Dipartimento di Radiofotonica e Tecnologie a Microonde.

L'incidente cerebrovascolare è uno dei problemi più urgenti nella neurologia moderna (Buletsa B.A. et al. 1996; Britov A.N. et al., 1997; Vilensky B.S. et al. 1998; Gusev G.I., et al. 2003). La diffusa, elevata mortalità e grado di disabilità della popolazione a causa di malattie cerebrovascolari porta alla perdita di un gran numero di specialisti in età lavorativa, comporta perdite economiche significative dovute ai costi di trattamento, riabilitazione e adattamento sociale(Shirokov E.A., et al. 1998; Vereshchagin N.V. et al., 2000).

Nonostante il complesso approccio passo-passo, nel trattamento del danno cerebrale ischemico, permangono difficoltà significative quando si esegue la correzione farmacologica (Sidorov B.A. et al., 1996; Shutov A.A. et al., 1996; Averkov O.V. et al., 1997 ). Pertanto, uno dei compiti importanti della farmacologia clinica è il miglioramento dei metodi terapeutici efficaci su base fisiopatologica per gli accidenti cerebrovascolari acuti, compresa la garanzia della protezione metabolica del cervello (Gusev E.I., 1992; Gusev E.I. et al. 1997; Aliev A. JL et al ., 1998).

I metodi di trattamento che li hanno sostituiti - terapia anticoagulante, emodiluizione, fibrinolisi, uso di vasodilatatori cerebrali - non hanno potuto migliorare significativamente i risultati del trattamento dei pazienti, sia in termini di sopravvivenza che di ripristino della funzione cerebrale. A questo proposito, assume una crescente importanza palcoscenico moderno somministrato a terapia neuroprotettiva (Dubovik B.V. et al. 1998; Fischer M., Shebitz V. 2001; Li F. et al., 1999)

Rappresentazioni moderne sulla patogenesi dell'ictus ischemico, che si sono sviluppati negli ultimi due decenni, hanno permesso di riconsiderare ampiamente le nostre opinioni sul suo decorso e sulla sua terapia. Innanzitutto, la visione dell'ictus come un processo completato nel momento in cui si è verificato si è rivelata errata.

Il processo di formazione di un focolaio di ischemia cerebrale è piuttosto esteso nel tempo e se si sviluppano cambiamenti irreversibili nel focolaio di infarto cerebrale dopo 5-10 minuti. dal momento di una diminuzione critica del flusso sanguigno, quindi nella zona di penombra ischemica, i processi di morte e sopravvivenza del tessuto nervoso continuano per diversi giorni. Ciò conferma il ruolo significativo della terapia non solo nelle prime 3-6 ore, ma anche in un periodo più lontano (Dyumaev K.M. et al. 1995; Gusev E.I. et al. 1999; Suslina Z.A. et al. 2000; Kotov S. V . et al. 2003).

Il problema del ripristino del flusso sanguigno cerebrale è estremamente complesso, poiché solo nei primi minuti dopo un ictus ischemico è possibile ripristinarlo. In un periodo più lontano, l'aggiunta di disturbi microcircolatori causati dal rilascio di sostanze vasoattive e proinfiammatorie impedisce il ripristino del flusso sanguigno cerebrale al giusto livello. Purtroppo, nel periodo più favorevole alla riperfusione terapeutica, in istituzione medica Solo pochi pazienti colpiti da ictus su molte migliaia ne sono colpiti (Zavalishin I.A. et al. 1996; Gusev E.I. et al. 1998), mentre per il resto della maggior parte dei pazienti il ​​ripristino del flusso sanguigno cerebrale è impossibile o inefficace a causa del sviluppo della morte delle cellule nervose. Pertanto, l'unico modo per aiutare questi pazienti è la neuroprotezione, la protezione metabolica del cervello.

La terapia neuroprotettiva ha lo scopo di prevenire l'eccitossicità del glutammato, l'accumulo intracellulare di ioni calcio, sopprimere lo stress ossidativo, prevenire l'iperproduzione di NO, inibire l'attivazione microgliale, prevenire l'apoptosi, ecc. (C1km D.W. 1995; Oliver C.N. et al 1998).

Uno dei gruppi più promettenti di farmaci neuroprotettivi sono gli antiossidanti. Sono in corso numerosi studi per valutare l’efficacia di numerosi antiossidanti: emossipina, mexidolo, citocromo C, ecc. (Burlakova E.B. et al. 1975; Lagunova T.V. et al. 1997; Markov V.A. et al. 1997; Vladimirov Yu.A. et al. 1998; Zheltukhina G.A. et al. 1997; Boyarinov G.A. et al. 1998; Dubovik B.V. et al. 1998; Lankin V.Z. et al. 2000; Suslina Z.A. 2000).

Il cervello è molto sensibile allo stress ossidativo a causa alto contenuto fosfolipidi, acido oleico, ioni ferrosi, basso contenuto di vitamina A, assenza quasi totale di catalasi e ceruloplasmina, elevato consumo di ossigeno (Fedorova T.N. 1991; Vereshchagin N.V. et al. 1997; Alekseev A.A. et al. 1998; Rozanov V.A. et al. 1998; Semchenko V.V. et al. 1999; Gusev E.I. et al. 1999).

Il ruolo della perossidazione lipidica nella patogenesi dell'ischemia cerebrale, la versatilità dei meccanismi patogenetici che insorgono nell'organismo durante la carenza di ossigeno, sottolinea l'importanza di un uso più ampio della terapia antiossidante, che dovrebbe essere mirata a inibire i meccanismi di danno di membrana azione sia nel flusso sanguigno generale che nel sistema circolatorio cerebrale, tenendo conto della particolare sensibilità del cervello agli effetti dannosi dei radicali liberi (Suslina Z.A. 2000; Zozulya Yu.A. 2000; Fischer M., Shebitz V. 2001 ; Li Y. et al., 1995; Kidwell C.S. et al., 1999).

Il lavoro completato è una sezione del programma di ricerca globale dell'Istituto statale di istruzione professionale superiore “Università statale della Mordovia dal nome. N.P. Ogareva “Correzione farmacologica dei danni derivanti dall’esposizione ipossica, tossica e alle radiazioni”. Numero di registrazione statale 01200004103.

Lo scopo di questo lavoro era di studiare l'effetto dell'emossipina e del citocromo C su alcuni indicatori del metabolismo e dell'emodinamica cerebrale nell'incidente cerebrovascolare acuto.

In conformità con l'obiettivo, sono stati risolti i seguenti compiti:

1. Studio dell'effetto dell'emoxipina e del citocromo C su alcuni indicatori di perossidazione lipidica e protezione antiossidante nel sangue e nei tessuti degli organi interni durante il danno ischemico e da riperfusione del cervello in un esperimento.

2. Valutazione dell'effetto dell'emossipina e del citocromo C sui processi di perossidazione lipidica e protezione antiossidante del tessuto cerebrale, del sangue e dei tessuti degli organi interni nella modellizzazione dell'incidente cerebrovascolare acuto in condizioni di dislipidemia.

3. Studio dell'effetto dell'emossipina e del citocromo C sull'emodinamica cerebrale e su alcuni parametri biochimici in pazienti con ictus ischemico.

Novità scientifica.

Per la prima volta è stato effettuato uno studio sull'effetto dell'emossipina e del citocromo C su una serie di modelli di accidente cerebrovascolare acuto.

È stato dimostrato che nell'incidente cerebrovascolare ischemico acuto nell'esperimento, il citocromo C e l'emossipina nel tessuto cerebrale aumentano l'attività della catalasi e l'attività antiossidante; l'emoxipina limita la crescita degli MDA; Nel plasma sanguigno, entrambi i farmaci riducono il contenuto di malondialdeide e aumentano la protezione antiossidante. Al contrario, in condizioni di danno acuto da riperfusione al cervello, l'emossipina e il citocromo C nelle dosi studiate non stimolano l'attività della catalasi nel tessuto cerebrale, ma impediscono una diminuzione della sua attività nel plasma sanguigno e la aumentano nei reni. Allo stesso tempo, il citocromo C aumenta il contenuto di MDA nel tessuto cerebrale, nel plasma e negli eritrociti.

Il lavoro ha dimostrato per la prima volta che nell’ictus acuto in condizioni di dislipidemia modellante, l’emoxipina aumenta la protezione antiossidante del tessuto cerebrale in misura maggiore rispetto al citocromo C alle dosi studiate. Inoltre, entrambi i farmaci non riducono il contenuto di MDA nel tessuto cerebrale, ma promuovono un aumento significativo dell'attività della superossido dismutasi; nel plasma sanguigno: aumenta l'attività della catalasi, ma non riduce il contenuto di MDA; aumentare la protezione antiossidante del fegato, dei reni e del tessuto miocardico, limitare l'attivazione dei processi di perossidazione lipidica nel fegato.

Per la prima volta è stato dimostrato che l'uso dell'emoxipina in terapia complessa i pazienti con ictus ischemico aumentano il flusso sanguigno nella piscina lesione vascolare cervello in misura maggiore rispetto al citocromo C. È stato rivelato che l'uso di emossipina e citocromo C in pazienti con accidente cerebrovascolare acuto previene una diminuzione del contenuto di colesterolo lipoproteico ad alta densità e un aumento dell'indice aterogenico. Con la somministrazione aggiuntiva di emoxipina, a differenza del citocromo C, nelle dosi studiate, l'aumento del contenuto di malondialdeide nel siero del sangue dei pazienti con ictus ischemico è limitato.

Significato scientifico e pratico.

I dati ottenuti consentono di ottimizzare la farmacoterapia per il danno alle arterie della regione vascolare cerebrale in condizioni di dislipidemia e giustificano l'opportunità dell'uso dell'emossipina nel trattamento complesso dei pazienti con ictus ischemico al fine di migliorare il flusso sanguigno nell'area del danno vascolare.

Inoltre, i risultati ottenuti indicano la fattibilità di condurre studi di screening primari sull'efficacia di farmaci farmacologici, usato per trattare i disturbi cerebrovascolari, su uno spettro di modelli che includono disturbi del metabolismo lipidico.

I principali provvedimenti presentati a difesa; 1. L'emoxipina, sullo sfondo della modellazione dei disturbi ischemici e da riperfusione acuti della circolazione cerebrale, ottimizza la protezione antiossidante del cervello e dei tessuti sanguigni e l'attività dei processi di perossidazione lipidica in misura maggiore rispetto al citocromo C nelle dosi studiate.

2. Nelle condizioni di modellazione dell'incidente cerebrovascolare acuto sullo sfondo della dislipidemia, l'emossipina ha un effetto ottimale sulla protezione antiossidante e sugli indicatori di perossidazione lipidica nel tessuto cerebrale e nel plasma sanguigno.

3. L'inclusione di emoxipina e citocromo C nella complessa terapia dei pazienti con ictus ischemico ha un effetto positivo sulla velocità del flusso sanguigno nell'area del danno vascolare e ha un effetto correttivo sui parametri del metabolismo lipidico. Approvazione del lavoro. I risultati del lavoro e le principali disposizioni della tesi sono stati riportati e discussi alla Conferenza scientifica tutta russa “Problemi attuali di farmacologia sperimentale e clinica” (San Pietroburgo, 1999); alla II Conferenza Scientifica e Pratica Internazionale “Stato della biosfera e salute umana” (Penza, 2002); alla conferenza scientifica e pratica tutta russa “Riabilitazione medica e ambientale completa delle condizioni ecopatologiche” (Penza,

2001); alle conferenze scientifiche di Mordoviano Università Statale“Letture XXVII, XXIX, XXX Ogarevskij” (Saransk, 1998, 2001,

2002); alla conferenza scientifica dell'Università statale di Ulyanovsk (Ulyanovsk, 2002).

Pubblicazioni. Sono stati pubblicati 8 lavori sull'argomento della tesi. Struttura e ambito di lavoro. La tesi è composta da un'introduzione, una revisione della letteratura, un capitolo che descrive materiali e metodi di ricerca, tre capitoli con i risultati della propria ricerca, discussione, conclusioni, raccomandazioni pratiche e un elenco della letteratura citata. Il testo si presenta su 138 pagine, illustrato con 21 figure e 22 tavole. L'elenco della letteratura utilizzata comprende 269 fonti, di cui 149 autori nazionali e 119 stranieri.

1. Con danno cerebrale ischemico, a differenza del danno da riperfusione, vi è un'attivazione più pronunciata dei processi di perossidazione lipidica nel tessuto cerebrale e l'inibizione dell'attività della catalasi. La dislipidemia, che si sviluppa con un carico di colesterolo nella dieta, agisce come un fattore più significativo nell’attivazione dei processi di perossidazione lipidica rispetto al successivo modellamento dell’incidente cerebrovascolare acuto.

2. In condizioni di incidente cerebrovascolare ischemico acuto nell'esperimento, l'emossipina nelle dosi studiate, in misura maggiore rispetto al citocromo C, aumenta la protezione antiossidante e limita l'attivazione dei processi di perossidazione lipidica nel tessuto cerebrale e nel plasma sanguigno.

3. In caso di danno da riperfusione al cervello in un esperimento, il citocromo C, a differenza dell'emossipina, nelle dosi studiate favorisce un aumento del contenuto di MDA nel tessuto cerebrale e nel plasma sanguigno e una diminuzione del livello negli eritrociti; entrambi i farmaci forniscono un aumento compensatorio della catalasi nel tessuto cerebrale e renale e ne prevengono la diminuzione nel plasma sanguigno.

4. Nelle condizioni di modellamento dell'incidente cerebrovascolare acuto sullo sfondo della dislipidemia, l'uso di emossipina e citocromo C aumenta la protezione antiossidante del tessuto cerebrale, del fegato, dei reni, del miocardio e del plasma sanguigno. L'emoxipina nelle dosi studiate, a differenza del citocromo C, previene uno squilibrio nella crescita dell'attività della superossido dismutasi e della catalasi nel tessuto cerebrale e non aumenta il contenuto di malondialdeide nel plasma sanguigno.

5. L'uso di emossipina e citocromo C in pazienti con accidente cerebrovascolare acuto previene una diminuzione del contenuto di colesterolo lipoproteico ad alta densità e un aumento dell'indice aterogenico.

6. L'inclusione dell'emoxipina nel complesso trattamento dei pazienti con ictus ischemico acuto fornisce un aumento più pronunciato del flusso sanguigno nell'area del danno vascolare al cervello rispetto al citocromo C nelle dosi studiate e riduce il contenuto di malondialdeide in il siero del sangue.

Al fine di migliorare il flusso sanguigno nell'area del danno vascolare e correggere la dinamica del metabolismo lipidico, è consigliabile includere l'emossipina, derivato della 3-idrossipiridina, nel complesso trattamento dei pazienti con ictus ischemico.

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