptazione della noradrenalina, eliminare il dolore, normalizzare il flusso sanguigno, ridurre la dilatazione delle vene, lo shunt artero-venoso, avere un effetto antipiastrinico. Le combinazioni di ergotamina con caffeina, amidopirina, barbital, analgesici, sedativi, antistaminici sono abbastanza efficaci. Recentemente sono apparse preparazioni di ergot sotto forma di spray nasale; l'effetto di loro arriva rapidamente, ci sono meno effetti collaterali. Tuttavia, in caso di sovradosaggio o ipersensibilità ai farmaci a base di ergotamina, sono possibili dolore retrosternale, parestesia e dolore alle estremità, vomito, diarrea (fenomeni di ergotismo). Pertanto, la dose massima non deve superare i 4 mg/die. La dose non deve essere ripetuta prima che dopo 4 giorni e non deve essere utilizzata più spesso di 6 attacchi al mese. L'ergotamina e la diidroergotamina non devono essere assunte da pazienti di età superiore ai 65 anni.

I preparati a base di ergotamina e gli agonisti selettivi del recettore della serotonina sono attualmente i principali farmaci utilizzati per alleviare gli attacchi di emicrania. Si raccomanda inoltre di assumere un analgesico contemporaneamente a farmaci antiemetici (metoclopramide - compresse o supposte 10-30 mg; levomepromazina - compresse 10-50 mg o per via intramuscolare 12,5-25 mg; domperidone - compresse 20-30 mg o supposte 30-60 mg), che accelerano lo svuotamento gastrico e l'assorbimento analgesico nel momento in cui si verifica un mal di testa.

Pertanto, l'analisi dei dati di letteratura indica che i sintomi della fase prodromica dell'emicrania sono il risultato di disfunzioni dei sistemi serotoninergici e dopaminergici centrali. Uno studio approfondito del ruolo della serotonina e dei recettori 5-HT nella patogenesi dell'emicrania contribuirà all'emergere di nuovi efficaci farmaci antiemicranici.

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Agonisti del recettore della serotonina

Gli agonisti del recettore della serotonina - triptani - sumatriptan zolmitriptan, naratriptan arrestano la vasodilatazione paretica, normalizzano il tono delle arterie paretiche durante un attacco di emicrania.

Gli antagonisti del recettore della serotonina (ketanserina, ritanserina), agendo principalmente sul sistema nervoso centrale, sono usati per trattare l'ipertensione, l'aterosclerosi con ipertensione arteriosa, le malattie con angiospasmo delle arterie periferiche - malattia di Raynaud e claudicatio intermittente.

La ciproeptadina, il pizotifen, il prazohrom sono prescritti nel periodo interictale dell'emicrania.

I mezzi che agiscono prevalentemente sulla muscolatura liscia vascolare, a seconda dell'effetto sui sistemi enzimatici (adenilato ciclasi, PDE), appartengono a diverse classi farmacologiche: isochinolina, derivati ​​dell'imidazolo (papaverina, no-shpa), derivati ​​delle purine (xantina - eufillina, pentossifillina) , piccola pervinca (vinpocetine, vinkapan, vinkaton).

Hanno un effetto antispasmodico, tuttavia, con un tono delle arterie inizialmente ridotto, danno un effetto vasotonico, venotonico. Quest'ultima capacità è particolarmente pronunciata nei derivati ​​delle purine (xantina). L'effetto farmacoterapeutico è anche associato all'effetto dei farmaci sulla fluidità del sangue, sull'aggregazione piastrinica e sull'effetto nootropico.

Il meccanismo d'azione dei nitrati è associato alla formazione di ossido nitrico ("fattore di rilassamento endoteliale"), che a sua volta riduce il contenuto intracellulare di Ca nella muscolatura liscia. L'effetto dilatatore dei nitrati è più pronunciato nelle vene. Il trabocco del sistema venoso intracranico provoca uno scoppio di mal di testa.

Calcio-antagonisti

I calcioantagonisti (calcio antagonisti) (CCB) impediscono l'ingresso di Ca nella cellula muscolare liscia, riducono il tono dei vasi coronarici e periferici, riducono la contrattilità miocardica e sopprimono la formazione e la conduzione di impulsi elettrici attraverso il sistema di conduzione del cuore. Si ritiene che l'azione di uno di loro - la nimodipina colpisca principalmente le arterie cerebrali.

La morte dei neuroni nell'edema cerebrale causato da ischemia e ipossia è determinata non solo dall'accumulo di ioni Na, ma anche da un aumento significativo della concentrazione intracellulare di ioni Ca. Pertanto, i calcioantagonisti svolgono un ruolo protettivo, prevenendo la morte di un neurone edematoso in condizioni di ipossia ischemica ed edema cerebrale.

Tradizionalmente, la nifedipina (soprattutto nella forma ad azione rapida - adalat), la nimodipina (Nimotop), l'amlodipina (Norvask) sono più ampiamente utilizzate.

I preparati a lunga durata d'azione sono ampiamente utilizzati: a base di verapamil - veracard, isoptin SR 240, EP 240 verogalide, lekoptin, finoptin, flamon; sulla base di diltiazem - blockalcin 90 retard, diltsem, cardil, etizem; a base di nifedipina - adalat SL, zenusin, cordaflex, cordipin retard, corinfar retard, nifecard XL.
Tutti i CCB sono usati per trattare l'ipertensione e l'angina pectoris. Il loro effetto come protettori dei neuroni durante l'ipossia ischemica non può essere escluso.

Gli effetti collaterali più comuni dei derivati ​​della diidropiridina sono vampate di calore e mal di testa correlati alla vasodilatazione, gonfiore delle caviglie, solo parzialmente ridotto dai diuretici.

Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina

Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori) inibiscono la produzione del peptide pressore, l'angiotensina II. Nonostante una diminuzione della pressione sanguigna sistemica, il flusso sanguigno cerebrale e la sua regolazione di solito non cambiano. Gli ACE-inibitori riducono il rischio di emorragia ed edema cerebrale nell'ipertensione arteriosa, apparentemente a causa di una diminuzione delle alterazioni dei fibrinoidi e della necrosi della parete vascolare.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e lesioni cerebrali focali nel trattamento degli ACE-inibitori sullo sfondo di una diminuzione della pressione sanguigna sistemica, il flusso sanguigno cerebrale aumenta del 10%. L'ACE-inibitore naturale teprotide allevia lo spasmo delle arterie cerebrali nell'emorragia subaracnoidea.

Una diminuzione della pressione arteriosa sistemica e delle resistenze vascolari periferiche porta ad una diminuzione del carico di lavoro sul cuore e aumenta la gittata cardiaca. Gli ACE-inibitori riducono il contenuto di aldosterone, che porta all'escrezione di ioni sodio dal corpo e alla ritenzione di ioni potassio. Il canale periferico si espande, il ritorno venoso del sangue al cuore diminuisce. Una diminuzione dell'angiotensina II non solo nel plasma, ma anche nel muscolo cardiaco impedisce la dilatazione del ventricolo sinistro e la sua ipertrofia.

Il gruppo degli ACE-inibitori comprende farmaci come quinapril (Accupro), lisinopril (Diroton, Prinivil, Dapril), moexipril (Luex), perindopril (Prestarium, Cowsrex), ramipril (Tritace, Coripril), trandolapril (Gopten), fosinopril (Monopril) , cilazapril (inhibais, prilazid). Gli ultimi 4 farmaci si distinguono per un'azione prolungata, una dose al giorno è sufficiente per mantenere l'effetto terapeutico.

Il farmaco perindopril in uno studio randomizzato multicentrico [entro 1,5-3 anni] ha mostrato la capacità, controllando in modo affidabile la pressione sanguigna, di ridurre il numero di ictus emorragico di 2 volte.
Gli ACE-inibitori sono usati per l'ipertensione arteriosa, soprattutto di origine renovascolare, per crisi ipertensive, insufficienza cardiovascolare congestizia, forma angiospastica della malattia di Raynaud, DEP con ipertensione arteriosa o insufficienza cardiaca congestizia.

In queste forme, gli ACE-inibitori sono spesso più efficaci dei simpaticolitici che agiscono sulle terminazioni simpatiche, degli a-bloccanti e dei calcioantagonisti. Con un trattamento prolungato sono possibili debolezza, mal di testa, vertigini, proteinuria, anemia, leucopenia, trombocitopenia, iperkaliemia (soprattutto in combinazione con eparina), angioedema, perversione o perdita delle sensazioni gustative.

La combinazione di ACE-inibitori con altri agenti antipertensivi, inclusi calcioantagonisti, β-bloccanti e diuretici, ne aumenta l'efficacia. I FANS, in particolare l'indometacina, riducono l'effetto antipertensivo degli ACE-inibitori. Con l'improvvisa cancellazione degli ACE-inibitori, la pressione sanguigna aumenta bruscamente (sindrome da astinenza), l'ipertensione arteriosa riappare e la pressione sanguigna diastolica aumenta.

Gli antagonisti (bloccanti) dei recettori H dell'angiotensina (AT) bloccano l'azione di AT II sui suoi recettori nella muscolatura liscia delle arterie e ne interrompono l'effetto vasocostrittore. Pertanto, il punto di applicazione della loro azione è l'ultimo collegamento nel sistema vasocostrittore angiotensinogeno-angiotensina II. A differenza degli ACE-inibitori, non inibiscono la scomposizione della bradichinina e di altre chinine, e quindi la loro azione non è accompagnata dalla tosse.

Tra questi farmaci: valsartan (Diovan), irbesartan (Apravel), losartan (Cozaar), candesartan (Atakand), telmisartan (Micardis, Prytor), eprosartan (Teveten). Tra gli effetti collaterali si nota l'ipotensione arteriosa sintomatica, la possibilità di iperkaliemia. Occorre cautela in caso di stenosi delle arterie renali, con stenosi delle valvole aortica e mitrale, con cardiomiopatia ostruttiva. Non sono stati condotti studi multicentrici sull'efficacia comparativa dei bloccanti del recettore At P.

Inibitori della ciclossigenasi

Inibitori della ciclossigenasi - I FANS sono discussi in dettaglio nel capitolo sugli analgesici e gli anestetici locali.

Preparati ad azione vasoattiva e neurometabolica complessa. È abbastanza ovvio che gli agenti vasoattivi che migliorano la circolazione sistemica e cerebrale migliorano anche i processi metabolici. Allo stesso tempo, un certo numero di farmaci ha proprietà metaboliche e nootropiche "dirette". È ragionevole chiamare tali preparazioni preparazioni con azione vasoattiva e neurometabolica. Actovegin può essere definito un esempio di tali farmaci.

Actovegin è un emoderivato deproteinizzato del sangue di vitello. Oltre al derivato, contiene derivati ​​di acidi nucleici, elettroliti e oligoelementi (sodio, calcio, fosforo, magnesio), aminoacidi, lipidi, oligosaccaridi. Actovegin è un potente antiipoxante grazie alla sua capacità di attivare il metabolismo del glucosio e dell'ossigeno. Allo stesso tempo, aumenta la resistenza del tessuto all'ipossia e viene stimolato il metabolismo energetico della cellula, soprattutto in modo significativo in condizioni di ischemia e ipossia.

Il farmaco è raccomandato per varie forme di disturbi cerebrovascolari, per encefalopatie di varia origine, nonché per pazienti con malattie somatiche, chirurgiche, ginecologiche, endocrine e in condizioni critiche.

Actovegin può essere combinato (non in una siringa!) con altri farmaci vasoattivi: eufillina, pentossifillina, instenon. Allo stesso tempo, l'efficacia complessiva aumenta anche nel caso di dosi più basse di ciascuno dei farmaci combinati.

Vinpocetina (Cavinton), Cinnarizina (Stugeron), Pentossifillina (Trental), Diidroergotossina (Redergin), Nicergolina (Sermion), Tanakan, così come un farmaco così complesso come instenon possono essere attribuiti al numero di farmaci con azione metabolica e vasoattiva.

Gli agenti ipolipemizzanti sono indicati per l'aterosclerosi di qualsiasi localizzazione con un livello di colesterolo plasmatico superiore a 5 mmol / lo colesterolo superiore a 3 mmol / l. La terapia che riduce il colesterolo LDL e aumenta il colesterolo HDL rallenta la progressione dell'aterosclerosi e può anche contribuire alla sua regressione. La riduzione del colesterolo LDL del 25-35% svolge un ruolo importante nella prevenzione primaria e secondaria della malattia coronarica, dell'encefalopatia dyscirculatory aterosclerotica.

I farmaci di diversi gruppi farmacologici hanno proprietà ipolipemizzanti: statine - lovastatina, atorvastatina, pravastatina, simvastatina; fibrati - fenofibrato, ciprofibrato; resine a scambio ionico - gemfibrozil, colestiramina e acido nicotinico. La scelta degli agenti ipolipemizzanti e la durata del trattamento è determinata dal cardiologo. L'efficienza è giudicata dai dati del lipidogramma.