Il danno all'endotelio vascolare è l'innesco per lo sviluppo dell'aterosclerosi. Significato clinico e correzione della disfunzione endoteliale

La violazione dello stato funzionale dell'endotelio vascolare in un contesto clinico può essere diagnosticata da marcatori biochimici e funzionali. I marcatori biochimici dell'endotelio danneggiato includono un aumento della concentrazione ematica di sostanze biologicamente attive sintetizzate dall'endotelio o espresse sulla sua superficie.

Il più significativo di loro:

fattore von Willebrand;

Endotelio-1;

Molecole di adesione (E-selectina, P-selectina, VCAM-1, ecc.);

attivatore tissutale del plasminogeno;

Trombomodulina;

fibronectina.

Il fattore von Willebrand (vWf) è una glicoproteina sintetizzata dalle cellule endoteliali vascolari. La sua concentrazione nel plasma sanguigno normalmente non supera i 10 μg/ml. Il fattore di von Willebrand è essenziale per il normale funzionamento del fattore VIII della coagulazione del sangue. Un'altra importante funzione del fattore VIII è la formazione di aggregati piastrinici nei siti di endotelio danneggiato. In questi casi, vWf si lega al subendotelio e forma un ponte tra la superficie del subendotelio e le piastrine. Il valore di vWf nella regolazione del sistema emostatico è anche confermato dal fatto che con l'inferiorità congenita o la disfunzione di questa proteina, si sviluppa una malattia piuttosto spesso osservata: la malattia di von Willebrand. Numerosi studi prospettici condotti negli ultimi anni hanno dimostrato che un alto livello di vWf in persone con patologia cardiovascolare può essere importante per predire la probabilità di infarto miocardico e morte. Si ritiene che il livello di vWf rifletta il grado di danno endoteliale vascolare. Vopei et al. sono stati i primi a proporre di determinare il livello di vWf nel plasma per valutare il grado di danno all'endotelio vascolare. L'ipotesi da loro proposta si basava sul fatto che nei pazienti con aterosclerosi obliterante degli arti o setticemia, un aumento del livello di vWf rifletteva direttamente l'estensione della lesione vascolare. In studi successivi è stato dimostrato un aumento del livello di vWf in varie condizioni cliniche con danno alle cellule endoteliali ed esposizione dello strato subendoteliale (con ipertensione, insufficienza renale acuta e cronica, DN e vasculite).

I dati ottenuti nel Dipartimento di Nefropatia dell'ESC RAMS indicano che all'aumentare della gravità dell'ipertensione e del danno renale diabetico, aumenta la concentrazione di vWf nel plasma sanguigno, il che indica un grave danno all'endotelio vascolare (Fig.5.3).

Endotepina-l. Nel 1988 M. Yanagisawa et al. caratterizzato un vasocostrittore di origine endoteliale come un peptide costituito da 21 residui di amminoacidi e lo chiamò endotelina. Ulteriori studi hanno dimostrato che esiste una famiglia di endoteline, che consiste di almeno 4 peptidi di endotelina con una struttura chimica simile. Attualmente studia

sulla struttura chimica di endotelina-1, endotelina-2 ed endotelina-3. La maggior parte (fino al 70-75%) dell'endotelina-1 è secreta dalle cellule endoteliali verso le cellule muscolari lisce della parete vascolare. Il legame dell'endotelina-1 a specifici recettori sulle membrane delle cellule muscolari lisce porta alla loro contrazione e, infine, alla vasocostrizione. In esperimenti su animali, è stato dimostrato che l'endotelina in vivo è il più potente fattore vasocostrittore attualmente conosciuto.

In uno studio condotto presso l'Istituto statale dell'Accademia russa delle scienze mediche, abbiamo dimostrato che nei pazienti con diabete la concentrazione di endotelina-1 aumenta con l'aumentare della gravità di DN e AH (Fig. 5.4).

Molecole di adesione. I marcatori dell'endotelio attivato e dei leucociti sono forme solubili di molecole adesive nel siero del sangue (Adams, 1994). Le molecole di adesione delle famiglie delle selectine e delle immunoglobuline (E-selectina, molecole intercellulari - ICAM-1, -2, -3 e molecola di adesione superficiale - VCAM-1) hanno il maggior valore diagnostico.

E-selectina, o ELAM-1 (Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) è una molecola adesiva che si trova sulle cellule endoteliali. Quando esposto a fattori dannosi, l'endotelio attivato sintetizza ed esprime questa molecola, che crea i presupposti per la successiva interazione recettoriale, che si realizza nell'adesione di leucociti e piastrine con lo sviluppo della stasi del sangue.

ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule, CD54) è una molecola adesiva di cellule ematopoietiche e non ematopoietiche. Migliora

l'espressione di questa molecola è influenzata da IL-2, fattore di necrosi tumorale a. ICAM-1 può esistere in forme legate alla membrana e solubili (siero) (sICAM-1). Quest'ultimo appare nel siero del sangue a seguito della proteolisi e della desquamazione di ICAM-1 dalla membrana delle cellule ICAM-1 -positive. La quantità di siero sICAM-1 è correlata alla gravità delle manifestazioni cliniche della malattia e può servire come segno dell'attività del processo.

VCAM-1 (Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) è una molecola di adesione cellulare vascolare che è espressa sulla superficie dell'endotelio attivato e di altri tipi di cellule. La comparsa di una forma solubile biologicamente attiva di sVCAM-I nel siero può verificarsi anche come risultato della proteolisi e riflettere l'attività del processo.

Le molecole di adesione elencate (E-selectina, 1CAM-1 e VCAM-1) sono considerate come possibili marker principali che riflettono il processo di attivazione delle cellule endoteliali e dei leucociti.

L'aumento delle complicanze microvascolari e dell'ipertensione nel diabete mellito è accompagnato da un aumento dell'espressione di molecole adesive, indicando un danno grave e irreversibile alle cellule endoteliali.

Un marker funzionale dell'endotelio danneggiato è la compromissione della vasodilatazione dei vasi endotelio-dipendente, la cui conservazione è assicurata dalla secrezione di NO. È lui che svolge il ruolo di moderatore delle principali funzioni dell'endotelio. Questo composto regola l'attività e il sequenziamento di tutte le altre sostanze biologicamente attive prodotte dall'endotelio. L'NO non solo provoca vasodilatazione, ma blocca anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce, interferisce con l'adesione delle cellule del sangue e ha proprietà antipiastriniche. Pertanto, l'NO è un fattore fondamentale nell'antiaterogenesi.

Sfortunatamente, la funzione di produzione di NO dell'endotelio è la più vulnerabile. La ragione di ciò è l'elevata instabilità della molecola di NO, per sua natura un radicale libero. Di conseguenza, l'effetto antiaterogenico benefico dell'NO è livellato ed è inferiore all'effetto aterogenico tossico di altri fattori dell'endotelio danneggiato.

A causa dell'elevata instabilità della molecola di NO, la misurazione diretta della sua concentrazione nel sangue è praticamente impossibile. Pertanto, per valutare la funzione NO-sintetica dell'endotelio, viene utilizzato un metodo indiretto e non invasivo, basato sullo studio della risposta dell'endotelio a vari stimoli (in particolare, all'iperemia reattiva). In questo caso, viene studiata la variazione del diametro dell'arteria brachiale o radiale (usando l'ecografia Doppler ad alta risoluzione) in risposta al suo clampaggio a breve termine (5 min) utilizzando un manicotto pneumatico. L'espansione dell'arteria brachiale dopo tale clampaggio è dovuta al rilascio di NO da parte dell'endotelio delle arterie. La prova della dipendenza endoteliale della dilatazione arteriosa è stata ottenuta in studi utilizzando uno specifico inibitore di NO - L-NMMA, che ha ridotto l'effetto di dilatazione osservato di quasi il 70%. Normalmente, l'espansione endotelio-dipendente dell'arteria brachiale in risposta all'iperemia reattiva è dell'8-10%. Una diminuzione di questo indicatore indica una bassa produzione di NO da parte dell'endotelio vascolare.

In uno studio condotto presso l'Istituto statale dell'Accademia russa delle scienze mediche, è stato dimostrato in modo convincente che all'aumentare della gravità di AH e DN, diminuisce la vasodilatazione endotelio-dipendente dell'arteria brachiale, il che indica una pronunciata disfunzione dell'endotelio in questi pazienti.

È stato dimostrato che le cellule endoteliali del letto vascolare, effettuando la sintesi di mediatori ad azione locale, sono morfofunzionalmente orientate alla regolazione ottimale del flusso sanguigno dell'organo. La massa totale dell'endotelio umano varia da 1600-1900 g, che è anche più della massa del fegato. Poiché le cellule endoteliali secernono un gran numero di varie sostanze nel sangue e nei tessuti circostanti, quindi, il loro complesso può essere considerato il più grande sistema endocrino.

Nella patogenesi e nella clinica dell'ipertensione arteriosa, dell'aterosclerosi, del diabete mellito e delle loro complicanze, uno degli aspetti importanti è considerato una violazione della struttura e della funzione dell'endotelio. In queste malattie, appare come un organo bersaglio primario, poiché il rivestimento endoteliale dei vasi sanguigni è coinvolto nella regolazione del tono vascolare, dell'emostasi, della risposta immunitaria, della migrazione delle cellule del sangue nella parete vascolare, della sintesi dei fattori di infiammazione e dei loro inibitori, e svolge funzioni di barriera.

Attualmente, la disfunzione endoteliale è intesa come uno squilibrio tra i mediatori che normalmente forniscono il corso ottimale di tutti i processi dipendenti dall'endotelio.

Disturbi nella produzione, azione, distruzione dei fattori vasoattivi endoteliali sono osservati contemporaneamente a reattività vascolare anormale, cambiamenti nella struttura e crescita dei vasi sanguigni, che sono accompagnati da malattie vascolari.

Il ruolo patogenetico della disfunzione endoteliale (EDF) è stato dimostrato in una serie delle più comuni malattie e condizioni patologiche: aterosclerosi, ipertensione arteriosa, ipertensione polmonare, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia dilatativa, obesità, iperlipidemia, diabete mellito, iperomocisteinemia. Ciò è facilitato da fattori di rischio modificabili per malattie cardiovascolari come fumo, ipocinesia, carico di sale, intossicazioni varie, disturbi di carboidrati, lipidi, metabolismo proteico, infezione, ecc.

I medici, di regola, si trovano di fronte a pazienti in cui le conseguenze della disfunzione endoteliale sono già diventate sintomi di malattie cardiovascolari. La terapia razionale dovrebbe mirare ad eliminare questi sintomi (vasospasmo e trombosi possono essere manifestazioni cliniche di disfunzione endoteliale).

Il trattamento della disfunzione endoteliale ha lo scopo di ripristinare la risposta del dilatatore vascolare.

I farmaci che hanno il potenziale di influenzare la funzione endoteliale possono essere suddivisi in 4 categorie principali:

1.sostanze endoteliali proiettive naturali sostitutive (analoghi stabili di PGI2, nitrovasodilatatori, r-tPA);

2. inibitori o antagonisti di fattori costrittori endoteliali (inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II, inibitori della sintetasi TxA2 e antagonisti del recettore TxF2);

3. sostanze citoprotettive: scavenger di radicali liberi superossido dismutasi e probucolo, lazzaroide inibitore della produzione di radicali liberi;

4. Farmaci ipolipemizzanti.

ACE-inibitori.

L'effetto più studiato sulla funzione endoteliale degli ACE-inibitori. L'enorme importanza dell'endotelio nello sviluppo delle malattie cardiovascolari deriva dal fatto che la parte principale dell'ACE si trova sulla membrana delle cellule endoteliali. Il 90% del volume totale del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) ricade su organi e tessuti (10% - sul plasma), pertanto l'iperattivazione del RAAS è condizione indispensabile per la disfunzione endoteliale.

La partecipazione dell'ACE alla regolazione del tono vascolare si realizza attraverso la sintesi di un potente vasocostrittore, l'angiotensina II (AII), che agisce stimolando i recettori AT1 delle cellule muscolari lisce vascolari. Inoltre, ATII stimola il rilascio di endotelina-1. Allo stesso tempo, vengono stimolati i processi di stress ossidativo, vengono sintetizzati numerosi fattori di crescita e mitogeni (bFGF - fattore di crescita dei fibroblasti, PDGF - fattore di crescita piastrinico, TGF-b1 - fattore di crescita trasformante beta, ecc.), sotto l'influenza dei quali il la struttura della parete vascolare cambia.

Un altro meccanismo, più associato alla stessa disfunzione endoteliale, è associato alla proprietà dell'ACE di accelerare la degradazione della bradichinina. Messaggeri secondari della bradichinina sono NO, prostaglandine, prostaciclina, attivatore tissutale del plasminogeno, fattore di iperpolarizzazione endoteliale. Un aumento dell'attività dell'ACE, situato sulla superficie delle cellule endoteliali, catalizza la rottura della bradichinina con lo sviluppo della sua relativa carenza. La mancanza di un'adeguata stimolazione dei recettori della bradichinina B2 delle cellule endoteliali porta ad una diminuzione della sintesi del fattore di rilassamento endoteliale (EGF) - NO e ad un aumento del tono delle cellule muscolari lisce vascolari.

Il confronto dell'effetto degli ACE-inibitori sull'endotelio con altri farmaci antipertensivi mostra che la semplice normalizzazione della pressione per ripristinare la funzione endoteliale non è sufficiente. Molti studi hanno dimostrato che gli ACE inibitori possono indebolire il processo di aterosclerosi anche in condizioni di pressione arteriosa e profilo lipidico stabili. I migliori "successi" in questa direzione hanno gli ACE-inibitori, che hanno la più alta affinità per il RAAS tissutale (endoteliale).

Tra gli ACE inibitori noti, il quinaprilato (il metabolita attivo del quinapril) ha la più alta affinità per il RAAS tissutale, che è 2 volte maggiore nell'affinità tissutale del perindoprilato, 3 volte maggiore del ramiprilato e 15 volte maggiore dell'enalaprilato. Il meccanismo dell'effetto positivo del quinapril sulla disfunzione endoteliale è associato non solo al suo effetto modulante sul metabolismo della bradichinina e al miglioramento della funzione dei recettori B2, ma anche alla capacità di questo farmaco di ripristinare la normale attività dei recettori endoteliali muscarinici (M), che porta alla dilatazione mediata delle arterie a causa dell'aumento della sintesi recettore-dipendente di EGF-NO. Ci sono ora prove che il quinapril ha un effetto modulante diretto sulla sintesi di EGF-NO.

La capacità di migliorare la funzione endoteliale è dimostrata anche da altri ACE inibitori con elevata affinità per il RAAS tissutale, in particolare perindopril, ramipril e meno spesso enalapril.

Pertanto, l'assunzione di ACE-inibitori neutralizza gli effetti vasocostrittori, previene o rallenta il rimodellamento delle pareti dei vasi sanguigni e del cuore. Dopo circa 3-6 mesi di assunzione di ACE-inibitori dovrebbero essere attesi cambiamenti morfologici e funzionali significativi nell'endotelio.

Farmaci ipolipemizzanti.

Attualmente, la teoria più popolare è che l'aterosclerosi sia vista come una reazione al danno alla parete vascolare (principalmente all'endotelio). L'ipercolesterolemia è il fattore dannoso più importante.

Le particelle di lipoproteine ​​(LP) più ricche sono le lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), che trasportano circa il 70% del colesterolo plasmatico (CS).

Sulla superficie dell'endotelio sono presenti recettori specializzati per varie macromolecole, in particolare per LDL. È stato dimostrato che con l'ipercolesterolemia, la struttura dell'endotelio cambia: il contenuto di colesterolo e il rapporto tra colesterolo / fosfolipidi nella membrana delle cellule endoteliali aumentano, il che porta a un'interruzione della funzione di barriera dell'endotelio e ad un aumento della sua permeabilità alle LDL. Il risultato è un'eccessiva infiltrazione dell'intima LDL. Durante il passaggio attraverso l'endotelio, le LDL subiscono ossidazione e le forme principalmente ossidate di LDL penetrano nell'intima, che di per sé hanno un effetto dannoso sugli elementi strutturali sia dell'endotelio che dell'intima. Come risultato della modifica (ossidazione) delle LDL con l'aiuto di "recettori scavenger", si verifica un massiccio accumulo incontrollato di colesterolo nella parete vascolare con la formazione di cellule schiumose - i monociti, che penetrano nell'endotelio, si accumulano nello spazio subendoteliale e acquisire le proprietà dei macrofagi che catturano i lipidi. Questo non esaurisce il ruolo dei macrofagi. Secernono composti biologicamente attivi, tra cui chemiotassine, mitogeni e fattori di crescita, che stimolano la migrazione delle cellule muscolari lisce e dei fibroblasti dalla media all'intima, la loro proliferazione, replicazione e sintesi del tessuto connettivo.

Le LDL modificate con perossido sono le più aterogene. Hanno un effetto citotossico diretto, causando danni all'endotelio, stimolano l'adesione dei monociti alla sua superficie, interagiscono con i fattori della coagulazione del sangue, attivando l'espressione della tromboplastina e un inibitore dell'attivazione del plasminogeno.

LDL-C modificato con perossido svolge un ruolo diretto nello sviluppo della disfunzione endoteliale, inibendo la produzione del fattore di rilassamento endoteliale - NO e causando un aumento della produzione di endotelina - un potenziale vasocostrittore.

Nelle fasi iniziali, l'aterosclerosi è rappresentata dalle cosiddette strisce lipidiche, che contengono cellule schiumose ricche di colesterolo e suoi esteri. Successivamente, il tessuto connettivo si sviluppa intorno alla zona di accumulo dei lipidi e si forma la placca aterosclerotica fibrosa.

Secondo il concetto attualmente accettato, il significato clinico e prognostico dell'aterosclerosi coronarica è determinato dallo stadio di sviluppo e dalle caratteristiche morfologiche delle placche aterosclerotiche.

Nelle prime fasi della formazione, contengono una grande quantità di lipidi e hanno una sottile capsula di tessuto connettivo. Queste sono le cosiddette placche vulnerabili, o gialle. La sottile membrana del tessuto connettivo delle placche gialle può essere danneggiata sia a causa dell'influenza di fattori emodinamici (cadute di pressione nel vaso, compressione e stiramento della parete), sia a causa del fatto che macrofagi e mastociti contenuti vicino alla membrana producono proteinasi che possono distruggere la matrice interstiziale protettiva ... L'erosione o la rottura della capsula del tessuto connettivo delle placche gialle si verifica sul bordo della placca vicino al segmento intatto dell'arteria coronaria. La violazione dell'integrità della capsula fibrosa porta al contatto dei detriti e dei lipidi contenuti nella placca con le piastrine e all'immediata formazione di un trombo. Il rilascio di sostanze vasoattive da parte delle piastrine può portare allo spasmo dell'arteria coronaria. Di conseguenza, si sviluppa la sindrome coronarica acuta - angina pectoris instabile o infarto miocardico a piccola focale (con trombosi dell'arteria coronaria parietale), infarto miocardico a grande focale (con arteria coronaria occlusiva). Un'altra manifestazione della rottura della placca aterosclerotica può essere la morte improvvisa.

Nelle fasi successive dello sviluppo, le placche fibrose sono formazioni dense e rigide con una forte capsula di tessuto connettivo e contenenti relativamente pochi lipidi e molto tessuto fibroso - placche bianche. Tali placche si trovano concentricamente, causano un restringimento emodinamicamente significativo (del 75% o più) dell'arteria coronaria e, quindi, sono un substrato morfologico dell'angina da sforzo stabile.

La possibilità di rottura di una densa capsula fibrosa di una placca bianca non è esclusa, tuttavia è molto meno probabile di una placca gialla.

In connessione con l'importanza che viene attualmente attribuita alle placche vulnerabili (gialle) nella genesi della sindrome coronarica acuta, la prevenzione della loro formazione è considerata l'obiettivo principale della terapia ipolipemizzante nella prevenzione primaria e soprattutto secondaria della malattia coronarica . La terapia con statine può stabilizzare la placca aterosclerotica, cioè rafforzare la sua capsula e ridurre la probabilità di rottura.

L'esperienza nell'uso di vari farmaci ipolipemizzanti mostra che in molti casi l'effetto benefico del trattamento dei pazienti si osserva già nelle prime settimane, quando non si può parlare di regressione delle lesioni aterosclerotiche. L'effetto positivo dei farmaci ipolipemizzanti nei primi periodi del loro utilizzo è dovuto principalmente al fatto che una diminuzione del livello di colesterolo LDL nel sangue porta ad un miglioramento della funzione endoteliale, una diminuzione del numero di molecole adesive, normalizzazione del sistema di coagulazione del sangue e ripristino della formazione di NO soppressa nell'ipercolesterolemia.

Nell'ipercolesterolemia, la produzione di NO è soppressa e la risposta arteriosa ai vasodilatatori come l'acetilcolina è pervertita. Una diminuzione del livello di colesterolo nel sangue consente di ripristinare la capacità delle arterie di dilatarsi se esposte a sostanze biologicamente attive. Un altro motivo dell'effetto benefico della terapia ipolipemizzante è il miglioramento della diffusione dell'ossigeno attraverso la parete capillare con un ridotto livello di colesterolo e LDL.

Naturalmente, per 1,5-2 mesi di trattamento con agenti ipolipemizzanti, le placche aterosclerotiche non possono diminuire di dimensioni. La classe funzionale dell'angina pectoris dipende principalmente dalla tendenza delle arterie allo spasmo, dal tono vascolare iniziale, che è determinato principalmente dall'ossigenazione delle cellule muscolari lisce. La relazione tra la concentrazione dei lipidi nel sangue e l'ossigenazione dell'endotelio della parete vascolare è stata dimostrata da numerosi studi.

In presenza di iperlipidemia tra il sangue e il rivestimento endoteliale del vaso, si crea una sorta di barriera dinamica di lipoproteine ​​che, situate lungo la periferia del flusso sanguigno, fungono da ostacolo all'ossigeno dagli eritrociti all'endotelio vascolare e al di là. Se questo ostacolo alla diffusione dell'ossigeno risulta significativo, il tono vascolare aumenterà e aumenterà la disponibilità allo spasmo vascolare regionale.

Un risultato particolarmente importante della terapia ipolipemizzante è una diminuzione della mortalità per malattie cardiovascolari e della mortalità complessiva. Questo è stato stabilito in molti studi fondamentali sulla prevenzione primaria e secondaria dell'aterosclerosi e della malattia coronarica, in cui la terapia ipocolesterolemizzante per circa 5 anni ha portato a una diminuzione della mortalità per malattie cardiovascolari del 30-42% e della mortalità complessiva del 22 -30%. ...

Antiossidanti

Ci sono ampie prove che i radicali liberi, la perossidazione lipidica e le modificazioni ossidative del C-LDL giocano un ruolo nell'inizio del processo aterosclerotico. LDL ossidato è altamente tossico per le cellule e può essere responsabile di danni allo strato endoteliale e morte delle cellule muscolari lisce.

LDL modificato con perossido inibisce la formazione o inattiva NO. Nell'ipercolesterolemia e nell'aterosclerosi in via di sviluppo, quando aumenta la produzione di radicale superossido da parte delle cellule endoteliali e dei macrofagi, si creano le condizioni per l'interazione diretta di NO con il radicale superossido con formazione di perossinitrato (ONNN-), che ha anche un forte potenziale ossidativo . Allo stesso tempo, il passaggio di NO alla formazione di perossinitrato lo priva della capacità di manifestare un effetto protettivo sull'endotelio.

Secondo i dati di numerosi studi sperimentali e clinici, è stato rivelato che gli antiossidanti inibiscono la modificazione delle LDL, riducono il loro ingresso nella parete arteriosa e, quindi, prevengono lo sviluppo dell'aterosclerosi.

Una diminuzione della concentrazione di lipidi nel sangue comporta anche una diminuzione dei prodotti della perossidazione lipidica, che hanno un effetto dannoso sull'endotelio. Non sorprende che l'uso combinato di farmaci ipocolesterolemizzanti del gruppo degli inibitori della MMC-CoA reduttasi e degli antiossidanti (probucolo) abbia un effetto protettivo più pronunciato sull'endotelio rispetto a questi farmaci da soli.

Ci sono prove che i precursori delle cellule moncone - i macrofagi non fagocitano le LDL invariate native, ma assorbono solo le LDL modificate, dopo di che vengono trasformate in cellule schiumose. Sono loro, che hanno subito la perossidazione LDL, catturata dai macrofagi, che svolgono un ruolo di primo piano nello sviluppo della disfunzione endoteliale e nella progressione dell'aterosclerosi.

Gli antiossidanti proteggono le LDL dalla perossidazione, e quindi dall'intenso assorbimento di LDL da parte dei macrofagi, riducendo così la formazione di cellule schiumose, il danno endoteliale e la possibilità di infiltrazione lipidica dell'intima.

I radicali liberi del perossido inattivano la NO-sintetasi. Questo effetto è alla base dell'effetto positivo degli antiossidanti sulla funzione di regolazione del tono dell'endotelio.

Uno degli antiossidanti più conosciuti è la vitamina E - alfa-tocoferolo. Sono stati condotti numerosi studi in cui è stato dimostrato che la vitamina E alla dose di 400-800-1000 UI al giorno (100 UI corrispondono a 100 mg di tocoferolo) riduce la sensibilità delle LDL all'ossidazione e protegge dallo sviluppo della disfunzione endoteliale e della progressione dell'aterosclerosi - IHD.

In grandi dosi (1 g al giorno), l'acido ascorbico, la vitamina C, ha anche un effetto antiossidante, che riduce anche significativamente la sensibilità delle LDL all'ossidazione.

Il beta-carotene, una provitamina A, ha un effetto simile sulle LDL, quindi il beta-carotene, come le vitamine C ed E, inibisce l'ossidazione delle LDL e può essere considerato uno dei mezzi per prevenire l'aterosclerosi.

L'uso simultaneo a lungo termine delle vitamine C ed E a scopo profilattico riduce del 53% il rischio di morte per malattia coronarica.

Vanno sottolineate le proprietà antiossidanti del probucolo. Il probucolo è un debole farmaco ipolipemizzante. L'effetto del probucolo non è associato a una diminuzione dei lipidi nel sangue. Nel sangue si lega alle lipoproteine, comprese le LDL, proteggendole dalla modificazione del perossido e quindi esibendo un effetto antiossidante. Il probucolo viene dosato a 0,5 2 volte al giorno. Dopo il trattamento per 4-6 mesi, è necessario fare una pausa nell'ammissione per diversi mesi.

Tra gli antiossidanti si distingue un noto farmaco, il preduttale (trimetazidina, Servier, Francia). L'uso del preduttale si basa sulla sua capacità di ridurre il danno cellulare causato dai radicali liberi.

Allo stato attuale, è ovvio che l'aterosclerosi è un processo caratterizzato da regolarità fondamentali insite in qualsiasi infiammazione: l'effetto di un fattore dannoso (LDL ossidato), l'infiltrazione cellulare, la fagocitosi e la formazione di tessuto connettivo.

È ormai noto che la trimetazidina riduce significativamente la produzione di malondialdeide e coniugati dienici. Inoltre, previene al massimo la carenza di glutatione intracellulare (uno "spazzino" intracellulare naturale di radicali liberi) e aumenta il rapporto tra glutatione ridotto/ossidato. Questi dati indicano che, sullo sfondo della trimetazidina, l'aumento dell'attività ossidativa delle cellule avviene in misura minore.

La trimetazidina agisce anche sull'aggregazione piastrinica. Questo effetto è dovuto all'inibizione della cascata dell'acido arachidonico e quindi a una diminuzione della produzione di trombossano A2. In futuro, questo si manifesta in una diminuzione dell'aggregazione piastrinica causata dal collagene.

Sono stati ottenuti anche dati secondo i quali la trimetazidina inibisce l'attivazione dei neutrofili.

Terapia ormonale sostitutiva nelle donne (TOS).

La TOS nelle donne in postmenopausa è attualmente considerata una delle direzioni importanti nella prevenzione e nel trattamento della malattia coronarica e dell'ipertensione.

I dati disponibili sull'effetto vasoprotettivo degli estrogeni indicano che sotto l'influenza degli estrogeni la sintesi della prostaciclina aumenta, le proprietà adesive delle piastrine, dei macrofagi e dei leucociti diminuiscono, il contenuto di colesterolo, LDL.

Secondo lo studio HERZ controllato con placebo, la TOS promuove un aumento dei livelli basali di NO e, di conseguenza, una diminuzione della pressione sanguigna.

Direzioni promettenti nel trattamento della disfunzione endoteliale.

Grandi speranze sono riposte nell'attivazione da parte di fattori esogeni del sistema L-arginina/NO/guanilato ciclasi. Nitrosotiolo, nitroprussiato di sodio, L-arginina, protoporfirina X, disolfuro, ecc. possono essere usati come attivatori.

L'uso del farmaco bosentan, che è un bloccante del recettore dell'endotelina, è promettente.

Risultati incoraggianti sono stati ottenuti anche da studi sperimentali e clinici su geni ricombinanti che codificano per la sintesi di fattori di crescita endoteliali VEGF, bFGF. Una singola iniezione transendocardica di DNA di questi geni nella zona del miocardio ibernato in un certo numero di pazienti con cardiopatia ischemica ha causato un aumento significativo della perfusione, della frazione di eiezione ventricolare sinistra dopo 3-6 mesi, ha ridotto la frequenza degli attacchi di angina e ha aumentato la tolleranza all'esercizio . Un notevole effetto clinico è stato ottenuto con l'introduzione di questi farmaci nei tessuti ischemici di pazienti con aterosclerosi obliterante delle arterie degli arti inferiori.

Tra i farmaci, il nebivololo (nebilet, Berlin-Chemie, Germania), un rappresentante della terza generazione di b-bloccanti altamente selettivi, merita un'attenzione speciale. Questo agente ha un effetto modulante sul rilascio di NO da parte dell'endotelio vascolare, seguito da vasodilatazione fisiologica. Ciò induce il rilassamento endotelio-dipendente delle arterie coronarie. Pre e postcarico, la pressione telediastolica nel ventricolo sinistro viene ridotta delicatamente, la disfunzione diastolica del cuore viene eliminata.

La normalizzazione della funzione endoteliale si ottiene in numerosi casi a seguito della correzione dei fattori di rischio e dei metodi di trattamento non farmacologico (perdita di peso con obesità iniziale, carico di sale, cessazione del fumo, abuso di alcol, eliminazione di varie intossicazioni, compresa la genesi infettiva , aumento dell'attività fisica, procedure fisioterapiche e balneologiche, ecc.).

Per il trattamento di pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote ed eterozigote, resistenti alla terapia dietetica e ai farmaci ipolipemizzanti, viene utilizzata l'aferesi LDL. L'essenza del metodo è estrarre farmaci contenenti apo-B dal sangue usando il legame extracorporeo con immunosorbenti o destrancellulosa. Subito dopo questa procedura, il livello di colesterolo LDL diminuisce del 70-80%. L'effetto dell'intervento è temporaneo e quindi richiede ripetute sessioni regolari per tutta la vita ad intervalli da 2 settimane a 1 mese. A causa della complessità e dell'alto costo di questo metodo di trattamento, può essere utilizzato in un numero molto limitato di pazienti.

Pertanto, l'arsenale esistente di farmaci e metodi di trattamento non farmacologici già oggi consente di correggere efficacemente la disfunzione endoteliale in una serie di malattie.

La valutazione e la correzione della disfunzione endoteliale rappresentano oggi una nuova e più promettente direzione nello sviluppo della cardiologia.

h Qual è la ragione per lo sviluppo della sindrome metabolica e della resistenza all'insulina tissutale (IR)? Qual è la relazione tra IR e la progressione dell'aterosclerosi? A queste domande non è ancora stata data una risposta univoca. Si presume che il difetto primario alla base dello sviluppo dell'IR sia la disfunzione delle cellule endoteliali vascolari.

L'endotelio vascolare è un tessuto ormonale attivo, che è convenzionalmente chiamato la più grande "ghiandola endocrina" umana. Se tutte le cellule endoteliali vengono isolate dal corpo, il loro peso sarà di circa 2 kg e la loro lunghezza totale sarà di circa 7 km. La posizione unica delle cellule endoteliali al confine tra sangue circolante e tessuti le rende le più vulnerabili a vari fattori patogeni nella circolazione sistemica e tissutale. Sono queste cellule che per prime incontrano radicali liberi reattivi, con lipoproteine ​​ossidate a bassa densità, con ipercolesterolemia, con elevata pressione idrostatica all'interno dei vasi che li rivestono (con ipertensione arteriosa), con iperglicemia (con diabete mellito). Tutti questi fattori portano al danno dell'endotelio vascolare, alla disfunzione dell'endotelio come organo endocrino e allo sviluppo accelerato di angiopatie e aterosclerosi. L'elenco delle funzioni endoteliali e dei loro disturbi è riportato nella Tabella 1.

La ristrutturazione funzionale dell'endotelio sotto l'influenza di fattori patologici passa attraverso diverse fasi:

Fase I - aumento dell'attività sintetica delle cellule endoteliali, l'endotelio funziona come una "macchina biosintetica".

Fase II - violazione della secrezione equilibrata di fattori che regolano il tono vascolare, il sistema emostatico, i processi di interazione intercellulare. In questa fase, la funzione di barriera naturale dell'endotelio viene interrotta e aumenta la sua permeabilità ai vari componenti del plasma.

Fase III - deplezione dell'endotelio, accompagnata da morte cellulare e rallentamento dei processi di rigenerazione endoteliale.

Di tutti i fattori sintetizzati dall'endotelio, il ruolo di “moderatore” delle principali funzioni dell'endotelio spetta al fattore di rilassamento endoteliale o ossido nitrico (NO). È questo composto che regola l'attività e la sequenza di "lancio" di tutte le altre sostanze biologicamente attive prodotte dall'endotelio. L'ossido nitrico non solo provoca vasodilatazione, ma blocca anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce, interferisce con l'adesione delle cellule del sangue e ha proprietà antipiastriniche. Pertanto, l'ossido nitrico è un fattore fondamentale nell'antiaterogenesi.

Sfortunatamente, è la funzione di produzione di NO dell'endotelio che risulta essere la più vulnerabile. La ragione di ciò è l'elevata instabilità della molecola di NO, che è per sua natura un radicale libero. Di conseguenza, l'effetto antiaterogenico favorevole dell'NO viene livellato e lascia il posto all'effetto aterogenico tossico di altri fattori dell'endotelio danneggiato.

Attualmente ci sono due punti di vista sulla causa dell'endoteliopatia nella sindrome metabolica ... I sostenitori della prima ipotesi sostengono che la disfunzione endoteliale è secondaria all'IR esistente, ad es. è una conseguenza di quei fattori che caratterizzano lo stato di IR - iperglicemia, ipertensione arteriosa, dislipidemia. Con l'iperglicemia, l'enzima protein chinasi-C viene attivato nelle cellule endoteliali, il che aumenta la permeabilità delle cellule vascolari per le proteine ​​e interrompe il rilassamento vascolare endotelio-dipendente. Inoltre, l'iperglicemia attiva i processi di perossidazione, i cui prodotti inibiscono la funzione vasodilatatrice dell'endotelio. Nell'ipertensione arteriosa, l'aumento della pressione meccanica sulle pareti vascolari porta alla rottura dell'architettura delle cellule endoteliali, un aumento della loro permeabilità all'albumina, un aumento della secrezione di endotelina-1 vasocostrittrice e il rimodellamento delle pareti vascolari. La dislipidemia aumenta l'espressione di molecole adesive sulla superficie delle cellule endoteliali, che dà luogo alla formazione di ateroma. Pertanto, tutte le condizioni di cui sopra, aumentando la permeabilità dell'endotelio, l'espressione di molecole adesive, riducendo il rilassamento dei vasi endotelio-dipendente, contribuiscono alla progressione dell'aterogenesi.

I sostenitori di un'altra ipotesi ritengono che la disfunzione endoteliale non sia una conseguenza, ma la causa dello sviluppo dell'IR e delle condizioni correlate (iperglicemia, ipertensione, dislipidemia). Infatti, per legarsi ai suoi recettori, l'insulina deve attraversare l'endotelio ed entrare nello spazio intercellulare. Nel caso di un difetto cellulare endoteliale primario, il trasporto transendoteliale dell'insulina è compromesso. Di conseguenza, può svilupparsi uno stato di IR. In questo caso, l'IR sarà secondario all'endoteliopatia (Fig. 1).

Riso. 1. Possibile ruolo della disfunzione endoteliale nello sviluppo della sindrome da insulino-resistenza

Per dimostrare questo punto di vista, è necessario investigare lo stato dell'endotelio prima dell'insorgenza dei sintomi IR, ad es. in soggetti ad alto rischio di sviluppare la sindrome metabolica. Presumibilmente, i bambini nati con basso peso alla nascita (meno di 2,5 kg) sono ad alto rischio di sviluppare la sindrome IR. È in questi bambini che più tardi nell'età adulta compaiono tutti i segni della sindrome metabolica. Ciò è associato a un'insufficiente capillarizzazione intrauterina dei tessuti e degli organi in via di sviluppo, inclusi pancreas, reni e muscoli scheletrici. L'esame di bambini di età compresa tra 9 e 11 anni, nati con basso peso alla nascita, ha rivelato una significativa diminuzione del rilassamento vascolare endotelio-dipendente e un basso livello di frazione antiaterogena delle lipoproteine ​​​​ad alta densità, nonostante l'assenza di altri segni di IR. Questo studio suggerisce che, in effetti, l'endoteliopatia è primaria per l'IR.

Ad oggi, non sono stati ottenuti dati sufficienti a favore del ruolo primario o secondario dell'endoteliopatia nella genesi dell'IR. Allo stesso tempo, il fatto è indiscutibile che la disfunzione endoteliale è il primo anello nello sviluppo dell'aterosclerosi associata alla sindrome IR ... Pertanto, la ricerca di opzioni terapeutiche per ripristinare la funzione endoteliale compromessa rimane la più promettente nella prevenzione e nel trattamento dell'aterosclerosi. Tutte le condizioni incluse nel concetto di sindrome metabolica (iperglicemia, ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia) aggravano la disfunzione delle cellule endoteliali. Pertanto, l'eliminazione (o correzione) di questi fattori contribuirà sicuramente al miglioramento della funzione endoteliale. Gli antiossidanti che eliminano gli effetti dannosi dello stress ossidativo sulle cellule vascolari, così come i farmaci che aumentano la produzione di ossido nitrico endogeno (NO), come la L-arginina, rimangono farmaci promettenti che migliorano la funzione endoteliale.

La tabella 2 elenca i farmaci che hanno dimostrato di essere antiaterogeni migliorando la funzione endoteliale. Questi includono: statine ( simvastatina ), inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (in particolare, enalaprile ), antiossidanti, L-arginina, estrogeni.

Proseguono gli studi sperimentali e clinici per identificare il collegamento primario nello sviluppo dell'IR. Allo stesso tempo, c'è una ricerca di farmaci in grado di normalizzare e bilanciare le funzioni endoteliali in varie manifestazioni della sindrome da insulino-resistenza. Ora è diventato abbastanza ovvio che questo o quel farmaco può avere un effetto antiaterogeno e prevenire lo sviluppo di malattie cardiovascolari solo se ripristina direttamente o indirettamente la normale funzione delle cellule endoteliali.

Simvastatina -

Zokor (nome commerciale)

(Idea di Merck Sharp e Dohme)

enalapril -

Vero-enalapril (nome commerciale)

(Veropharm CJSC)

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La disfunzione endoteliale come nuovo concetto per la prevenzione e il trattamento delle malattie cardiovascolari

La fine del XX secolo è stata caratterizzata non solo dall'intenso sviluppo dei concetti fondamentali della patogenesi dell'ipertensione arteriosa (AH), ma anche da una revisione critica di molte idee sulle cause, i meccanismi di sviluppo e il trattamento di questa malattia.

Allo stato attuale, l'ipertensione è considerata come un complesso complesso di fattori neuroumorali, emodinamici e metabolici, la cui relazione si trasforma nel tempo, il che determina non solo la possibilità della transizione di una variante del decorso dell'ipertensione ad un'altra nello stesso paziente , ma anche la deliberata semplificazione delle idee sull'approccio monoterapeutico. , e persino l'uso di almeno due farmaci con un meccanismo d'azione specifico.

La cosiddetta teoria del "mosaico" di Page, essendo un riflesso dell'attuale approccio concettuale tradizionale allo studio dell'ipertensione, che basava l'ipertensione su particolari violazioni dei meccanismi di regolazione della pressione sanguigna, può essere in parte un argomento contro l'uso di un singolo agente antipertensivo per il trattamento dell'ipertensione. Allo stesso tempo, raramente viene preso in considerazione un fatto così importante che nella sua fase stabile, l'AH si verifica con un'attività normale o addirittura ridotta della maggior parte dei sistemi che regolano la pressione sanguigna.

Allo stato attuale, nelle opinioni sull'ipertensione, si inizia a prestare una seria attenzione ai fattori metabolici, il cui numero, tuttavia, aumenta con l'accumulo di conoscenze e le possibilità di diagnostica di laboratorio (glucosio, lipoproteine, proteina C-reattiva, attivatore tissutale del plasminogeno , insulina, omocisteina e altri).

Le possibilità del monitoraggio della pressione arteriosa 24 ore su 24, il cui picco è stato introdotto nella pratica clinica negli anni '80, hanno mostrato un significativo contributo patologico della ridotta variabilità della pressione sanguigna giornaliera e le peculiarità dei ritmi circadiani della PA, in particolare, un pronunciato aumento, alti gradienti di pressione sanguigna giornalieri e l'assenza di una diminuzione notturna della pressione sanguigna, che era in gran parte associata a fluttuazioni del tono vascolare.

Tuttavia, all'inizio di questo secolo, si era chiaramente cristallizzata una direzione, che includeva in gran parte l'esperienza accumulata di sviluppi fondamentali da un lato, e focalizzava l'attenzione dei clinici su un nuovo oggetto - l'endotelio - come organo bersaglio dell'ipertensione, il primo ad entrare in contatto con sostanze biologicamente attive e più precocemente danneggiato nell'ipertensione.

D'altra parte, l'endotelio implementa molti collegamenti nella patogenesi dell'ipertensione, partecipando direttamente all'aumento della pressione sanguigna.

Il ruolo dell'endotelio nelle malattie cardiovascolari

Nella forma familiare alla coscienza umana, l'endotelio è un organo del peso di 1,5-1,8 kg (paragonabile al peso, ad esempio, del fegato) o un monostrato continuo di cellule endoteliali lungo 7 km, o che occupa l'area di un campo da calcio o sei campi da tennis. Senza queste analogie spaziali, sarebbe difficile immaginare che una sottile membrana semipermeabile che separa il flusso sanguigno dalle strutture profonde del vaso produca continuamente una quantità enorme delle più importanti sostanze biologicamente attive, essendo quindi un gigantesco organo paracrino distribuito in tutto l'intero territorio del corpo umano.

Il ruolo di barriera dell'endotelio vascolare come organo attivo determina il suo ruolo principale nel corpo umano: mantenimento dell'omeostasi regolando lo stato di equilibrio dei processi opposti - a) tono vascolare (vasodilatazione / vasocostrizione); b) struttura anatomica dei vasi sanguigni (sintesi/inibizione dei fattori di proliferazione); c) emostasi (sintesi e inibizione di fattori di fibrinolisi e aggregazione piastrinica); d) infiammazione locale (produzione di fattori pro e antinfiammatori).

Va notato che ciascuna delle quattro funzioni dell'endotelio, che determina la trombogenicità della parete vascolare, le alterazioni infiammatorie, la vasoreattività e la stabilità di una placca aterosclerotica, è direttamente o indirettamente correlata allo sviluppo e alla progressione dell'aterosclerosi, dell'ipertensione e della sua complicazioni. In effetti, studi recenti hanno dimostrato che le lacrime di placca che portano all'infarto del miocardio non si verificano sempre nella zona di massima stenosi dell'arteria coronaria, al contrario, si verificano spesso in luoghi di piccolo restringimento - meno del 50% secondo l'angiografia.

Pertanto, lo studio del ruolo dell'endotelio nella patogenesi delle malattie cardiovascolari (CVD) ha portato alla comprensione che l'endotelio regola non solo il flusso sanguigno periferico, ma anche altre importanti funzioni. Ecco perché il concetto di endotelio come bersaglio per la prevenzione e il trattamento dei processi patologici che portano o realizzano CVD è diventato un concetto unificante.

Comprendere il ruolo multiforme dell'endotelio, già a un livello qualitativamente nuovo, porta di nuovo alla famosa, ma ben dimenticata formula "la salute di una persona è determinata dalla salute dei suoi vasi sanguigni".

Infatti, alla fine del XX secolo, precisamente nel 1998, dopo aver ricevuto il premio Nobel per la medicina da F. Murad, Robert Furshgot e Luis Ignarro, si sono formate le basi teoriche per una nuova direzione della ricerca fondamentale e clinica nel campo di ipertensione e altre malattie cardiovascolari - lo sviluppo della partecipazione dell'endotelio alla patogenesi dell'ipertensione e altre malattie cardiovascolari, nonché modi per correggere efficacemente la sua disfunzione.

Si ritiene che l'esposizione a farmaci o non nelle fasi iniziali (pre-malattia o fasi iniziali della malattia) possa ritardarne l'insorgenza o prevenire la progressione e le complicanze. Il concetto guida della cardiologia preventiva si basa sulla valutazione e correzione dei cosiddetti fattori di rischio cardiovascolare. Il principio unificante di tutti questi fattori è che tutti prima o poi, direttamente o indirettamente, provocano danni alla parete vascolare e, soprattutto, al suo strato endoteliale.

Pertanto, si può presumere che allo stesso tempo siano anche fattori di rischio per la disfunzione endoteliale (DE) come la prima fase di danno alla parete vascolare, l'aterosclerosi e l'ipertensione, in particolare.

DE è, prima di tutto, uno squilibrio tra la produzione di fattori vasodilatatori, angioprotettivi, antiproliferativi da un lato (NO, prostaciclina, attivatore tissutale del plasminogeno, peptide natriuretico di tipo C, fattore iperpolarizzante endoteliale) e fattori vasocostrittori, protrombotici, proliferativi ( dall'altro endotelina, anione superossido, trombossano A2, inibitore dell'attivatore tissutale del plasminogeno). Allo stesso tempo, il meccanismo della loro attuazione finale non è chiaro.

Una cosa è chiara: prima o poi i fattori di rischio cardiovascolare sconvolgono il delicato equilibrio tra le funzioni più importanti dell'endotelio, che alla fine si realizza nella progressione dell'aterosclerosi e degli incidenti cardiovascolari. Pertanto, una delle nuove direzioni cliniche si basava sulla tesi della necessità di correggere la disfunzione endoteliale (cioè di normalizzare la funzione endoteliale) come indicatore dell'adeguatezza della terapia antipertensiva. L'evoluzione dei compiti della terapia antipertensiva si è concretizzata non solo nella necessità di normalizzare la pressione sanguigna, ma anche di normalizzare la funzione endoteliale. In effetti, questo significa che abbassare la pressione sanguigna senza correggere la disfunzione endoteliale (DE) non può essere considerato un problema clinico risolto con successo.

Questa conclusione è fondamentale, anche perché i principali fattori di rischio per l'aterosclerosi, come l'ipercolesterolemia, l'ipertensione, il diabete mellito, il fumo, l'iperomocisteinemia sono accompagnati da una ridotta vasodilatazione endotelio-dipendente - sia nel flusso sanguigno coronarico che periferico. E sebbene il contributo di ciascuno di questi fattori allo sviluppo dell'aterosclerosi non sia completamente determinato, ciò non ha ancora cambiato le opinioni prevalenti.

Tra l'abbondanza di sostanze biologicamente attive prodotte dall'endotelio, il più importante è l'ossido nitrico - NO. La scoperta del ruolo chiave dell'NO nell'omeostasi cardiovascolare è stata insignita del Premio Nobel nel 1998. Oggi è la molecola più studiata coinvolta nella patogenesi dell'ipertensione e delle malattie cardiovascolari in generale. Basti dire che il rapporto disturbato tra angiotensina II e NO è abbastanza in grado di determinare lo sviluppo dell'ipertensione.

Un endotelio normalmente funzionante è caratterizzato da una produzione basale continua di NO tramite la sintetasi endoteliale di NO (eNOS) dalla L-arginina. Ciò è necessario per mantenere il normale tono vascolare basale. Allo stesso tempo, l'NO ha proprietà angioprotettive, sopprimendo la proliferazione della muscolatura liscia vascolare e dei monociti, prevenendo così la ristrutturazione patologica della parete vascolare (rimodellamento), la progressione dell'aterosclerosi.

L'NO ha un effetto antiossidante, inibisce l'aggregazione e l'adesione piastrinica, le interazioni endoteliale-leucociti e la migrazione dei monociti. Pertanto, l'NO è un fattore angioprotettivo chiave universale.

Nella CVD cronica, di regola, c'è una diminuzione della sintesi di NO. Ci sono molte ragioni per questo. Per riassumere, è ovvio che una diminuzione della sintesi di NO è solitamente associata a un'espressione o trascrizione alterata di eNOS, inclusa l'origine metabolica, una diminuzione della disponibilità di riserve di L-arginina per NOS endoteliali, metabolismo accelerato di NO (con aumento della produzione di libero radicali), o una combinazione di entrambi.

Con tutti i molteplici effetti di NO Dzau et Gibbons, è stato possibile formulare schematicamente le principali conseguenze cliniche della carenza cronica di NO nell'endotelio vascolare, mostrando così le reali conseguenze della DE su un modello di malattia coronarica e richiamando l'attenzione sull'eccezionale importanza della sua correzione nelle prime fasi possibili.

Dallo Schema 1 deriva un'importante conclusione: l'NO svolge un ruolo angioprotettivo chiave anche nelle prime fasi dell'aterosclerosi.

Schema 1. MECCANISMI DELLA DISFUNZIONE ENDOTELIALE
PER LE MALATTIE CARDIOVASCOLARI

Pertanto, è stato dimostrato che l'NO riduce l'adesione dei leucociti all'endotelio, inibisce la migrazione transendoteliale dei monociti, mantiene la normale permeabilità endoteliale per lipoproteine ​​e monociti e inibisce l'ossidazione delle LDL nel subendotelio. L'NO è in grado di inibire la proliferazione e la migrazione delle cellule muscolari lisce vascolari, nonché la loro sintesi di collagene. La somministrazione di inibitori di NOS dopo angioplastica con palloncino vascolare o in condizioni di ipercolesterolemia ha portato a iperplasia intimale e, al contrario, l'uso di L-apginina o donatori di NO ha ridotto la gravità dell'iperplasia indotta.

L'NO ha proprietà antitrombotiche, inibendo l'adesione piastrinica, l'attivazione e l'aggregazione, attivando l'attivatore tissutale del plasminogeno. Ci sono ragioni convincenti per credere che l'NO sia un fattore importante che modula la risposta trombotica allo strappo della placca.

E, naturalmente, l'NO è un potente vasodilatatore che modula il tono vascolare, portando indirettamente alla vasodilatazione attraverso un aumento del livello di cGMP, mantenendo il tono vascolare basale e svolgendo vasodilatazione in risposta a vari stimoli - stress da taglio del sangue, acetilcolina, serotonina.

La vasodilatazione disturbata NO-dipendente e la vasocostrizione paradossale dei vasi epicardici sono di particolare importanza clinica per lo sviluppo dell'ischemia miocardica in condizioni di stress mentale e fisico, o stress da freddo. E dato che la perfusione miocardica è regolata da arterie coronarie resistive, il cui tono dipende dalla capacità vasodilatatoria dell'endotelio coronarico, anche in assenza di placche aterosclerotiche, una carenza di NO nell'endotelio coronarico può portare all'ischemia miocardica.

Valutazione della funzione endoteliale

Una diminuzione della sintesi di NO è il fattore principale nello sviluppo di DE. Pertanto, sembrerebbe che non ci sia niente di più semplice che misurare l'NO come marker della funzione endoteliale. Tuttavia, l'instabilità e la breve durata della molecola limitano fortemente l'applicazione di questo approccio. Lo studio dei metaboliti stabili di NO nel plasma o nelle urine (nitrati e nitriti) non può essere utilizzato di routine in clinica a causa dei requisiti estremamente elevati per preparare un paziente alla ricerca.

Inoltre, è improbabile che lo studio dei soli metaboliti dell'ossido nitrico fornisca informazioni preziose sullo stato dei sistemi che producono nitrati. Pertanto, se è impossibile studiare contemporaneamente l'attività delle NO sintetasi, insieme a un processo attentamente controllato di preparazione del paziente, il modo più realistico per valutare lo stato dell'endotelio in vivo è studiare la vasodilatazione endotelio-dipendente dell'arteria brachiale utilizzando l'infusione di acetilcolina o serotonina o l'uso della pletismografia venoso-occlusiva e anche utilizzando le ultime tecniche: test con iperemia reattiva e l'uso di ultrasuoni ad alta risoluzione.

Oltre a queste tecniche, diverse sostanze sono considerate potenziali marker di DE, la cui produzione può riflettere la funzione endoteliale: attivatore tissutale del plasminogeno e suo inibitore, trombomodulina, fattore di von Willebrand.

Strategie terapeutiche

La valutazione di DE come violazione della vasodilatazione endotelio-dipendente dovuta a una diminuzione della sintesi di NO, a sua volta, richiede una revisione delle strategie terapeutiche per influenzare l'endotelio al fine di prevenire o ridurre il danno alla parete vascolare.

È già stato dimostrato che il miglioramento della funzione endoteliale precede la regressione dei cambiamenti aterosclerotici strutturali. L'influenza sulle cattive abitudini - smettere di fumare - porta ad un miglioramento della funzione endoteliale. Il cibo grasso contribuisce al deterioramento della funzione endoteliale in individui praticamente sani. L'assunzione di antiossidanti (vitamine E, C) contribuisce alla correzione della funzione endoteliale e inibisce l'ispessimento della carotide intima. L'attività fisica migliora le condizioni dell'endotelio, anche in caso di insufficienza cardiaca.

Il miglioramento del controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito è già di per sé un fattore nella correzione della DE, e la normalizzazione del profilo lipidico nei pazienti con ipercolesterolemia ha portato alla normalizzazione della funzione endoteliale, che ha ridotto significativamente la frequenza degli incidenti cardiovascolari acuti.

Allo stesso tempo, un tale effetto "specifico" volto a migliorare la sintesi di NO nei pazienti con malattia coronarica o ipercolesterolemia, come la terapia sostitutiva con L-arginina, substrato della NOS sintetasi, porta anche alla correzione di DE. Dati simili sono stati ottenuti con l'uso del più importante cofattore di NO-sintetasi - tetraidrobiopterina - in pazienti con ipercolesterolemia.

Al fine di ridurre la degradazione dell'NO, l'uso della vitamina C come antiossidante ha anche migliorato la funzione endoteliale nei pazienti con ipercolesterolemia, diabete mellito, fumo, ipertensione arteriosa e cardiopatia ischemica. Questi dati indicano una reale possibilità di influenzare il sistema di sintesi di NO, indipendentemente dai motivi che ne hanno determinato la carenza.

Attualmente, quasi tutti i gruppi di farmaci vengono testati per la loro attività contro il sistema di sintesi di NO. Un effetto indiretto sulla DE nella IHD è già stato dimostrato per gli ACE-inibitori, che migliorano la funzione endoteliale indirettamente attraverso un aumento indiretto della sintesi e una diminuzione della degradazione dell'NO.

Gli studi clinici sui calcioantagonisti hanno anche mostrato effetti positivi sull'endotelio; tuttavia, il meccanismo di questo effetto non è chiaro.

Una nuova direzione nello sviluppo di prodotti farmaceutici, a quanto pare, dovrebbe essere considerata la creazione di una classe speciale di farmaci efficaci che regolano direttamente la sintesi dell'NO endoteliale e quindi migliorano direttamente la funzione dell'endotelio.

In conclusione, vorrei sottolineare che le violazioni del tono vascolare e il rimodellamento cardiovascolare portano a danni agli organi bersaglio e complicanze dell'ipertensione. Diventa ovvio che le sostanze biologicamente attive che regolano il tono vascolare modulano contemporaneamente una serie di importanti processi cellulari, come la proliferazione e la crescita della muscolatura liscia vascolare, la crescita delle strutture mesanginali, lo stato della matrice extracellulare, determinando così la velocità di progressione dell'ipertensione e le sue complicazioni. La disfunzione endoteliale, come la prima fase del danno vascolare, è principalmente associata a una carenza nella sintesi di NO - il fattore più importante che regola il tono vascolare, ma un fattore ancora più importante da cui dipendono i cambiamenti strutturali nella parete vascolare.

Pertanto, la correzione della DE nell'ipertensione e nell'aterosclerosi dovrebbe essere una parte routinaria e obbligatoria dei programmi terapeutici e profilattici, nonché un criterio rigoroso per valutarne l'efficacia.

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