Sindrome del QT lungo: perché si manifesta, come si manifesta, come trattarla. Sindrome dell'intervallo Qt lungo: problemi diagnostici e terapeutici Sindrome dell'intervallo Qt lungo

I. N. Limanchina

La frequenza degli effetti cardiovascolari negativi della terapia psicotropa, secondo studi clinici su larga scala, raggiunge il 75%. Le persone malate di mente hanno un rischio significativamente più elevato di morte improvvisa. Pertanto, uno studio comparativo (Herxheimer A. et Healy D., 2002) ha mostrato un aumento da 2 a 5 volte dell'incidenza di morte improvvisa nei pazienti con schizofrenia rispetto ad altri due gruppi (pazienti con glaucoma e psoriasi). La Food and Drug Administration (USFDA) statunitense ha riportato un aumento da 1,6 a 1,7 volte del rischio di morte improvvisa con tutti i moderni farmaci antipsicotici (sia classici che atipici). La sindrome del QT lungo (QTS) è considerata uno dei predittori di morte improvvisa durante la terapia con farmaci psicotropi.

L'intervallo QT riflette la sistole elettrica dei ventricoli (tempo in secondi dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'onda T). La sua durata dipende dal sesso (nelle donne il QT è più lungo), dall'età (con l'età il QT si allunga) e dalla frequenza cardiaca (hcc) (inversamente proporzionale). Per valutare oggettivamente l'intervallo QT, attualmente viene utilizzato l'intervallo QT corretto (aggiustato per la frequenza cardiaca), determinato utilizzando le formule di Bazett e Frederick:

Il QTc normale è 340-450 ms per le donne e 340-430 ms per gli uomini.

È noto che l'AIS QT è pericoloso per lo sviluppo di aritmie ventricolari fatali e fibrillazione ventricolare. Il rischio di morte improvvisa con AIS QT congenito in assenza di un trattamento adeguato raggiunge l'85%, con il 20% dei bambini che muore entro un anno dalla prima perdita di coscienza e più della metà nella prima decade di vita.

Nell'eziopatogenesi della malattia, il ruolo principale è svolto dalle mutazioni nei geni che codificano per i canali del potassio e del sodio del cuore. Attualmente sono stati identificati 8 geni responsabili dello sviluppo delle manifestazioni cliniche dell'AIS QT. Inoltre, è stato dimostrato che i pazienti con AIS QT hanno uno squilibrio simpatico congenito (asimmetria dell'innervazione cardiaca) con una predominanza dell'innervazione simpatica del lato sinistro.

Geni responsabili dello sviluppo dell'AIS QT

Il quadro clinico della malattia è dominato da attacchi di perdita di coscienza (sincope), la cui connessione con lo stress emotivo (rabbia, paura, stimoli sonori acuti) e fisico (attività fisica, nuoto, corsa) sottolinea l'importante ruolo del sistema nervoso simpatico nella patogenesi dell'AIS QT.

La durata della perdita di coscienza è in media di 1-2 minuti e nella metà dei casi è accompagnata da convulsioni epilettiformi, tonico-cloniche con minzione e defecazione involontaria. Poiché la sincope può verificarsi anche in altre malattie, tali pazienti vengono spesso interpretati come pazienti affetti da epilessia o isteria.

Caratteristiche della sincope in AIS QT:

Di norma, si verificano al culmine dello stress psico-emotivo o fisico
tipici segnali di allarme (improvvisa debolezza generale, oscuramento degli occhi, palpitazioni, pesantezza al petto)
rapido, senza amnesia e sonnolenza, ripristino della coscienza
assenza di cambiamenti di personalità caratteristici dei pazienti con epilessia

La sincope nell'AIS QT è causata dallo sviluppo di tachicardia ventricolare polimorfica del tipo “torsades de pointes” (TdP). Il TdP è chiamato anche “balletto cardiaco”, “tachicardia caotica”, “anarchia ventricolare”, “tempesta cardiaca”, che è sostanzialmente sinonimo di arresto circolatorio. La TdP è una tachicardia instabile (il numero totale di complessi QRS durante ciascun attacco varia da 6 a 25-100), soggetta a ricadute (entro pochi secondi o minuti l'attacco può ripresentarsi) e alla transizione verso la fibrillazione ventricolare (si riferisce a condizioni potenzialmente letali aritmie). Altri meccanismi elettrofisiologici di morte cardiogena improvvisa nei pazienti con AIS QT comprendono la dissociazione elettromeccanica e l'asistolia.
Segni ECG di AIS QT.

1 Il prolungamento dell'intervallo QT - il superamento della norma per una determinata frequenza cardiaca di oltre 50 ms, indipendentemente dalle ragioni alla base, è generalmente accettato come un criterio sfavorevole per l'instabilità elettrica del miocardio.
Il Comitato per le specialità medicinali dell'Agenzia europea per la valutazione dei prodotti medici offre la seguente interpretazione della durata dell'intervallo QTc

Un aumento del QTc da 30 a 60 ms in un paziente che assume nuovi farmaci dovrebbe sollevare preoccupazioni per una possibile relazione farmacologica. Una durata assoluta del QTc superiore a 500 ms e un aumento relativo superiore a 60 ms dovrebbero essere considerati un rischio per TdP.
2. Alternanza dell'onda T: un cambiamento nella forma, polarità, ampiezza dell'onda T indica instabilità elettrica del miocardio.
3. Dispersione dell'intervallo QT – la differenza tra i valori massimo e minimo dell'intervallo QT in 12 derivazioni ECG standard. QTd = QTmax – QTmin, normalmente QTd = 20-50ms. Un aumento della dispersione dell'intervallo QT indica la disponibilità del miocardio per l'aritmogenesi.
Il crescente interesse per lo studio dell'AIS QT acquisito, osservato negli ultimi 10-15 anni, ha ampliato la nostra comprensione di fattori esterni, come varie malattie, disordini metabolici, squilibrio elettrolitico, aggressione ai farmaci, che causano disturbi nel funzionamento degli ioni cardiaci canali, simili alle mutazioni congenite nell'AIS QT idiopatico.

Condizioni cliniche e malattie strettamente associate al prolungamento dell'intervallo QT

Secondo i dati forniti in un rapporto dei Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie del 2 marzo 2001, l’incidenza della morte cardiaca improvvisa tra i giovani è in aumento negli Stati Uniti. Tra le possibili cause di questo aumento è stato suggerito che i farmaci svolgano un ruolo importante. Il volume del consumo di droga nei paesi economicamente sviluppati è in costante aumento. Quello farmaceutico è da tempo diventato un business come gli altri. In media, i giganti farmaceutici spendono circa 800 milioni di dollari solo per lo sviluppo di nuovi prodotti, una cifra due ordini di grandezza superiore rispetto alla maggior parte degli altri settori. Si è verificata una chiara tendenza negativa da parte delle aziende farmaceutiche che hanno introdotto un numero crescente di farmaci come farmaci di status o prestigiosi (farmaci lifestyle). Tali farmaci vengono assunti non perché siano necessari per il trattamento, ma perché corrispondono a un determinato stile di vita. Questo è il Viagra e i suoi concorrenti Cialis e Levitra; "Xenical" (prodotto dimagrante), antidepressivi, probiotici, antifungini e molti altri farmaci.

Un’altra tendenza allarmante può essere descritta come diffusione di malattie. Le più grandi aziende farmaceutiche, al fine di espandere il proprio mercato di vendita, convincono le persone completamente sane di essere malate e di aver bisogno di cure farmacologiche. Il numero di malattie immaginarie, gonfiate artificialmente alla scala delle malattie gravi, è in costante aumento. La sindrome da stanchezza cronica (sindrome del manager), la menopausa come malattia, la disfunzione sessuale femminile, le condizioni di immunodeficienza, la carenza di iodio, la sindrome delle gambe senza riposo, la disbiosi, le “nuove” malattie infettive stanno diventando marchi per aumentare le vendite di antidepressivi, immunomodulatori, probiotici e ormoni.
L’uso indipendente e incontrollato di farmaci, la politerapia, le combinazioni sfavorevoli di farmaci e la necessità di un uso di farmaci a lungo termine creano i presupposti per lo sviluppo del QT IMS. Pertanto, il prolungamento dell’intervallo QT indotto dai farmaci come predittore di morte improvvisa è diventato un serio problema medico.

Una varietà di farmaci dei più ampi gruppi farmacologici può portare al prolungamento dell'intervallo QT.

Farmaci che prolungano l'intervallo QT

L'elenco dei farmaci che prolungano l'intervallo QT è in costante crescita.

Tutti i farmaci ad azione centrale prolungano l’intervallo QT, spesso clinicamente significativo, ed è per questo che il problema dell’intervallo QT indotto dai farmaci in psichiatria è più acuto.

Una serie di numerose pubblicazioni hanno dimostrato la connessione tra la prescrizione di antipsicotici (sia vecchi, classici, sia nuovi, atipici) e AIS QT, TdP e morte improvvisa. In Europa e negli Stati Uniti la licenza di diversi farmaci antipsicotici è stata impedita o ritardata e altri sono stati ritirati dalla produzione. Dopo la segnalazione di 13 casi di morte improvvisa e inspiegabile associati alla pimozide, nel 1990 si decise di limitarne la dose giornaliera a 20 mg al giorno e di trattare sotto monitoraggio ECG. Nel 1998, in seguito alla pubblicazione di dati che collegavano il sertindolo a 13 casi di aritmia grave ma non fatale (si sospettava 36 decessi), Lundbeck interruppe volontariamente e temporaneamente la vendita del farmaco per 3 anni. Nello stesso anno, tioridazina, mesoridazina e droperidolo hanno ricevuto un avviso di scatola nera per il prolungamento dell’intervallo QT e ziprasidone ha ricevuto un avviso audace. Alla fine del 2000, dopo la morte di 21 persone a causa dell'assunzione di tioridazina prescritta dai medici, questo farmaco è diventato un farmaco di seconda scelta nel trattamento della schizofrenia. Poco dopo il droperidolo è stato ritirato dal mercato dai suoi produttori. Nel Regno Unito, il rilascio del farmaco antipsicotico atipico ziprasidone è stato ritardato perché si è verificato un lieve prolungamento dell’intervallo QT in oltre il 10% dei pazienti che assumevano il farmaco.

r />Tra gli antidepressivi, gli antidepressivi ciclici mostrano l'effetto più cardiotossico. Secondo uno studio su 153 casi di avvelenamento da TCA (di cui il 75% dovuto ad amitriptilina), nel 42% dei casi è stato osservato un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc.
Su 730 bambini e adolescenti trattati con dosi terapeutiche di antidepressivi, il prolungamento dell'intervallo QTc > 440 ms ha accompagnato il trattamento con desipramina nel 30%, nortriptilina nel 17%, imipramina nel 16%, amitriptilina nell'11% e clomipramina nell'11%.

Casi di morte improvvisa, strettamente associati al QT AIS, sono stati descritti in pazienti trattati con antidepressivi triciclici a lungo termine, incl. con identificazione post-mortem del fenotipo “metabolizzatore lento” del CYP2D6 dovuto all’accumulo del farmaco.

Gli antidepressivi ciclici e atipici più recenti sono più sicuri rispetto alle complicanze cardiovascolari, dimostrando un prolungamento dell’intervallo QT e del TdP solo a dosi terapeutiche più elevate.

La maggior parte dei farmaci psicotropi ampiamente utilizzati nella pratica clinica appartengono alla classe B (secondo W. Haverkamp 2001), cioè il loro utilizzo comporta un rischio relativamente elevato di TdP.

Secondo esperimenti in vitro, in vivo, sezionali e clinici, anticonvulsivanti, antipsicotici, ansiolitici, stabilizzatori dell'umore e antidepressivi sono in grado di bloccare i canali HERG rapidi del potassio, i canali del sodio (a causa di un difetto nel gene SCN5A) e il calcio di tipo L canali, causando così il fallimento funzionale di tutti i canali del cuore.

Inoltre, nella formazione dell’AIS QT sono coinvolti i ben noti effetti collaterali cardiovascolari dei farmaci psicotropi. Molti tranquillanti, antipsicotici, farmaci al litio e TCA riducono la contrattilità miocardica, che in rari casi può portare allo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia. Gli antidepressivi ciclici possono accumularsi nel muscolo cardiaco, dove la loro concentrazione è 100 volte superiore al livello nel plasma sanguigno. Molti farmaci psicotropi sono inibitori della calmodulina, il che porta alla disregolazione della sintesi proteica miocardica, a danni strutturali al miocardio e allo sviluppo di cardiomiopatia tossica e miocardite.

Va riconosciuto che il prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT è una complicanza grave ma rara della terapia psicotropa (8-10% durante il trattamento con antipsicotici). Apparentemente stiamo parlando di una forma latente e nascosta di AIS QT congenita con manifestazione clinica dovuta all'aggressione dei farmaci. Un’ipotesi interessante riguarda la natura dose-dipendente dell’effetto del farmaco sul sistema cardiovascolare, secondo la quale ogni antipsicotico ha una propria dose soglia, il superamento della quale porta ad un prolungamento dell’intervallo QT. Si ritiene che per la tioridazina sia 10 mg/giorno, per pimozide - 20 mg/giorno, per aloperidolo - 30 mg/giorno, per droperidolo - 50 mg/giorno, per clorpromazina - 2000 mg/giorno. È stato suggerito che il prolungamento dell'intervallo QT possa anche essere associato ad anomalie elettrolitiche (ipokaliemia).

Dipende dal significato e dal metodo di somministrazione del farmaco.
La situazione è aggravata dal complesso background cerebrale di comorbilità dei pazienti malati di mente, che di per sé è in grado di causare QT SUI. Va anche ricordato che i pazienti malati di mente ricevono farmaci da anni e decenni e che il metabolismo della stragrande maggioranza dei farmaci psicotropi avviene nel fegato, con la partecipazione del sistema del citocromo P450.

Citocromo P450: farmaci metabolizzati da alcuni isomeri (secondo Pollock B.G. et al., 1999)

Esistono 4 stati del fenotipo metabolico geneticamente determinato:

o metabolizzatori estensivi (veloci) (metabolizzatori estensivi o veloci) – aventi due forme attive di enzimi di ossidazione microsomiale; in termini terapeutici si tratta di pazienti con dosi terapeutiche standard.
o metabolizzatori intermedi (metabolizzatori intermedi) - aventi una forma attiva dell'enzima e, di conseguenza, un metabolismo del farmaco leggermente ridotto
o metabolizzatori bassi o lenti (metabolizzatori scadenti o lenti) – non hanno forme attive di enzimi, per cui la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno può aumentare di 5-10 volte
o Metabolizzatori ultra estesi: aventi tre o più forme attive di enzimi e metabolismo accelerato dei farmaci

Molti farmaci psicotropi (soprattutto neurolettici, derivati ​​fenotiazinici) hanno un effetto epatotossico (fino allo sviluppo di ittero colestatico), dovuto ad un effetto complesso (fisico-chimico, autoimmune e tossico diretto) sul fegato, che in alcuni casi può trasformarsi in danno epatico cronico con compromissione enzimatica del metabolismo secondo il tipo “scarso metabolizzante” (metabolismo “scarso”).

Inoltre, molti farmaci neurotropi (sedativi, anticonvulsivanti, neurolettici e antidepressivi) sono inibitori dell'ossidazione microsomiale del sistema del citocromo P450, principalmente degli enzimi 2C9, 2C19, 2D6, 1A2, 3A4, 5, 7.

Medicinali che bloccano l'isoenzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. (A. John Camm, 2002).

inibitori 1A

Inibitori 2C9

Inibitori 2C19

Inibitori 2D6

In questo modo si creano i presupposti per complicazioni cardiovascolari con una dose costante di un farmaco psicotropo e con combinazioni di farmaci sfavorevoli.
Esiste un gruppo ad alto rischio individuale di complicanze cardiovascolari quando trattati con farmaci psicotropi.

Si tratta di pazienti anziani e bambini, con concomitante patologia cardiovascolare (malattie cardiache, aritmie, bradicardia inferiore a 50 battiti al minuto), con danno genetico ai canali ionici del cuore (QT AIS congenito, anche latente e acquisito), con elettroliti squilibrio (ipokaliemia, ipocalcemia, ipomagnesemia, ipozincemia), con un basso livello di metabolismo (metabolizzatori “poveri”, “lenti”), con disfunzione del sistema nervoso autonomo, con grave compromissione della funzionalità epatica e renale, ricevendo contemporaneamente farmaci che prolungare l'intervallo QT e/o inibire il citocromo P450. In uno studio di Reilly (2000), sono stati riconosciuti i fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT:

Un medico moderno deve affrontare il difficile compito di scegliere il farmaco giusto tra un numero enorme di farmaci (in Russia ce ne sono 17.000 nomi!) Secondo criteri di efficacia e sicurezza.

Un adeguato monitoraggio dell'intervallo QT aiuterà a evitare gravi complicazioni cardiovascolari della terapia psicotropa.

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SINDROME DELL’INTERVALLO DEL QT LUNGO E PROBLEMI DI SICUREZZA IN PSICOFARMACOTERAPIA
© Limanchina, I. N.
Ospedale psichiatrico n. 1 di San Pietroburgo dal nome. P.P. Kashchenko

– una condizione ereditaria geneticamente eterogenea caratterizzata da una violazione della struttura e della funzionalità di alcuni canali ionici dei cardiomiociti. La gravità delle manifestazioni della patologia varia in un intervallo molto ampio: da un decorso praticamente asintomatico (vengono rilevati solo segni elettrocardiologici) a grave sordità, svenimenti e aritmie. La definizione di sindrome dell'intervallo QT lungo si basa su dati provenienti da studi elettrocardiologici e test genetici molecolari. Il trattamento dipende dalla forma della patologia e può includere l'uso costante o ciclico di beta-bloccanti, integratori di magnesio e potassio, nonché l'installazione di un defibrillatore-cardioverter.

informazioni generali

La sindrome del QT lungo è un gruppo di disturbi cardiaci di natura genetica in cui il passaggio delle correnti ioniche nei cardiomiociti viene interrotto, il che può portare ad aritmie, svenimenti e morte cardiaca improvvisa. Una condizione simile fu identificata per la prima volta nel 1957 dai medici norvegesi A. Jervell e F. Lange-Nielsen, che descrissero in un paziente la combinazione di sordità congenita, sincope e prolungamento dell'intervallo QT. Un po' più tardi, nel 1962-64, sintomi simili furono identificati in pazienti con udito normale - tali casi furono descritti indipendentemente da K. Romano e O. Ward.

Questo, così come ulteriori scoperte, hanno determinato la divisione della sindrome del QT lungo in due varianti cliniche: Romano-Ward e Jervell-Lange-Nielsen. La prima è ereditata con meccanismo autosomico dominante, la sua frequenza nella popolazione è di 1 caso ogni 5.000 abitanti. L'incidenza della sindrome del QT lungo di tipo Jervell-Lange-Nielsen varia da 1 a 6:1.000.000; è caratterizzata da una modalità di trasmissione autosomica dominante e da manifestazioni più gravi. Secondo alcuni dati, tutte le forme di sindrome del QT lungo sono responsabili di un terzo dei casi di morte cardiaca improvvisa e di circa il 20% di morte improvvisa infantile.

Cause e classificazione

Attualmente è stato possibile identificare 12 geni in cui le mutazioni portano allo sviluppo della sindrome dell'intervallo QT lungo; tutti codificano per alcune proteine ​​che fanno parte dei canali ionici dei cardiomiociti responsabili della corrente ionica del sodio o del potassio. È stato anche possibile trovare le ragioni delle differenze nel decorso clinico di questa malattia. La sindrome di Romano-Ward autosomica dominante è causata da una mutazione in un solo gene e pertanto può essere asintomatica o, come minimo, senza disturbi dell'udito. Nel tipo Jervell-Lange-Nielsen c'è un difetto in due geni: questa opzione, oltre ai sintomi cardiaci, è sempre accompagnata da sordità neurosensoriale bilaterale. Oggi è noto quali mutazioni genetiche causano lo sviluppo della sindrome del QT lungo:

1. Sindrome del QT lungo di tipo 1 (LQT1) causata da una mutazione nel gene KCNQ1 localizzato sul cromosoma 11. Difetti in questo gene vengono spesso rilevati in presenza di questa malattia. Codifica la sequenza della subunità alfa di una delle varietà di canali del potassio dei cardiomiociti (lK)
2. Sindrome del QT lungo di tipo 2 (LQT2)è causata da difetti nel gene KCNH2, che è localizzato sul cromosoma 7 e codifica la sequenza aminoacidica di una proteina, la subunità alfa di un altro tipo di canale del potassio (lKr).
3. Sindrome del QT lungo di tipo 3 (LQT3) causata da una mutazione nel gene SCN5A localizzato sul cromosoma 3. A differenza delle precedenti varianti della patologia, il funzionamento dei canali del sodio nei cardiomiociti viene interrotto, poiché questo gene codifica la sequenza della subunità alfa del canale del sodio (lNa).
4. Sindrome del QT lungo di tipo 4 (LQT4)– una variante piuttosto rara della malattia causata da una mutazione del gene ANK2, che si trova sul 4° cromosoma. Il prodotto della sua espressione è la proteina anchirina B, che nel corpo umano è coinvolta nella stabilizzazione della struttura dei microtubuli dei miociti ed è anche secreta nelle cellule neurogliali e retiniche.
5. Sindrome del QT lungo di tipo 5 (LQT5)– un tipo di malattia causata da un difetto nel gene KCNE1, localizzato sul cromosoma 21. Codifica una delle proteine ​​dei canali ionici, la subunità beta dei canali del potassio di tipo lKs.
6. Sindrome del QT lungo di tipo 6 (LQT6)è causata da una mutazione nel gene KCNE2, anch'esso localizzato sul cromosoma 21. Il prodotto della sua espressione è la subunità beta dei canali del potassio di tipo lKr.
7. Sindrome del QT lungo tipo 7(LQT7, un altro nome è sindrome di Andersen, in onore del pediatra E. D. Andersen, che descrisse questa malattia negli anni '70) è causata da un difetto nel gene KCNJ2, localizzato sul 17° cromosoma. Come nel caso delle varianti precedenti della patologia, questo gene codifica per una delle catene proteiche dei canali del potassio.
8. Sindrome del QT lungo tipo 8(LQT8, un altro nome è sindrome di Timothy, in onore di K. Timothy, che descrisse questa malattia) è causata da una mutazione nel gene CACNA1C, che si trova sul 12° cromosoma. Questo gene codifica per la subunità alfa 1 del canale del calcio di tipo L.
9. Sindrome del QT lungo di tipo 9 (LQT9) causata da un difetto nel gene CAV3, localizzato sul cromosoma 3. Il prodotto della sua espressione è la proteina caveolina 3, coinvolta nella formazione di numerose strutture sulla superficie dei cardiomiociti.
10. Sindrome del QT lungo di tipo 10 (LQT10)– la causa di questo tipo di malattie risiede in una mutazione del gene SCN4B, che si trova sul cromosoma 11 ed è responsabile della sequenza aminoacidica della subunità beta dei canali del sodio.
11. Sindrome del QT lungo di tipo 11 (LQT11)è causata da difetti nel gene AKAP9, situato sul cromosoma 7. Codifica una proteina specifica: l'A-chinasi del centrosoma e del complesso del Golgi. Le funzioni di questa proteina non sono state sufficientemente studiate fino ad oggi.
12. Sindrome del QT lungo di tipo 12 (LQT12) causata da una mutazione nel gene SNTA1, localizzato sul cromosoma 20. Codifica la subunità alfa-1 della proteina sintrofina, che è coinvolta nella regolazione dell'attività dei canali del sodio nei cardiomiociti.

Nonostante l'ampia diversità genetica della sindrome dell'intervallo QT lungo, i collegamenti generali della sua patogenesi sono generalmente gli stessi per ciascuna delle forme. Questa malattia è classificata come canalopatia perché è causata da disturbi nella struttura di alcuni canali ionici. Di conseguenza, i processi di ripolarizzazione miocardica si verificano in modo non uniforme e non simultaneo in diverse parti dei ventricoli, causando il prolungamento dell'intervallo QT. Inoltre, la sensibilità del miocardio agli influssi del sistema nervoso simpatico aumenta in modo significativo, il che diventa causa di frequenti tachiaritmie che possono portare a fibrillazione ventricolare pericolosa per la vita. Allo stesso tempo, diversi tipi genetici della sindrome dell'intervallo QT lungo hanno una sensibilità diversa a determinati influssi. Ad esempio, la LQT1 è caratterizzata da attacchi di sincope e aritmia durante l'attività fisica, con la LQT2 si osservano manifestazioni simili con suoni forti e acuti, per la LQT3, al contrario, lo sviluppo di aritmie e fibrillazioni in stato di calma (ad esempio nel sonno ) è più tipico.

Sintomi di un intervallo QT lungo

Le manifestazioni della sindrome del QT lungo sono piuttosto varie. Con la forma clinica più grave di Jervell-Lange-Nielsen, i pazienti manifestano sordità, svenimenti frequenti, vertigini e debolezza. Inoltre, in alcuni casi, in questa condizione si registrano convulsioni simili all'epilessia, che spesso portano a diagnosi e trattamenti errati. Secondo alcuni genetisti, dal 10 al 25% dei pazienti con sindrome del QT lungo vengono trattati in modo errato e vanno incontro a morte cardiaca improvvisa o infantile. L'insorgenza di tachiaritmie e sincope dipende da influenze esterne: ad esempio, con LQT1 ciò può verificarsi sullo sfondo dell'attività fisica, con LQT2 la perdita di coscienza e la fibrillazione ventricolare possono verificarsi a causa di suoni acuti e forti.

Una forma più lieve di sindrome del QT lungo (tipo Romano-Ward) è caratterizzata da sincope transitoria (svenimento) e rari attacchi di tachiaritmia, ma non vi è compromissione dell'udito. In alcuni casi, questa forma della malattia non si manifesta affatto, ad eccezione dei dati elettrocardiografici, ed è un riscontro accidentale durante una visita medica. Tuttavia, anche con questo decorso della sindrome del QT lungo, il rischio di morte cardiaca improvvisa dovuta alla fibrillazione ventricolare è molte volte superiore rispetto a una persona sana. Pertanto, questo tipo di patologia richiede uno studio attento e un trattamento preventivo.

Diagnostica

La diagnosi della sindrome dell'intervallo QT lungo viene effettuata sulla base di uno studio dell'anamnesi del paziente, di studi elettrocardiologici e di genetica molecolare. Interrogando il paziente si riscontrano spesso episodi di svenimento, vertigini e palpitazioni, ma nelle forme lievi della patologia potrebbero non essere presenti. A volte manifestazioni simili si verificano in uno dei parenti del paziente, il che indica la natura familiare della malattia.

Con qualsiasi forma di sindrome dell'intervallo QT lungo, verranno rilevati cambiamenti sull'ECG: un aumento dell'intervallo QT a 0,6 secondi o più, possibilmente un aumento dell'ampiezza dell'onda T. La combinazione di tali segni ECG con sordità congenita indica la presenza della sindrome di Jervell-Lange-Nielsen. Inoltre, il monitoraggio Holter della funzione cardiaca durante l'arco della giornata è spesso necessario per identificare possibili attacchi di tachiaritmie. La determinazione della sindrome dell'intervallo QT lungo mediante moderni metodi genetici è ora possibile per quasi tutti i tipi genetici di questa malattia.

Trattamento della sindrome del QT lungo

La terapia per la sindrome del QT lungo è piuttosto complessa; molti esperti raccomandano alcuni regimi per questa malattia e ne rifiutano altri, ma non esiste un protocollo unico per il trattamento di questa patologia. I beta-bloccanti sono considerati farmaci universali, riducono il rischio di sviluppare tachiaritmie e fibrillazioni e riducono anche il grado di effetti simpatici sul miocardio, ma nella LQT3 sono inefficaci. Nel caso della sindrome del QT lungo di tipo 3, è più ragionevole utilizzare farmaci antiaritmici di classe B1. Queste caratteristiche del trattamento della malattia aumentano la necessità di diagnostica genetica molecolare per determinare il tipo di patologia. In caso di frequenti attacchi di tachiaritmie e di alto rischio di sviluppare fibrillazione, si consiglia l'impianto di un pacemaker o di un defibrillatore-cardioverter.

Previsione

La prognosi della sindrome del QT lungo, secondo la maggior parte degli esperti, è incerta, poiché questa malattia è caratterizzata da un'ampia gamma di sintomi. Inoltre, l'assenza di manifestazioni patologiche, ad eccezione dei dati elettrocardiografici, non garantisce lo sviluppo improvviso della fibrillazione ventricolare fatale sotto l'influenza di fattori esterni o interni. Quando viene rilevata la sindrome dell'intervallo QT lungo, è necessario eseguire un esame cardiaco approfondito e la determinazione genetica del tipo di malattia. Sulla base dei dati ottenuti, viene sviluppato un regime di trattamento per ridurre la probabilità di morte cardiaca improvvisa o viene presa la decisione di impiantare un pacemaker.

La frequenza degli effetti cardiovascolari negativi della terapia psicotropa, secondo studi clinici su larga scala, raggiunge il 75%. Le persone malate di mente hanno un rischio significativamente più elevato di morte improvvisa. Pertanto, uno studio comparativo (Herxheimer A. et Healy D., 2002) ha mostrato un aumento da 2 a 5 volte dell'incidenza di morte improvvisa nei pazienti con schizofrenia rispetto ad altri due gruppi (pazienti con glaucoma e psoriasi). La Food and Drug Administration (USFDA) statunitense ha riportato un aumento da 1,6 a 1,7 volte del rischio di morte improvvisa con tutti gli attuali farmaci antipsicotici (sia classici che atipici). La sindrome del QT lungo (QTS) è considerata uno dei predittori di morte improvvisa durante la terapia con farmaci psicotropi.

L'intervallo QT riflette la sistole elettrica dei ventricoli (tempo in secondi dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'onda T). La sua durata dipende dal sesso (nelle donne il QT è più lungo), dall'età (con l'età il QT si allunga) e dalla frequenza cardiaca (FC) (inversamente proporzionale). Per valutare oggettivamente l'intervallo QT, attualmente viene utilizzato l'intervallo QT corretto (aggiustato per la frequenza cardiaca), determinato utilizzando le formule di Bazett e Frederick:
Formula di Bazett QTñ = QT / RК 1/2
alla formula di RR Frederick QTс = QT / RR 1/3
a RR >1000 ms

Il QTc normale è 340-450 ms per le donne e 340-430 ms per gli uomini. È noto che l'AIS QT è pericoloso per lo sviluppo di aritmie ventricolari fatali e fibrillazione ventricolare. Il rischio di morte improvvisa con AIS QT congenito in assenza di un trattamento adeguato raggiunge l'85%, con il 20% dei bambini che muore entro un anno dalla prima perdita di coscienza e più della metà nella prima decade di vita.

Nell'eziopatogenesi della malattia, il ruolo principale è svolto dalle mutazioni nei geni che codificano per i canali del potassio e del sodio del cuore. Attualmente sono stati identificati 8 geni responsabili dello sviluppo delle manifestazioni cliniche dell'AIS QT (Tabella 1). Inoltre, è stato dimostrato che i pazienti con AIS QT hanno uno squilibrio simpatico congenito (asimmetria dell'innervazione cardiaca) con una predominanza dell'innervazione simpatica del lato sinistro.

Il quadro clinico della malattia è dominato da attacchi di perdita di coscienza (sincope), la cui connessione con lo stress emotivo (rabbia, paura, stimoli sonori acuti) e fisico (attività fisica, nuoto, corsa) sottolinea l'importante ruolo del sistema nervoso simpatico nella patogenesi dell'AIS QT.

La durata della perdita di coscienza è in media di 1-2 minuti e nella metà dei casi è accompagnata da convulsioni epilettiformi, tonico-cloniche con minzione e defecazione involontaria. Poiché la sincope può verificarsi anche in altre malattie, tali pazienti vengono spesso interpretati come pazienti affetti da epilessia o isteria.

Caratteristiche della sincope in AIS QT:

• di regola, si verificano al culmine dello stress psico-emotivo o fisico;
• precursori tipici (improvvisa debolezza generale, oscuramento degli occhi, palpitazioni, pesantezza al petto);
• rapido, senza amnesia e sonnolenza, ripristino della coscienza;
• assenza di cambiamenti di personalità caratteristici dei pazienti con epilessia.

La sincope nell'AIS QT è causata dallo sviluppo di tachicardia ventricolare polimorfica del tipo “torsades de pointes” (TdP). Il TdP è chiamato anche “balletto cardiaco”, “tachicardia caotica”, “anarchia ventricolare”, “tempesta cardiaca”, che è sostanzialmente sinonimo di arresto circolatorio. La TdP è una tachicardia instabile (il numero totale di complessi QRS durante ciascun attacco varia da 6 a 25-100), soggetta a ricadute (entro pochi secondi o minuti l'attacco può ripresentarsi) e alla transizione verso la fibrillazione ventricolare (si riferisce a condizioni potenzialmente letali aritmie). Altri meccanismi elettrofisiologici di morte cardiogena improvvisa nei pazienti con AIS QT comprendono la dissociazione elettromeccanica e l'asistolia.

Segni ECG di AIS QT

1. Il prolungamento dell'intervallo QT superiore alla norma per una determinata frequenza cardiaca di oltre 50 ms, indipendentemente dalle ragioni alla base, è generalmente accettato come un criterio sfavorevole per l'instabilità elettrica del miocardio. Il Comitato per le specialità medicinali dell'Agenzia europea per la valutazione dei prodotti medici offre la seguente interpretazione della durata dell'intervallo QTc (Tabella 2). Un aumento del QTc da 30 a 60 ms in un paziente che assume nuovi farmaci dovrebbe far sorgere il sospetto di una possibile relazione farmacologica. Una durata assoluta del QTc superiore a 500 ms e un aumento relativo superiore a 60 ms dovrebbero essere considerati un rischio per TdP.
2. Alternanza dell'onda T: un cambiamento nella forma, polarità, ampiezza dell'onda T indica instabilità elettrica del miocardio.
3. La dispersione dell'intervallo QT è la differenza tra i valori massimo e minimo dell'intervallo QT in 12 derivazioni ECG standard. QTd = QTmax - QTmin, normalmente QTd = 20-50ms. Un aumento della dispersione dell'intervallo QT indica la disponibilità del miocardio per l'aritmogenesi.

Il crescente interesse per lo studio dell'AIS QT acquisito, osservato negli ultimi 10-15 anni, ha ampliato la nostra comprensione di fattori esterni, come varie malattie, disordini metabolici, squilibrio elettrolitico, aggressione ai farmaci, che causano disturbi nel funzionamento degli ioni cardiaci canali, simili alle mutazioni congenite nell'AIS QT idiopatico.

Le condizioni cliniche e le malattie strettamente associate al prolungamento dell'intervallo QT sono presentate nella tabella. 3.

Secondo i dati forniti in un rapporto dei Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie del 2 marzo 2001, l’incidenza della morte cardiaca improvvisa tra i giovani è in aumento negli Stati Uniti. Tra le possibili cause di questo aumento è stato suggerito che i farmaci svolgano un ruolo importante. Il volume del consumo di droga nei paesi economicamente sviluppati è in costante aumento. Quello farmaceutico è da tempo diventato un business come gli altri. In media, i giganti farmaceutici spendono circa 800 milioni di dollari solo per lo sviluppo di nuovi prodotti, una cifra due ordini di grandezza superiore rispetto alla maggior parte degli altri settori.

Si è verificata una chiara tendenza negativa da parte delle aziende farmaceutiche che hanno introdotto un numero crescente di farmaci come farmaci di status o prestigiosi (farmaci lifestyle). Tali farmaci vengono assunti non perché siano necessari per il trattamento, ma perché corrispondono a un determinato stile di vita. Questi sono il Viagra e i suoi concorrenti Cialis e Levitra; Xenical (farmaco dimagrante), antidepressivi, probiotici, antifungini e molti altri farmaci.

Un’altra tendenza allarmante può essere descritta come diffusione di malattie. Le più grandi aziende farmaceutiche, al fine di espandere il proprio mercato di vendita, convincono le persone completamente sane di essere malate e di aver bisogno di cure farmacologiche. Il numero di malattie immaginarie, gonfiate artificialmente alla scala delle malattie gravi, è in costante aumento. La sindrome da stanchezza cronica (sindrome del manager), la menopausa come malattia, la disfunzione sessuale femminile, le condizioni di immunodeficienza, la carenza di iodio, la sindrome delle gambe senza riposo, la disbiosi, le “nuove” malattie infettive stanno diventando marchi per aumentare le vendite di antidepressivi, immunomodulatori, probiotici e ormoni.

L’uso indipendente e incontrollato di farmaci, la politerapia, le combinazioni sfavorevoli di farmaci e la necessità di un uso di farmaci a lungo termine creano i presupposti per lo sviluppo del QT IMS. Pertanto, il prolungamento dell’intervallo QT indotto dai farmaci come predittore di morte improvvisa è diventato un serio problema medico. Una varietà di farmaci appartenenti ai più ampi gruppi farmacologici può portare al prolungamento dell'intervallo QT (Tabella 4). L'elenco dei farmaci che prolungano l'intervallo QT è in costante crescita. Tutti i farmaci ad azione centrale prolungano l’intervallo QT, spesso clinicamente significativo, ed è per questo che il problema dell’intervallo QT indotto dai farmaci in psichiatria è più acuto.

Una serie di numerose pubblicazioni hanno dimostrato la connessione tra la prescrizione di antipsicotici (sia vecchi, classici, sia nuovi, atipici) e AIS QT, TdP e morte improvvisa. In Europa e negli Stati Uniti la licenza di diversi farmaci antipsicotici è stata impedita o ritardata e altri sono stati ritirati dalla produzione. Dopo la segnalazione di 13 casi di morte improvvisa e inspiegabile associati alla pimozide, nel 1990 si decise di limitarne la dose giornaliera a 20 mg al giorno e di trattare sotto monitoraggio ECG. Nel 1998, dopo la pubblicazione di dati che collegavano il sertindolo a 13 casi di aritmia grave ma non fatale (si sospettava 36 decessi), il produttore ha volontariamente interrotto temporaneamente la vendita del farmaco per 3 anni. Nello stesso anno, tioridazina, mesoridazina e droperidolo hanno ricevuto un avviso di scatola nera per il prolungamento dell’intervallo QT, mentre ziprasidone ha ricevuto un avviso audace. Alla fine del 2000, dopo la morte di 21 persone a causa dell'assunzione di tioridazina prescritta dai medici, questo farmaco è diventato un farmaco di seconda scelta nel trattamento della schizofrenia. Poco dopo il droperidolo è stato ritirato dal mercato dai suoi produttori. Nel Regno Unito, il rilascio del farmaco antipsicotico atipico ziprasidone è stato ritardato perché si è verificato un lieve prolungamento dell’intervallo QT in oltre il 10% dei pazienti che assumevano il farmaco.

Tra gli antidepressivi, gli antidepressivi ciclici mostrano l’effetto più cardiotossico. Secondo uno studio su 153 casi di avvelenamento da TCA (di cui il 75% dovuto ad amitriptilina), nel 42% dei casi è stato osservato un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc. Su 730 bambini e adolescenti trattati con dosi terapeutiche di antidepressivi, il prolungamento dell'intervallo QTc > 440 ms ha accompagnato il trattamento con desipramina nel 30%, nortriptilina nel 17%, imipramina nel 16%, amitriptilina nell'11% e clomipramina nell'11%. Casi di morte improvvisa, strettamente associati al QT AIS, sono stati descritti in pazienti trattati con antidepressivi triciclici a lungo termine, incl. con identificazione post-mortem di un fenotipo “metabolizzatore lento” del CYP2D6 dovuto all'accumulo del farmaco. Gli antidepressivi ciclici e atipici più recenti sono più sicuri rispetto alle complicanze cardiovascolari, dimostrando un prolungamento dell’intervallo QT e del TdP solo a dosi terapeutiche più elevate.

La maggior parte dei farmaci psicotropi ampiamente utilizzati nella pratica clinica appartengono alla classe B (secondo W. Haverkamp 2001), cioè il loro utilizzo comporta un rischio relativamente elevato di TdP. Secondo esperimenti in vitro, in vivo, sezionali e clinici, anticonvulsivanti, antipsicotici, ansiolitici, stabilizzatori dell'umore e antidepressivi sono in grado di bloccare i canali HERG rapidi del potassio, i canali del sodio (a causa di un difetto nel gene SCN5A) e il calcio di tipo L canali, causando così il fallimento funzionale di tutti i canali cardiaci.

Inoltre, nella formazione dell’AIS QT sono coinvolti i ben noti effetti collaterali cardiovascolari dei farmaci psicotropi. Molti tranquillanti, antipsicotici, farmaci al litio e TCA riducono la contrattilità miocardica, che in rari casi può portare allo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia. Gli antidepressivi ciclici possono accumularsi nel muscolo cardiaco, dove la loro concentrazione è 100 volte superiore al livello nel plasma sanguigno. Molti farmaci psicotropi sono inibitori della calmodulina, il che porta alla disregolazione della sintesi proteica miocardica, a danni strutturali al miocardio e allo sviluppo di cardiomiopatia tossica e miocardite.

Va riconosciuto che il prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT è una complicanza grave ma rara della terapia psicotropa (8-10% durante il trattamento con antipsicotici). Apparentemente stiamo parlando di una forma latente e nascosta di AIS QT congenita con manifestazione clinica dovuta all'aggressione dei farmaci. Un’ipotesi interessante riguarda la natura dose-dipendente dell’effetto del farmaco sul sistema cardiovascolare, secondo la quale ogni antipsicotico ha una propria dose soglia, il superamento della quale porta ad un prolungamento dell’intervallo QT. Si ritiene che per la tioridazina sia 10 mg/giorno, per pimozide - 20 mg/giorno, per aloperidolo - 30 mg/giorno, per droperidolo - 50 mg/giorno, per clorpromazina - 2000 mg/giorno. È stato suggerito che il prolungamento dell'intervallo QT possa anche essere associato ad anomalie elettrolitiche (ipokaliemia). Anche il metodo di somministrazione del farmaco è importante.

La situazione è aggravata dal complesso background cerebrale di comorbilità dei pazienti malati di mente, che di per sé è in grado di causare QT SUI. Va anche ricordato che i pazienti malati di mente ricevono farmaci da anni e decenni e che il metabolismo della stragrande maggioranza dei farmaci psicotropi avviene nel fegato, con la partecipazione del sistema del citocromo P450. Nella tabella sono presentati i medicinali metabolizzati da alcuni isomeri del citocromo P450. 5.

Inoltre, ci sono 4 stati di un fenotipo metabolico geneticamente determinato:

• metabolizzatori estesi (veloci) (metabolizzatori estensivi o veloci), aventi due forme attive di enzimi di ossidazione microsomiale; in termini terapeutici si tratta di pazienti con dosi terapeutiche standard;
• Metabolizzatori intermedi, che hanno una forma attiva dell'enzima e, di conseguenza, riducono leggermente il metabolismo del farmaco;
• metabolizzatori bassi o lenti (metabolizzatori scadenti o lenti), che non hanno forme attive di enzimi, a seguito dei quali la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno può aumentare di 5-10 volte;
• Metabolizzatori ultra estesi, che hanno tre o più forme attive di enzimi e accelerano il metabolismo dei farmaci.

Molti farmaci psicotropi (soprattutto neurolettici, derivati ​​fenotiazinici) hanno un effetto epatotossico (fino allo sviluppo di ittero colestatico), dovuto ad un effetto complesso (fisico-chimico, autoimmune e tossico diretto) sul fegato, che in alcuni casi può trasformarsi in danno epatico cronico con compromissione enzimatica del metabolismo secondo il tipo “scarso metabolizzante” (metabolismo “scarso”). Inoltre, molti farmaci neurotropi (sedativi, anticonvulsivanti, neurolettici e antidepressivi) sono inibitori dell'ossidazione microsomiale del sistema del citocromo P450, principalmente gli enzimi 2C9, 2C19, 2D6, 1A2, 3A4, 5, 7. Pertanto, vengono create le precondizioni per l'attività cardiovascolare. complicazioni in una dose costante di un farmaco psicotropo e combinazioni di farmaci sfavorevoli.

Esiste un gruppo ad alto rischio individuale di complicanze cardiovascolari quando trattati con farmaci psicotropi. Si tratta di pazienti anziani e pediatrici con concomitante patologia cardiovascolare (malattie cardiache, aritmie, bradicardia inferiore a 50 battiti al minuto), con danno genetico ai canali ionici del cuore (congenito, anche latente, e acquisito QT IRS), con squilibrio elettrolitico (ipokaliemia, ipocalcemia, ipomagnesiemia, ipozincemia), con un basso livello di metabolismo (metabolizzatori “poveri”, “lenti”), con disfunzione del sistema nervoso autonomo, con grave compromissione della funzionalità epatica e renale, ricevendo contemporaneamente farmaci che prolungano la intervallo QT e/o inibizione del citocromo P450. Nello studio di Reilly (2000), i fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT erano l'età superiore a 65 anni (rischio relativo, RR=3,0), l'uso di diuretici (RR=3,0), aloperidolo (RR=3,6), TCA (RR = 4,4), tioridazina (RR=5,4), droperidolo (RR=6,7), dosi elevate (RR=5,3) e molto elevate di antipsicotici (RR=8,2).

Un medico moderno deve affrontare il difficile compito di scegliere il farmaco giusto tra un numero enorme di farmaci (in Russia ce ne sono 17.000 nomi!) Secondo criteri di efficacia e sicurezza. Un adeguato monitoraggio dell'intervallo QT aiuterà a evitare gravi complicazioni cardiovascolari della terapia psicotropa.

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Riso. 2-12. Misurazione dell'intervallo Q-T. R-R è l'intervallo tra due complessi QRS consecutivi.

Valore dell'intervallo QT

Innanzitutto questo intervallo riflette il ritorno dei ventricoli dallo stato di eccitazione allo stato di riposo (ventricoli). Valore dell'intervallo normale Q-Tdipende dalla frequenza cardiaca. Quando la frequenza del ritmo aumenta [l'intervallo si accorcia R-R(intervallo tra successivi )] caratteristico accorciamento dell'intervallo Q-T, quando il ritmo rallenta (l'intervallo si allunga R-R) - allungamento dell'intervallo Q-T.

Regole per misurare l'intervallo Q-T

Quando l'intervallo Q-T allungato, misurazione spesso difficile a causa dell'impercettibile fusione della parte finale con . Di conseguenza, puoi misurare l'intervallo Q-U, ma no Q-T.

Nella tabella 2-1 sono indicati i valori approssimativi del limite superiore dell'intervallo normale Q-T per frequenze cardiache diverse. Sfortunatamente, non esiste un modo più semplice per determinare il valore Q-T normale non esiste. È stato proposto un altro indicatore: intervallo corretto Q-T a seconda della frequenza del ritmo. Intervallo corretto Q-T (Q-T K) si ottiene dividendo la durata dell'intervallo effettivo Q-T dalla radice quadrata del valore dell'intervallo R-R(entrambi i valori sono in secondi):

QT C = (QT) ÷ (√RR)

Intervallo normale Q-T non supera 0,44 s. Per calcolare l'intervallo Q-T A seconda della frequenza del ritmo sono state proposte altre formule, ma non tutte sono universali. Numerosi autori chiamano limite superiore Q-T per gli uomini 0,43 s, per le donne - 0,45 s.

Cambiamenti nella lunghezza dell'intervallo QT

Prolungamento patologico dell'intervallo Q-T Molti fattori possono contribuire (Figura 2-13).

Riso. 2-13. Prolungamento dell'intervallo QT in un paziente che assume chinidina. L'intervallo QT effettivo (0,6 sec) è significativamente prolungato per una data frequenza (65 battiti/min); anche l'intervallo Q-T corretto (normalmente inferiore a 0,44 s) è prolungato (0,63 s); una ripolarizzazione ventricolare più lenta predispone allo sviluppo di tachicardia ventricolare potenzialmente letale del tipo “piroetta”; Il calcolo dell'intervallo Q-T in questo caso viene eseguito come segue: QTC = (QT) ? (?RR) = 0,60? ?0,92 = 0,63

Ad esempio, la sua durata può essere aumentata da alcuni (amiodarone, disopiramide, dofetilide, ibutilide, procainamide, chinidina, sotalolo), antidepressivi triciclici (fenotiazine, pentamidina, ecc.). Anche i disturbi elettrolitici (diminuzione dei livelli di potassio, magnesio o calcio) sono considerati un motivo importante per il prolungamento dell'intervallo Q-T.

Ipotermia contribuisce inoltre al suo allungamento rallentando la ripolarizzazione delle cellule del miocardio. Altri motivi per allungare l'intervallo Q-T-, infarto del miocardio (soprattutto in fase acuta) ed emorragie subaracnoidee. Aumentare la durata dell'intervallo Q-T predispone allo sviluppo di aritmie ventricolari potenzialmente letali [torsades de pointes]. Diagnosi differenziale delle condizioni con un intervallo esteso Q-T descritto nel cap. 24.

La sindrome del QT lungo (LQT) è una patologia cardiaca congenita o acquisita, caratterizzata dal prolungamento dell'intervallo corrispondente, dalla presenza di sincopi ripetute e da un alto rischio di morte improvvisa dovuto allo sviluppo di aritmie maligne. La variante congenita della sindrome si manifesta in tutti i gruppi etnici con una frequenza compresa tra 1:2000 e 1:2500. Le femmine ne soffrono un po' più spesso. La prevalenza della sindrome acquisita varia da 2,5 a 4 casi per 1 milione di persone. Nel nostro articolo vedremo perché si verifica la LQT, quali sintomi provoca, perché è pericolosa e come trattarla.

La malattia è nota dalla fine del XIX secolo, quando fu descritta per la prima volta nella letteratura medica (1856, Meissner) l'osservazione di una ragazza con sordità congenita e frequenti svenimenti che si verificavano con grave eccitazione. Successivamente fu rivelato il suo quadro elettrocardiografico (1953, Moller). Attualmente, lo studio di questa sindrome e la ricerca di metodi efficaci per trattarla continuano.

Cause della sindrome congenita

La sindrome del QT lungo è caratterizzata da corrispondenti cambiamenti nell'elettrocardiogramma.

La variante ereditaria della sindrome si basa su mutazioni nei geni che codificano le funzioni delle molecole proteiche dei canali ionici nel muscolo cardiaco. Attualmente sono note più di 180 mutazioni di questo tipo in 7 geni, che si trovano sui cromosomi 3, 7, 11 e 21. Nella maggior parte dei casi, interrompono il funzionamento dei canali del potassio e del sodio, meno spesso - dei canali del calcio e di specifiche proteine ​​da costruzione. Ciò porta ad un aumento della durata del potenziale d'azione nei cardiomiociti, dando inizio alla comparsa di tachicardia ventricolare del tipo “piroetta”, che può svilupparsi.

I processi di depolarizzazione e ripolarizzazione che si verificano a seguito del movimento degli elettroliti nella cellula dallo spazio extracellulare e ritorno si riflettono sull'ECG dall'intervallo QT, che con questa patologia si allunga.

Nella pratica clinica, esistono 3 varianti principali della sindrome ereditaria:

• Romano-Ward (caratterizzato da un prolungamento isolato dell'intervallo QT, trasmesso da genitori con geni dominanti);
• Jervell-Lange-Nielsen (ereditato con modalità autosomica recessiva e combinato con sordità congenita);
• variante autosomica dominante con manifestazioni extracardiache.

L'ultimo di essi può manifestarsi nella forma:

• Sindrome di Andersen-Tawil (prolungamento dell'intervallo QT combinato con onda U pronunciata, tachicardia ventricolare, anomalie del sistema scheletrico, paralisi periodica iper o ipokaliemica);
• Sindrome di Timothy (sindattilia, anomalie cardiache congenite, vari disturbi della conduzione, rischio estremamente elevato di morte improvvisa).

Forma acquisita

In precedenza, si riteneva che l'insorgenza della sindrome LQT acquisita fosse associata a un'interruzione del funzionamento dei canali ionici, che non è causata da una mutazione, ma dall'influenza di alcuni fattori esterni o interni. Questa affermazione è vera, ma è stato dimostrato che un difetto genetico contribuisce allo sviluppo del processo patologico. Allo stesso tempo, è difficile distinguere la sindrome acquisita dalla patologia congenita, poiché hanno molto in comune. In genere, questa patologia passa inosservata per molto tempo e si manifesta in condizioni sfavorevoli, ad esempio sotto stress o sforzo fisico. I fattori che contribuiscono al prolungamento dell’intervallo QT includono:

• assumere farmaci (vedremo quali di seguito);
• disturbi elettrolitici (mancanza di potassio, sodio, magnesio);
• disturbi del ritmo cardiaco;
• malattie del sistema nervoso (traumi, infezioni, tumori);
• cambiamenti nello stato ormonale (patologia della tiroide o delle ghiandole surrenali);
• alcolismo;
• digiuno, ecc.

Di particolare pericolo è l'esposizione di un organismo sensibile a diversi fattori di rischio.

Gruppi di farmaci che possono influenzare la lunghezza dell'intervallo QT

Dato che la sindrome LQT può essere causata dagli effetti diretti dei farmaci e la loro sospensione spesso porta alla normalizzazione di tutti gli indicatori, daremo uno sguardo più da vicino a quali farmaci possono modificare la lunghezza dell'intervallo QT:

• (amiodarone, procainamide, sotalolo, propafenone, disopiramide);
• antibiotici (eritromicina, spiramicina, claritromicina, isoniazide);
• (ebastina, astemizolo);
• anestetici;
• antimicotici (fluconazolo, ketoconazolo);
• farmaci antitumorali;
• farmaci psicotropi (droperidolo, amitriptilina);
• (indapamide), ecc.

Non dovrebbero essere prescritti a persone che hanno già un prolungamento di questo intervallo. E con l'insorgenza tardiva della malattia, il loro ruolo come fattore provocatorio è necessariamente escluso.

Manifestazioni cliniche

Questa malattia è caratterizzata da attacchi di improvvisa perdita di coscienza.

Il quadro clinico della sindrome è caratterizzato dal polimorfismo dei sintomi. La loro gravità può variare da lievi vertigini alla perdita di coscienza e morte improvvisa. A volte quest'ultimo può fungere da primo segno di malattia. Le manifestazioni più tipiche di questa patologia sono:

• attacchi di perdita di coscienza;
• sordità congenita;
• casi di morte improvvisa in famiglia;
• alterazioni dell'elettrocardiogramma (QT superiore a 450 ms, onda T alternante, tachicardia ventricolare del tipo “piroetta”).

Con le varianti congenite della sindrome possono comparire altri sintomi caratteristici solo di essa.

Va notato che la sincope con questa patologia ha le sue caratteristiche:

• si verificano in uno sfondo di stress, sotto l'influenza di forti stimoli sonori (sveglia, telefonata), attività fisica, sport (nuoto, immersioni), durante un brusco risveglio dal sonno notturno, nelle donne - dopo il parto;
• la presenza di sintomi che precedono la perdita di coscienza (grave debolezza, ronzio nelle orecchie, oscuramento degli occhi, sensazione di pesantezza al petto);
• rapido ripristino della coscienza con esito favorevole;
• assenza di amnesia e cambiamenti di personalità (come con l'epilessia).

A volte la perdita di coscienza può essere accompagnata da convulsioni e minzione involontaria. In tali casi viene effettuata la diagnosi differenziale con crisi epilettiche.

Il corso del processo patologico in ciascun paziente può presentare alcune differenze. Dipende sia dal genotipo che dalle condizioni di vita. Le seguenti opzioni sono considerate le più comuni:

• sincope che si verifica sullo sfondo del prolungamento dell'intervallo QT;
• prolungamento isolato di questo intervallo;
• sincope in assenza di cambiamenti sull'ECG;
• completa assenza di sintomi (alto rischio senza manifestazioni fenotipiche della malattia).

Il decorso più sfavorevole è complicato dallo sviluppo della fibrillazione ventricolare e dell'arresto cardiaco.

Con le varianti congenite della malattia, lo svenimento compare durante l'infanzia (5-15 anni). Inoltre, la loro presenza nei bambini in età prescolare è un segno prognosticamente sfavorevole. E il parossismo della tachicardia ventricolare, che richiede cure di emergenza, aumenta di 10 volte la probabilità di un arresto cardiaco ripetuto nel prossimo futuro.

I pazienti con sindrome del QT lungo asintomatica possono non essere consapevoli della loro diagnosi e avere un'aspettativa di vita normale, ma trasmettono la mutazione ai loro figli. Questa tendenza è osservata molto spesso.

Principi diagnostici

La diagnosi della sindrome si basa sui dati clinici e sui risultati dell'elettrocardiografia. Il monitoraggio Holter fornisce ulteriori informazioni al medico.

Tenendo conto del fatto che non è sempre facile fare una diagnosi, sono stati sviluppati criteri diagnostici maggiori e minori. Questi ultimi includono:

• mancanza di udito dalla nascita;
• variabilità dell'onda T in diverse derivazioni (sull'elettrocardiogramma);
• interruzione dei processi di ripolarizzazione del miocardio ventricolare;
• frequenza cardiaca bassa.

Tra i criteri principali ci sono:

• prolungamento dell'intervallo QT corretto superiore a 450 ms a riposo;
• episodi di perdita di coscienza;
• casi di malattia in famiglia.

La diagnosi è considerata affidabile se sono presenti due criteri maggiori o uno maggiore e due minori.

Trattamento

Se altre misure terapeutiche sono inefficaci, il paziente necessita dell'impianto di un defibrillatore cardioverter.

L'obiettivo principale del trattamento di tali pazienti è la prevenzione delle aritmie maligne e dell'arresto cardiaco.

Tutte le persone con intervallo QT prolungato dovrebbero evitare:

• situazioni stressanti;
• fare sport;
• attività fisica pesante;
• assumere farmaci che aumentano la durata di questo intervallo.

I farmaci per questa sindrome sono solitamente prescritti:

• β-bloccanti;
• preparati di magnesio e potassio;
• mexiletina o flecainide (a basse dosi).

Se la terapia conservativa è inefficace, si ricorre alla denervazione simpatica o all'impianto di un defibrillatore cardioverter. Quest'ultimo è particolarmente importante nei pazienti ad alto rischio di morte cardiaca improvvisa e sottoposti a rianimazione.