Sostanze lipofile e idrofile. Concetti generali di farmacologia

Il concetto di “farmacocinetica” comprende:

$Assorbimento delle sostanze medicinali (DS).

$Distribuzione dei farmaci tra organi e tessuti.

$Deposizione di farmaci nell'organismo.

$Biotrasformazione dei farmaci.

$Rimozione dei farmaci dall'organismo.

introduzione medicinali attraverso il tratto digestivo è designato con il termine:

$Amministrazione enterale.

La somministrazione di farmaci che bypassano il tratto digestivo viene definita:

$Amministrazione parentale.

Vie enterali di somministrazione dei farmaci:

$Sublinguale.

$Transbuccale.

$Nel duodeno.

$Rettale.

Vie parenterali di somministrazione dei farmaci:

$Sottocutaneo.

$Intramuscolare.

$Intraarterioso.

$Per via endovenosa.

$Transdermico.

Per la somministrazione di sostanze medicinali per via orale, sono caratteristici:

$Dipendenza dell'assorbimento degli elettroliti deboli dal pH dell'ambiente.

$Dipendenza dell'assorbimento delle sostanze dal contenuto e dalla motilità del tratto gastrointestinale.

$Assorbimento dei farmaci nella vena porta.

$Eliminazione durante il primo passaggio attraverso il fegato.

Puoi somministrare per via intramuscolare:

$Soluzioni isotoniche.

$Soluzioni petrolifere.

Le sostanze in sospensione non possono essere somministrate:

$Per via endovenosa.

$Intraarterioso.

Sotto le membrane del cervello.

Le sostanze medicinali vengono assorbite direttamente nella circolazione sistemica quando somministrate:

$Sublinguale.

$Transbuccale.

Non è possibile iniettare in vena:

$Sospensioni.

$Soluzioni petrolifere.

I medicinali devono essere sterili quando somministrati:

$Sottocutaneo.

$Intramuscolare.

$Per via endovenosa.

$Sotto le membrane del cervello.

Con somministrazione sublinguale e buccale sostanze medicinali UN:

$Inizia ad agire più velocemente rispetto a quando viene somministrato per via orale.

$Entra nella circolazione sistemica, bypassando il fegato.

$Assorbita per diffusione passiva.

L’assorbimento dei farmaci dal cavo orale può essere limitato a causa di:

$Piccola superficie di aspirazione.

$Idrofilicità dei composti.

Il principale meccanismo di assorbimento dei farmaci nel tratto digestivo:

$Diffusione passiva.

La diffusione passiva delle sostanze lipofile attraverso le membrane cellulari è determinata da:

$Il grado di lipofilicità di una sostanza.

$Gradiente di concentrazione transmembrana di una sostanza.

$La dimensione della superficie di aspirazione.

$Spessore della membrana

L'assorbimento dei farmaci dall'intestino contro gradiente di concentrazione può essere assicurato da:

$Trasporti attivi.

Trasporto attivo dei farmaci attraverso le membrane:

$Richiede dispendio energetico.

$Specifico in relazione a determinate sostanze.

$È un processo saturo.

*1 8

I principali meccanismi di assorbimento dei farmaci durante la via sottocutanea e iniezione intramuscolare:

$Diffusione passiva.

$Filtrazione attraverso gli spazi intercellulari.

* 19

#1 Assorbimento dei farmaci mediante filtrazione:

$Tipico delle sostanze idrofile.

$Dipende dalla dimensione degli spazi intercellulari.

Assorbimento di elettroliti deboli dal tratto gastrointestinale con crescente grado di ionizzazione:

$Indebolire.

*2 1

L'assorbimento degli acidi deboli dal tratto gastrointestinale aumenta con i cambiamenti del pH:

$Dal lato amaro.

L'assorbimento delle basi deboli dal tratto gastrointestinale aumenta con le variazioni del pH:

$Verso il lato alcalino.

*2 3

Quando somministrati per via intramuscolare, sono ben assorbiti:

$Composti sia lipofili che idrofili.

Quando somministrati per via intramuscolare, composti polari idrofili:

$ Ben assorbito nel sangue.

*2 5

Quando somministrati per via sottocutanea e intramuscolare, i farmaci vengono assorbiti principalmente attraverso:

$Diffusione passiva.

$Filtrazione attraverso gli spazi intercellulari.

*2 6

Per filtrazione attraverso gli spazi intercellulari vengono assorbiti:

$Composti idrofili.

*2 7

A somministrazione per inalazione sostanze medicinali:

vengono assorbiti per diffusione passiva.

$ vengono direttamente assorbiti nella circolazione sistemica.

* 28

Attraverso le barriere istoematiche dal sangue nei tessuti è più facile penetrare:

$Molecole non ionizzate di elettroliti deboli.

Distribuito più uniformemente nel corpo:

$Composti lipofili.

Legame dei farmaci alle proteine ​​plasmatiche:

$Si riferisce al processo di deposito del farmaco.

$È un processo competitivo (una sostanza può sostituirne un'altra dalla sua connessione con la proteina).

$Prolunga l'effetto dei farmaci.

Farmaci legati alle proteine ​​plasmatiche:

$ Non penetrare nell'endotelio vascolare.

$Rilasciato dal legame con le proteine ​​quando diminuisce la concentrazione della sostanza libera nel sangue.

$Sono un deposito di questa sostanza medicinale nel sangue.

*3 2

Sostanze medicinali che si legano intensamente alle proteine ​​del plasma sanguigno:

$Effetto di lunga durata.

*3 3

In che modo il legame con le proteine ​​plasmatiche influisce sull’escrezione renale dei farmaci?

$Rallenta.

*3 4

I processi di trasformazione metabolica includono:

$Idrolisi.

$Recupero.

$Ossidazione.

I processi di coniugazione includono:

$Acetilazione.

$ Formazione di composti con acido glucuronico.

$Metilazione.

*3 6

La direzione predominante del processo di biotrasformazione delle sostanze medicinali sotto l'influenza degli enzimi microsomiali:

$Polarità crescente.

$Maggiore idrofilia.

*3 7

Gli enzimi epatici microsomiali agiscono principalmente su:

$Composti lipofili.

* 38

Gli enzimi microsomiali epatici agiscono sui composti lipofili perché:

$Le sostanze lipofile penetrano facilmente nelle membrane degli epatociti.

* 39

$ Può verificarsi la formazione di metaboliti attivi.

*4 0

Durante la biotrasformazione delle sostanze medicinali:

$Potrebbe verificarsi la formazione di sostanze più tossiche.

*4 1

Metaboliti e coniugati delle sostanze medicinali, rispetto alle sostanze madri, solitamente:

$Più idrofilo.

$Meno tossico.

*4 2

La biotrasformazione dei farmaci solitamente porta alla formazione di metaboliti e coniugati, che:

$Riassorbito peggio nei tubuli renali.

$Eliminato rapidamente dal corpo.

*4 3

Il tasso di biotrasformazione delle sostanze medicinali è ridotto:

$Nei bambini nei primi mesi di vita.

$Negli anziani.

$Per le malattie del fegato.

$Quando si utilizzano inibitori degli enzimi epatici microsomiali.

*4 4

Il tasso di biotrasformazione della maggior parte delle sostanze medicinali aumenta:

$Quando si inducono gli enzimi epatici microsomiali.

$Quando aumenta la velocità del flusso sanguigno epatico.

*4 5

Il rilascio della maggior parte delle sostanze medicinali e dei relativi prodotti di biotrasformazione dall'organismo avviene prevalentemente:

$Attraverso i reni.

$Con la bile nel lume intestinale.

*4 6

I farmaci possono essere rilasciati:

$Ghiandole sudoripare.

$Ghiandole lacrimali.

$Ghiandole salivari.

$Ghiandole mammarie.

$Ghiandole bronchiali.

I farmaci gassosi vengono rilasciati prevalentemente:

$Attraverso i polmoni.

Sono ben riassorbiti nei tubuli renali:

$Composti lipofili non polari.

* 49

I reni espellono in modo più efficiente:

$Composti idrofili polari.

Il riassorbimento passivo nei tubuli renali è caratteristico di:

$Composti lipofili non polari.

Escrezione renale di elettroliti deboli con crescente ionizzazione:

$Aumenta.

Per accelerare l'escrezione dei composti debolmente acidi da parte dei reni, la reazione dell'urina primaria deve essere modificata:

$Verso il lato alcalino.

Per accelerare l'escrezione delle basi deboli da parte dei reni, è necessario modificare la reazione dell'urina primaria:

$Dal lato amaro.

La filtrazione nei reni è limitata:

$Sostanze associate alle proteine ​​del plasma sanguigno.

Sostanze lipofile e idrofile:

$Ben assorbito quando somministrato per via enterale.

$Distribuito più uniformemente negli organi e nei tessuti.

$Facilmente riassorbito nei reni.

Farmaci polari:

$Passa scarsamente attraverso le barriere istoematiche.

$Rapidamente escreto immodificato dai reni.

Il concetto di biodisponibilità è definito come:

$La porzione della dose di farmaco somministrata che raggiunge la circolazione sistemica.

La biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale dipende principalmente da:

$Il grado di assorbimento della sostanza nel tratto gastrointestinale.

$Eliminazione di una sostanza durante il primo passaggio attraverso il fegato

L’emivita di eliminazione (emivita) è definita come:

$Il tempo durante il quale la concentrazione di una sostanza nel plasma sanguigno diminuisce del 50%.

$Le sostanze lipofile non polari sono ben assorbite dal tratto gastrointestinale.

$Il principale meccanismo di assorbimento dei farmaci dal tratto gastrointestinale è la diffusione passiva.

Controlla le affermazioni corrette:

$Le sostanze lipofile non polari vengono assorbite dalla superficie della pelle e dalle mucose mediante diffusione passiva.

$L'assorbimento delle sostanze idrofile polari dalla superficie della pelle e delle mucose è difficile.

Controlla le affermazioni corrette:

$Le principali vie di assorbimento dei farmaci durante la somministrazione sottocutanea e intramuscolare sono la diffusione e la filtrazione passive.

$Le sostanze lipofile possono essere assorbite per diffusione passiva da tutte le vie di somministrazione.

$ Le sostanze idrofile sono ben assorbite se somministrate per via sottocutanea e intramuscolare.

Controlla le affermazioni corrette:

$Le sostanze lipofile, a differenza di quelle idrofile, vengono assorbite meglio dal tratto gastrointestinale e sono distribuite uniformemente nel corpo.

Le sostanze idrofile, a differenza di quelle lipofile, vengono assorbite meno bene dal tratto gastrointestinale e non penetrano le barriere istoematologiche.

Controlla le affermazioni corrette:

$I metaboliti e i coniugati delle sostanze lipofile vengono escreti più rapidamente dai reni rispetto ai composti originari.

$A seguito della biotrasformazione delle sostanze medicinali può verificarsi la formazione di composti attivi.

Controlla le affermazioni corrette:

$Come risultato della biotrasformazione, l'attività farmacologica di alcune sostanze medicinali aumenta.

Un profarmaco è una sostanza farmacologicamente inattiva che, a seguito di biotrasformazione, viene convertita in un composto attivo.

Controlla le affermazioni corrette:

Il deposito di un farmaco nel sangue è solitamente dovuto al suo legame con le proteine ​​plasmatiche.

$Le sostanze legate alle proteine ​​del plasma sanguigno non influiscono sugli organi e sui tessuti.

Controlla le affermazioni corrette:

$ I composti debolmente acidi possono essere assorbiti dallo stomaco.

$Le basi deboli vengono assorbite dall'intestino più facilmente degli acidi deboli.

$Grado di ionizzazione degli elettroliti deboli a determinati valori Il pH dipende dalla loro costante di ionizzazione.

Controlla le affermazioni corrette:

$Per accelerare l'escrezione degli acidi deboli è necessario aumentare il pH del filtrato renale.

$Per accelerare l'eliminazione delle basi deboli è necessario ridurre il pH del filtrato renale.

Controlla le affermazioni corrette:

$Il concetto di “eliminazione” comprende la biotrasformazione e l'escrezione dei farmaci.

La costante della velocità di eliminazione del primo ordine mostra:

$Quale parte della quantità di sostanza presente nell'organismo viene eliminata dall'organismo nell'unità di tempo.

biotrasformazione ed escrezione.

L'area sotto la curva che riflette la variazione della concentrazione di una sostanza nel plasma sanguigno nel tempo:

$Direttamente proporzionale alla quantità di sostanza che raggiunge il flusso sanguigno sistemico.

$Utilizzato per calcolare la biodisponibilità di una sostanza.

Il parametro "volume di distribuzione apparente" mostra:

$In quale volume di liquido la sostanza deve essere distribuita uniformemente in modo che la sua concentrazione sia uguale alla concentrazione della sostanza nel plasma sanguigno.

* 73

Il parametro “volume di distribuzione apparente” della sostanza farmaceutica:

$Dà un'idea della distribuzione relativa di una sostanza tra i fluidi corporei (plasma sanguigno, fluidi interstiziali e intracellulari).

* 74

Se il volume apparente di distribuzione di una sostanza farmaceutica è di 3 litri, allora questa sostanza:

$Non va oltre il flusso sanguigno.

* 75

Se il volume apparente di distribuzione di una sostanza farmaceutica è di 40 litri, allora questa sostanza:

$Composto lipofilo.

$ Penetra bene attraverso le membrane cellulari.

$Distribuito in modo relativamente uniforme nel corpo.

* 76

Se il volume apparente di distribuzione di una sostanza medicinale è di 15 litri, allora questa sostanza:

$Composto idrofilo.

$Distribuito solo nel sangue e nel liquido interstiziale.

* 77

Se il volume apparente di distribuzione di una sostanza farmaceutica è di 1000 litri, allora questa sostanza:

$Depositato nei tessuti.

* 78

In caso di avvelenamento con una sostanza il cui volume di distribuzione è di 2500 litri, viene eseguita l'emodialisi:

$ Efficace.

*7 9

Legame intensivo del farmaco con le proteine ​​plasmatiche:

$Può ridurre il volume di distribuzione del farmaco.

* 80

Legame intensivo del farmaco ai tessuti:

$Aumenta il volume di distribuzione del farmaco.

$Rallenta l'eliminazione del farmaco.

$Può provocare effetti collaterali

* 81

L'eliminazione corrispondente alla cinetica del 1° ordine è caratterizzata da:

$Eliminazione di una determinata frazione di sostanza per unità di tempo.

$Dipendenza della velocità di eliminazione dalla concentrazione del farmaco nel sangue.

L'autorizzazione del sistema caratterizza:

$Velocità di rilascio del farmaco dall'organismo.

* 83

La clearance sistemica di un farmaco è influenzata da:

$Tasso di biotrasformazione.

$ Tasso di escrezione.

* 84

La velocità con cui l’organismo rilascia un farmaco attraverso la biotrasformazione è definita come:

$Clearance metabolica.

*8 5

La componente principale della clearance metabolica è:

$Clearance epatica.

La clearance epatica può determinare:

$La quantità di clearance sia metabolica che escretoria.

*8 7

La velocità di somministrazione per via endovenosa di una sostanza medicinale è determinata da:

$Il valore della concentrazione allo stato stazionario del farmaco nel sangue.

*8 8

L'intervallo di concentrazioni terapeutiche del farmaco nel sangue è limitato:

$Concentrazione minima efficace.

$Concentrazione massima sicura.

*8 9

Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione di un farmaco nel sangue allo stato stazionario dipende da:

$Valori del tempo di dimezzamento della sostanza farmaceutica.

Domande sull'editor logico

$In un ambiente alcalino le basi deboli sono poco ionizzate,

Si diffondono quindi più facilmente dagli intestini che dallo stomaco.

Pertanto si diffondono più facilmente dallo stomaco che dall'intestino.

Per diffusione passiva i composti polari penetrano attraverso le membrane.

$Per diffusione passiva, i composti non polari penetrano attraverso le membrane.

La parte ionizzata degli elettroliti deboli penetra attraverso le membrane.

$La parte non ionizzata degli elettroliti deboli penetra attraverso le membrane.

La diffusione passiva degli elettroliti deboli è direttamente proporzionale al grado della loro ionizzazione.

$La diffusione passiva degli elettroliti deboli è inversamente proporzionale al grado della loro ionizzazione.

La diffusione passiva degli elettroliti deboli è direttamente proporzionale al loro peso molecolare.

In un ambiente acido le basi deboli sono poco ionizzate,

$In un ambiente acido, i composti debolmente acidi sono poco ionizzati,

Pertanto si diffondono più facilmente dall'intestino che dallo stomaco.

Si diffondono quindi più facilmente dallo stomaco che dagli intestini.

$Per eliminazione accelerata basi deboli, è necessario abbassare il pH delle urine.

Per accelerare l'eliminazione delle basi deboli è necessario aumentare il pH delle urine.

$Nei tubuli i farmaci vengono riassorbiti principalmente per diffusione passiva.

Nei tubuli i farmaci vengono riassorbiti principalmente attraverso la pinocitosi.

Nei tubuli i farmaci vengono riassorbiti principalmente mediante trasporto attivo.

I farmaci lipofili non polari vengono riassorbiti dalla pinocitosi.

$Per diffusione passiva i farmaci lipofili non polari vengono riassorbiti,

I farmaci lipofili non polari vengono riassorbiti attraverso il trasporto attivo.

I farmaci polari idrofili sono generalmente scarsamente riassorbiti.

I farmaci polari idrofili vengono riassorbiti per diffusione passiva.

I farmaci polari idrofili sono generalmente ben riassorbiti.

I farmaci lipofili non polari sono generalmente scarsamente riassorbiti.

I farmaci polari idrofili vengono riassorbiti principalmente. mediante pinocitosi.

$La rimozione degli elettroliti deboli è proporzionale alla loro ionizzazione.

La rimozione degli elettroliti deboli è inversamente proporzionale alla loro ionizzazione.

L'escrezione di elettroliti deboli è proporzionale alla loro lipofilicità.

L'escrezione di elettroliti deboli è inversamente proporzionale alla loro idrofilicità.

La rimozione degli elettroliti deboli non dipende dal grado della loro ionizzazione.

Per accelerare l'eliminazione dei farmaci debolmente acidi, il pH delle urine viene ridotto.

Per accelerare l'eliminazione dei farmaci debolmente acidi è necessario ridurre il pH delle urine.

$Per rimuovere i farmaci debolmente acidi, la reazione dell'urina viene modificata in alcalina.

Per rimuovere i farmaci debolmente acidi, la reazione dell'urina viene modificata in direzione acida.

Per accelerare l'eliminazione delle basi deboli è necessario aumentare il pH delle urine.

Per rimuovere le basi deboli, la reazione dell'urina viene modificata in alcalina.

Per accelerare l'eliminazione delle basi deboli è necessario aumentare il pH delle urine.

$Nei tubuli i farmaci vengono riassorbiti principalmente per diffusione passiva.

Nei tubuli i farmaci vengono riassorbiti principalmente attraverso la pinocitosi.

Nei tubuli i farmaci vengono riassorbiti principalmente mediante trasporto attivo.

I farmaci lipofili non polari vengono riassorbiti dalla pinocitosi.

$Per diffusione passiva i farmaci lipofili non polari vengono riassorbiti,

I farmaci lipofili non polari vengono riassorbiti attraverso il trasporto attivo.

I farmaci polari idrofili sono generalmente scarsamente riassorbiti.

I farmaci polari idrofili vengono riassorbiti per diffusione passiva.

I farmaci polari idrofili sono generalmente ben riassorbiti.

I farmaci polari idrofili vengono riassorbiti principalmente. mediante pinocitosi.

$La rimozione degli elettroliti deboli è proporzionale alla loro ionizzazione.

La rimozione degli elettroliti deboli è inversamente proporzionale alla loro ionizzazione.

L'escrezione di elettroliti deboli è proporzionale alla loro lipofilicità.

L'escrezione di elettroliti deboli è inversamente proporzionale alla loro idrofilicità.

La rimozione degli elettroliti deboli non dipende dal grado della loro ionizzazione.

Per accelerare l'eliminazione dei farmaci debolmente acidi, il pH delle urine viene ridotto.

Per accelerare l'eliminazione dei farmaci debolmente acidi è necessario ridurre il pH delle urine.

Per rimuovere i farmaci debolmente acidi, la reazione dell'urina viene modificata in direzione acida.

Per accelerare l'eliminazione delle basi deboli è necessario aumentare il pH delle urine.

Per rimuovere le basi deboli, la reazione dell'urina viene modificata in alcalina.

$Per accelerare l'eliminazione delle basi deboli è necessario ridurre il pH delle urine.

Per accelerare l'eliminazione delle basi deboli è necessario aumentare il pH delle urine.

$Nei tubuli i farmaci vengono riassorbiti principalmente per diffusione passiva.

Nei tubuli i farmaci vengono riassorbiti principalmente attraverso la pinocitosi.

Nei tubuli i farmaci vengono riassorbiti principalmente mediante trasporto attivo.

I farmaci lipofili non polari vengono riassorbiti dalla pinocitosi.

$Per diffusione passiva i farmaci lipofili non polari vengono riassorbiti,

I farmaci lipofili non polari vengono riassorbiti attraverso il trasporto attivo.

I farmaci polari idrofili sono generalmente scarsamente riassorbiti.

I farmaci polari idrofili vengono riassorbiti per diffusione passiva.

I farmaci polari idrofili sono generalmente ben riassorbiti.

I farmaci lipofili non polari sono generalmente scarsamente riassorbiti.

I farmaci polari idrofili vengono riassorbiti principalmente. mediante pinocitosi.

$La rimozione degli elettroliti deboli è proporzionale alla loro ionizzazione.

La rimozione degli elettroliti deboli è inversamente proporzionale alla loro ionizzazione.

L'escrezione di elettroliti deboli è proporzionale alla loro lipofilicità.

L'escrezione di elettroliti deboli è inversamente proporzionale alla loro idrofilicità.

La rimozione degli elettroliti deboli non dipende dal grado della loro ionizzazione.

$Per accelerare l'eliminazione delle sostanze medicinali debolmente acide, si aumenta il pH delle urine.

Per accelerare l'eliminazione dei farmaci debolmente acidi, il pH delle urine viene ridotto.

Per accelerare l'eliminazione dei farmaci debolmente acidi è necessario ridurre il pH delle urine.

Per rimuovere i farmaci debolmente acidi, la reazione dell'urina viene modificata in direzione acida.

$Per rimuovere le basi deboli, la reazione dell'urina viene modificata in acido.

Per accelerare l'eliminazione delle basi deboli è necessario aumentare il pH delle urine.

Per rimuovere le basi deboli, la reazione dell'urina viene modificata in alcalina.

Per accelerare l'eliminazione delle basi deboli è necessario aumentare il pH delle urine.

ASSORBIMENTO DEI MEDICINALI

L'assorbimento è il passaggio dei farmaci attraverso la membrana plasmatica lipoproteica delle cellule e gli spazi intercellulari. Nell'intestino, la barriera tra l'ambiente esterno e quello interno del corpo è costituita da un unico strato di epitelio, quando vengono assorbiti dalla superficie della pelle, i farmaci superano diversi strati cellulari; Si distinguono i seguenti tipi di trasporto transmembrana: diffusione passiva, trasporto attivo e pinocitosi.

Diffusione passiva

La diffusione passiva avviene lungo un gradiente di concentrazione dei farmaci - da una zona con una concentrazione maggiore a una zona con una concentrazione minore, e quindi non richiede il dispendio di energia macroerg.

Diffusione semplice

Nella diffusione semplice, i farmaci si dissolvono nel doppio strato lipidico delle membrane. Solo poche sostanze hanno solubilità nei lipidi, indipendentemente dalle condizioni ambientali: anestetici per inalazione, etanolo. La maggior parte dei farmaci sono acidi deboli o basi deboli e formano sia molecole neutre liposolubili che ioni. Il grado di dissociazione dipende dalle proprietà fisico-chimiche del farmaco e dal pH del mezzo da cui avviene l'assorbimento.

Per un acido debole con pK a 1= 4,4, il contenuto di molecole neutre nel succo gastrico (pH = 1,4) è 1000 volte maggiore che nel sangue (pH = 7,4), e viceversa: il numero di ioni è 1000 volte maggiore nel sangue che nel succo gastrico.

Per una base debole con lo stesso pK a, il rapporto tra molecole neutre e ioni è 1000:1 nel sangue e 1:1000 nel succo gastrico.

Le condizioni per l'assorbimento dei farmaci - acidi e basi deboli - sono diverse. Il farmaco antinfiammatorio acido acetilsalicilico ha pK a = 3,6. In un ambiente acido succo gastricoè presente sotto forma di molecole neutre solubili nei lipidi e nell'ambiente alcalino dell'intestino (pH = 6,8-7,2) - sotto forma di ioni. Nel sangue a pH = 7,4 l'acido acetilsalicilico è in forma ionizzata, quindi non penetra bene nei tessuti. Nel focolaio dell'infiammazione, dove si sviluppa l'acidosi locale, predominano le sue molecole neutre. Anche gli anticonvulsivanti fenobarbital e fenitoina hanno proprietà di acidi deboli; FANS fenilbutazone, indometacina, diclofenac; furosemide diuretica; anticoagulanti azione indiretta; sulfamidici, penicilline, cefalosporine, tetracicline.

1 pKa è l'indice di idrogeno del mezzo in cui metà delle molecole sono neutre e l'altra metà è dissociata in ioni.

Si trovano farmaci del gruppo delle basi deboli ambienti interni corpo (nell'intestino, nel sangue, nelle cellule) sotto forma di molecole neutre. Rappresentanti di basi deboli sono alcaloidi (morfina, codeina, papaverina, caffeina, atropina, chinino) e farmaci sintetici contenenti azoto (lidocaina, propranololo, difenidramina, clorochina e molti altri).

Conoscenza del comportamento dei farmaci con differenti proprietà fisiche e chimiche in ambienti diversi ha un grande significato medico.

In caso di avvelenamento con derivati ​​dell'acido barbiturico, per accelerarne l'eliminazione, viene eseguita la diuresi forzata: vengono versati in vena diuretici e soluzioni isotoniche di glucosio ♠ e cloruro di sodio con l'aggiunta di bicarbonato di sodio. Quest'ultimo crea un ambiente alcalino nelle urine primarie, in cui viene accelerata la dissociazione dei barbiturici in ioni che non vengono riassorbiti nei tubuli renali.

In caso di avvelenamento con morfina e alcuni altri alcaloidi somministrati per via parenterale, lo stomaco viene lavato con soluzioni di acidi deboli - acetico o citrico, poiché circa il 10% delle molecole di alcaloidi penetra dal sangue nel lume dello stomaco per semplice diffusione lungo una concentrazione gradiente, dove, in condizioni acide, si dissociano in ioni. Gli ioni possono entrare nell'intestino e formare nuovamente molecole neutre capaci di assorbimento. La lavanda gastrica ha lo scopo di aumentare la dissociazione e la rimozione delle molecole di alcaloidi.

Le proprietà lipofile e idrofile delle molecole farmacologiche neutre dipendono dalla presenza di gruppi polari nella loro struttura. I farmaci polari sono scarsamente liposolubili e meno capaci di assorbimento per semplice diffusione.

Filtrazione

I medicinali vengono filtrati con il flusso d'acqua attraverso i pori della membrana cellulare sotto l'influenza della pressione idrostatica e osmotica. La filtrazione è possibile solo per molecole neutre con una massa non superiore a 100-200 Da. Ciò è dovuto alla dimensione dei pori (0,35-0,4 nm) e alla presenza di cariche fisse al loro interno. L'urea e il glucosio ♠ vengono filtrati.

Trasporto attivo

Il trasporto attivo dei farmaci avviene contro un gradiente di concentrazione con il dispendio di energia macroerg e con la partecipazione delle proteine ​​trasportatrici.

Il trasporto attivo trasporta gli endobiotici - analoghi dei metaboliti corporei che utilizzano sistemi di trasporto naturali. È noto che lo iodio entra nei follicoli ghiandola tiroidea contro un gradiente di concentrazione di cinquanta volte, la norepinefrina subisce l'assorbimento neuronale da parte delle terminazioni nervose contro un gradiente di duecento volte.

I farmaci possono legarsi alle proteine ​​trasportatrici e interrompere le funzioni degli enzimi di trasporto attivi (i glicosidi cardiaci bloccano il Na+ di membrana, l'ATPasi K+-dipendente).

Pinocitosi

Durante la pinocitosi, la membrana cellulare si invagina formando un vacuolo. Questo vacuolo migra verso la membrana opposta. La pinocitosi assorbe polipeptidi e altri composti ad alto peso molecolare (vitamina B 12 in combinazione con glicoproteina - fattore interno di Castle).

Biodisponibilità dei farmaci

L'indicatore più importante la farmacocinetica è la biodisponibilità - parte della dose del farmaco che entra nel sangue e nella biofase dei citorecettori ad una certa velocità. La biodisponibilità dipende dalla solubilità del farmaco nei lipidi, dalla forma di dosaggio e dalla tecnologia della sua preparazione, dalla via di somministrazione, dall'intensità del flusso sanguigno, dalla superficie di assorbimento (la più grande negli alveoli dei polmoni e nella mucosa intestinale), e la permeabilità dell'epitelio. Durante l'iniezione endovenosa, i farmaci vengono trasportati nei tessuti attraverso l'endotelio, la membrana basale e gli ampi pori intercellulari, quindi la biodisponibilità raggiunge il 100%. Con altre vie di somministrazione è inferiore. In caso di assunzione di farmaci per via orale Grande importanza per la biodisponibilità hanno forme di dosaggio, presenza di cibo, condizioni tratto digerente E del sistema cardiovascolare, l'intensità del metabolismo nella mucosa intestinale e nel fegato.

Nuove forme farmaceutiche a rilascio controllato consentono di modificare la velocità di insorgenza dell'effetto, la durata, l'intensità e la localizzazione effetto terapeutico medicinali. Quando si utilizza tale forme di dosaggio non si creano picchi di concentrazione, il che riduce il rischio di sviluppo effetti collaterali medicinali con una portata ridotta azione terapeutica; Aumenta la biodisponibilità dei farmaci scarsamente o lentamente assorbiti nel tratto digestivo.

Un effetto significativo sulla biodisponibilità è esercitato dalla proteina inversa (efflusso) - glicoproteina P, che catalizza la rimozione di molti farmaci dalle cellule. È una fosfoglicoproteina transmembrana con un peso molecolare di 170 kDa. Ha le proprietà di un'ATPasi e funziona nell'epitelio intestinale, negli epatociti, nei nefrociti e nell'endotelio delle barriere istoematiche (l'attività maggiore è nell'endotelio della BEE). La glicoproteina P riconosce dapprima il substrato situato all'interno della cellula e poi lo rilascia contro gradiente di concentrazione nel lume intestinale, nella bile, nell'urina oppure limita la penetrazione nel cervello, negli occhi e attraverso la placenta. I farmaci lipofili con un gran numero di legami idrogeno hanno la massima affinità per la glicoproteina P. La sovraespressione della glicoproteina P è accompagnata da molteplici resistenza ai farmaci. La glicoproteina P limita l'assorbimento dei glicosidi cardiaci (digossina, digitossina) e dei bloccanti nell'intestino canali del calcio, statine, bloccanti dei recettori H1, macrolidi, fluorochinoloni, agenti antivirali e antitumorali.

La biodisponibilità dei farmaci dipende dall’età. Nella pratica pediatrica è necessario tenere conto delle peculiarità dell'assorbimento nei bambini.

Il succo gastrico ha una reazione neutra (immediatamente dopo la nascita, pH = 6-8) e acquisisce la stessa acidità degli adulti solo entro il secondo anno di vita del bambino.

Circa l'8-19% dei neonati soffre di ipocloridria.

L'attività di evacuazione dello stomaco è irregolare durante i primi 6 mesi di vita ( latte materno migliora l'attività motoria dello stomaco).

Nell'intestino si riduce la contaminazione microbica e si aumenta l'attività della β-glucuronidasi dei microrganismi.

Sintesi ed escrezione ridotte acidi biliari, che interferisce con l'assorbimento delle sostanze liposolubili, come le vitamine.

Cambiamenti nella biodisponibilità dei farmaci nelle persone anziane sono dovuti all'invecchiamento fisiologico di organi e tessuti e alla loro presenza malattie concomitanti. Nella vecchiaia, la secrezione e l'acidità del succo gastrico diminuiscono, il che accelera lo svuotamento gastrico e il flusso dei farmaci ingeriti verso il principale sito di assorbimento: l'intestino tenue. La stitichezza frequente in età avanzata aiuta ad aumentare la completezza dell'assorbimento dei farmaci. Allo stesso tempo, la superficie di assorbimento della mucosa intestino tenue ridotto del 20%. Di conseguenza, l’assorbimento del farmaco può essere variabile e imprevedibile negli anziani.

Nelle donne, gli estrogeni inibiscono la motilità intestinale; il progesterone la stimola a basse concentrazioni e la inibisce ad alte concentrazioni. Lo svuotamento dello stomaco e dell'intestino tenue avviene più lentamente che negli uomini. Ciò accelera l'assorbimento antistaminici, acido acetilsalicilico, il farmaco antiemicrania naratriptan. Nel corpo delle donne, l'espressione del gene che codifica per la glicoproteina P è significativamente più bassa. Questa caratteristica spiega l'alta frequenza di intossicazione con glicosidi cardiaci della digitale nelle donne.

Durante la gravidanza, la biodisponibilità è significativamente influenzata dall'indebolimento della peristalsi gastrica e dalla diminuzione del volume della secrezione gastrica, dalla pressione dell'utero allargato sulle vene pelviche e sulla vena cava inferiore e dall'aumento dello spessore del grasso sottocutaneo.

Le differenze nella durata d'azione dei β-bloccanti con basso indice di selettività dipendono dalle caratteristiche struttura chimica, lipofilicità e vie di eliminazione. Esistono farmaci idrofili, lipofili e anfofili.

I farmaci lipofili vengono tipicamente metabolizzati nel fegato e hanno un’emivita di eliminazione relativamente breve (T 1/2). La lipofilicità è combinata con la via di eliminazione epatica. I farmaci lipofili vengono assorbiti rapidamente e completamente (oltre il 90%) nell'organismo tratto gastrointestinale, il loro metabolismo nel fegato è dell'80-100%, la biodisponibilità della maggior parte dei β-bloccanti lipofili (propranololo, metoprololo, alprenololo, ecc.) dovuta all'effetto di “primo passaggio” attraverso il fegato è leggermente superiore al 10-40% ( Tabella 5.4).

Lo stato del flusso sanguigno epatico influenza il tasso metabolico, la dimensione delle singole dosi e la frequenza di somministrazione del farmaco. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si trattano pazienti anziani, pazienti con insufficienza cardiaca e cirrosi epatica. Nell’insufficienza epatica grave, la velocità di eliminazione diminuisce pro-

Tabella 5.4

Parametri farmacocinetici dei β-bloccanti lipofili

Proporzionale alla diminuzione della funzionalità epatica. Farmaci lipofili per uso a lungo termine possono ridurre il flusso sanguigno epatico, rallentare il proprio metabolismo e il metabolismo di altri farmaci lipofili. Ciò spiega l'aumento dell'emivita e la possibilità di ridurre la dose singola (giornaliera) e la frequenza di assunzione di farmaci lipofili, aumentandone l'effetto e la minaccia di sovradosaggio.

L’influenza del livello di ossidazione microsomiale sul metabolismo dei farmaci lipofili è significativa. I farmaci che inducono l'ossidazione microsomiale dei β-bloccanti lipofili (fumo pesante, alcol, rifampicina, barbiturici, difenina) accelerano significativamente la loro eliminazione e riducono la gravità dell'effetto. L'effetto opposto è esercitato dai farmaci che rallentano il flusso sanguigno epatico e riducono la velocità di ossidazione microsomiale negli epatociti (cimetidina, clorpromazina).

Tra i beta-bloccanti lipofili, l'uso del betaxololo non richiede un aggiustamento della dose in caso di insufficienza epatica, tuttavia, quando si utilizza il betaxololo, è necessario un aggiustamento della dose del farmaco in caso di insufficienza epatica grave. insufficienza renale ed eseguire la dialisi. L'aggiustamento della dose di metoprololo viene effettuato in caso di grave disfunzione epatica.

La lipofilicità dei β-bloccanti facilita la loro penetrazione attraverso le barriere ematoencefaliche e isteroplacentari nelle camere dell'occhio.

I farmaci idrofili vengono escreti prevalentemente dai reni immodificati e hanno una durata più lunga. I farmaci idrofili non vengono assorbiti completamente (30-70%) e in modo non uniforme (0-20%) nel tratto gastrointestinale, mentre vengono escreti immodificati dai reni per il 40-70%. o nella forma che hanno i metaboliti periodo più lungo emivita (6-24 ore) rispetto ai β-bloccanti lipofili (Tabella 5.5).

Velocità ridotta filtrazione glomerulare(nei pazienti anziani, con insufficienza renale cronica) riduce il tasso di escrezione dei farmaci idrofili, che richiede una riduzione della dose e della frequenza di somministrazione. Puoi navigare in base alla concentrazione di creatinina sierica, il cui livello aumenta quando la velocità di filtrazione glomerulare scende al di sotto di 50 ml/min. In questo caso, la frequenza di somministrazione del β-bloccante idrofilo dovrebbe essere a giorni alterni. Dei β-bloccanti idrofili, il penbutalolo non richiede

Tabella 5.5

Parametri farmacocinetici dei β-bloccanti idrofili

Tabella 5.6

Parametri farmacocinetici dei β-bloccanti anfofili

aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale. Il nadololo non riduce il flusso sanguigno renale e la velocità di filtrazione glomerulare, avendo un effetto vasodilatatore sui vasi renali.

L’influenza del livello di ossidazione microsomiale sul metabolismo dei β-bloccanti idrofili è insignificante.

I β-bloccanti ad azione ultrabreve vengono distrutti dalle esterasi del sangue e vengono utilizzati esclusivamente per l'infusione endovenosa. I β-bloccanti, che vengono distrutti dalle esterasi del sangue, hanno un'emivita molto breve e il loro effetto cessa 30 minuti dopo l'interruzione dell'infusione; Questi farmaci sono usati per trattare ischemia acuta, controllo del ritmo ventricolare durante il parossismo della tachicardia sopraventricolare durante un intervento chirurgico o durante periodo postoperatorio. La breve durata d'azione rende il loro uso più sicuro nei pazienti con ipotensione e insufficienza cardiaca, e la selettività β1 del farmaco (esmololo) lo rende più sicuro per l'ostruzione bronchiale.

I β-bloccanti anfofili sono solubili nei grassi e nell'acqua (acebutololo, bisoprololo, pindololo, celiprololo) e hanno due vie di eliminazione: metabolismo epatico ed escrezione renale (Tabella 5.6).

L'autorizzazione equilibrata di questi farmaci determina la sicurezza del loro uso in pazienti con insufficienza renale ed epatica moderata, una bassa probabilità di interazione con altri medicinali. La velocità di eliminazione del farmaco diminuisce solo in caso di grave insufficienza renale ed epatica. In questo caso, le dosi giornaliere di β-bloccanti con clearance bilanciata devono essere ridotte di 1,5-2 volte.

Il pindolo β-bloccante anfofilo nell'insufficienza renale cronica può aumentare il flusso sanguigno renale.

Le dosi di β-bloccanti devono essere selezionate individualmente, concentrandosi su effetto clinico, frequenza cardiaca, livelli di pressione sanguigna. La dose iniziale del β-bloccante deve essere 1/8-1/4 della dose singola terapeutica media; se l'effetto è insufficiente, la dose viene aumentata ogni 3-7 giorni fino alla dose singola terapeutica media; Frequenza cardiaca a riposo posizione verticale dovrebbe essere compreso tra 55 e 60 al minuto, pressione sanguigna sistolica - non inferiore a 100 mm Hg. La massima gravità dell'effetto bloccante β-adrenergico si osserva dopo 4-6 settimane assunzione regolareβ-bloccanti, un controllo speciale durante questi periodi richiede β-bloccanti lipofili che possano

in grado di rallentare il proprio metabolismo. La frequenza del dosaggio dipende dalla frequenza degli attacchi anginosi e dalla durata d'azione del β-bloccante.

Va tenuto presente che la durata degli effetti bradicardici e ipotensivi dei β-bloccanti supera significativamente i loro periodi di emivita e la durata dell'effetto antianginoso è inferiore alla durata dell'effetto cronotropo negativo.

MECCANISMI DI AZIONE ANTIANGINALE ED ANTIISCHEMICA DEI β-ADRENOBLOCCANTI NEL TRATTAMENTO DELL'ANGINA PARDIA

È possibile migliorare l’equilibrio tra la domanda di ossigeno del miocardio e il suo apporto attraverso le arterie coronarie aumentando il flusso sanguigno coronarico e riducendo la domanda di ossigeno del miocardio.

L'azione antianginosa e antiischemica dei β-bloccanti si basa sulla loro capacità di influenzare i parametri emodinamici - di ridurre il consumo di ossigeno del miocardio riducendo la frequenza cardiaca, la contrattilità miocardica e la pressione sanguigna sistemica. I β-bloccanti, riducendo la frequenza cardiaca, aumentano la durata della diastole. L'apporto di ossigeno al miocardio del ventricolo sinistro viene effettuato principalmente in diastole, poiché in sistole arterie coronarie sono compressi dal miocardio circostante e la durata della diastole determina il livello del flusso sanguigno coronarico. Una diminuzione della contrattilità miocardica, insieme ad un prolungamento del tempo di rilassamento distolico con una diminuzione della frequenza cardiaca, contribuisce ad un prolungamento del periodo di perfusione diastolica del miocardio. Una diminuzione della pressione diastolica nel ventricolo sinistro dovuta a una diminuzione della contrattilità miocardica con una diminuzione della pressione sanguigna sistemica contribuisce ad un aumento del gradiente di pressione (la differenza tra la pressione dastolica nell'aorta e la pressione diastolica nella cavità ventricolare sinistra), fornendo perfusione coronarica in diastole.

Una diminuzione della pressione sanguigna sistemica è determinata da una diminuzione della contrattilità miocardica con una diminuzione gittata cardiaca SU

15-20%, inibizione degli effetti adrenergici centrali (per i farmaci che penetrano la barriera ematoencefalica) e antirenina (fino al 60%) dell'azione dei β-bloccanti, che provoca una diminuzione della pressione sistolica e poi diastolica.

Una diminuzione della frequenza cardiaca e una diminuzione della contrattilità miocardica a seguito del blocco dei recettori β-adrenergici del cuore porta ad un aumento del volume e della pressione telediastolica nel ventricolo sinistro, che viene corretto da una combinazione di β-bloccanti con farmaci che riducono il ritorno venoso del sangue al ventricolo sinistro (nirovasodilatatori).

I bloccanti lipofili dei recettori β-adrenergici, che non hanno attività simpaticomimetica intrinseca, indipendentemente dalla selettività, hanno un maggiore effetto cardioprotettivo nei pazienti sottoposti a attacco cardiaco acuto miocardio dei pazienti con uso a lungo termine, riducendo il rischio di infarto miocardico ricorrente, morte improvvisa e mortalità complessiva in questo gruppo di pazienti. Tali proprietà sono state notate nel metoprololo, nel propranololo (studio BHAT, 3.837 pazienti), nel timololo (MSG norvegese, 1.884 pazienti). I farmaci lipofili con attività simpaticomimetica intrinseca hanno una minore efficacia profilattica antianginosa. Gli effetti del carvedilolo e del bisoprololo in termini di proprietà cardioprotettive sono paragonabili agli effetti della forma ritardata del metoprololo. I β-bloccanti idrofili - atenololo, sotalolo non hanno influenzato la mortalità complessiva e l'incidenza di morte improvvisa nei pazienti con malattia coronarica cuori. I dati di una meta-analisi di 25 studi controllati sono presentati nella tabella. 5.8.

Per la prevenzione secondaria, i β-bloccanti sono indicati in tutti i pazienti che hanno avuto un infarto miocardico con onda Q da almeno 3 anni in assenza di controindicazioni assolute all'uso di farmaci di questa classe, soprattutto nei pazienti di età superiore a 50 anni con un infarto della parete anteriore del ventricolo sinistro, angina post-infartuale precoce, alta frequenza contrazioni cardiache, aritmie ventricolari, fenomeni di insufficienza cardiaca stabile.

Tabella 5.7

β-bloccanti nel trattamento dell'angina pectoris

Nota,- farmaco selettivo; # - attualmente il farmaco originale non è registrato in Russia; in grassetto è evidenziato il farmaco originario;

* - dose singola.

Tabella 5.8

Efficacia cardioprotettiva dei β-bloccanti in pazienti che hanno subito infarto miocardico

EFFETTI DEI β-ADRENOBLOCCANTI IN CHF

Effetto terapeutico I β-bloccanti nell'ICC sono associati ad un effetto antiaritmico diretto, un effetto positivo sulla funzione ventricolare sinistra e una diminuzione ischemia cronica ventricolo dilatato anche in assenza di malattia coronarica, soppressione dei processi di apoptosi dei miocardiociti attivati ​​in condizioni di stimolazione βl-adrenergica.

Nell'ICC si osserva un aumento del livello di norepinefrina basale nel plasma sanguigno, associato alla sua maggiore produzione da parte delle terminazioni dei nervi adrenergici, alla velocità di ingresso nel plasma sanguigno e ad una diminuzione della clearance della norepinefrina dal plasma sanguigno , accompagnato da un aumento della dopamina e spesso dell'adrenalina. La concentrazione del livello plasmatico basale di norepinefrina è un predittore indipendente di morte in CHF. L'iniziale aumento dell'attività del sistema simpatico-surrene nell'ICC è di natura compensatoria e contribuisce ad un aumento della gittata cardiaca, alla ridistribuzione del flusso sanguigno regionale verso il cuore e i muscoli scheletrici; la vasocostrizione renale aiuta a migliorare la perfusione degli organi vitali. Successivamente, un aumento dell'attività del simpatico-surrene

sistema ovarico porta ad un aumento della richiesta di ossigeno da parte del miocardio, aumento dell'ischemia, aritmia cardiaca e un effetto diretto sui cardiomiociti: rimodellamento, ipertrofia, apoptosi e necrosi.

Per molto tempo livello elevato catecolamine, i recettori β-adrenergici del miocardio entrano in uno stato di ridotta sensibilità ai neurotrasmettitori (stato di desinitizzazione) a causa della diminuzione del numero di recettori per membrana plasmatica, disturbi nell'accoppiamento dei recettori con l'adenilato ciclasi. La densità dei recettori β-adrenergici del miocardio è ridotta della metà, il grado di riduzione dei recettori è proporzionale alla gravità dell'ICC, alla contrattilità miocardica e alla frazione di eiezione. Il rapporto e β cambiano 2 -recettori adrenergici nella direzione dell'aumento del β 2 -adrenergici. L'interruzione dell'accoppiamento dei recettori β-adrenergici con l'adenilato ciclasi porta ad effetti cardiotossici diretti delle catecolamine, sovraccarico dei mitocondri dei cardiomiociti con ioni calcio, interruzione dei processi di rifosforilazione dell'ADP, esaurimento delle riserve di creatina fosfato e ATP. L'attivazione delle fosfolipasi e delle proteasi contribuisce alla distruzione della membrana cellulare e alla morte dei cardiomiociti.

Una diminuzione della densità dei recettori adrenergici nel miocardio è combinata con l'esaurimento delle riserve locali di norepinefrina, l'interruzione del carico adeguato di supporto adrenergico del miocardio e la progressione della malattia.

Gli effetti positivi dei β-bloccanti sull'insufficienza cardiaca congestizia sono: diminuzione dell'attività simpatica, diminuzione della frequenza cardiaca, effetto antiaritmico, miglioramento della funzione diastolica, diminuzione dell'ipossia miocardica e regressione dell'ipertrofia, diminuzione della necrosi e dell'apoptosi del muscolo cardiaco. cardiomiociti, una diminuzione della gravità della congestione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Sulla base dei dati di ricerca del programma americano USCP per carvedilolo, CIBIS II con bisoprololo e MERIT HF con metoprololo succinato a rilascio prolungato del farmaco, COPERNICUS, CAPRICORN circa una riduzione significativa della morte improvvisa complessiva, cardiovascolare, una riduzione della frequenza dei ricoveri ospedalieri, una riduzione del rischio di morte del 35% nella categoria grave dei pazienti con CHF, i suddetti β-bloccanti occupano una delle posizioni di punta nella farmacoterapia dei pazienti con CHF di tutte le classi funzionali. β-bloccanti insieme agli ACE inibitori

sono il mezzo principale per trattamento della CHF. La loro capacità di rallentare la progressione della malattia, il numero di ricoveri e di migliorare la prognosi dei pazienti scompensati è fuori dubbio (livello di evidenza A). I β-bloccanti dovrebbero essere utilizzati in tutti i pazienti con CHF che non presentano le consuete controindicazioni per questo gruppo di farmaci. La gravità dello scompenso, il sesso, l’età, il livello pressorio iniziale (PAS non inferiore a 85 mm Hg) e la frequenza cardiaca iniziale non giocano un ruolo indipendente nel determinare controindicazioni all’uso dei β-bloccanti. La prescrizione dei β-bloccanti inizia con 1 /8 dose terapeutica per i pazienti che hanno raggiunto la stabilizzazione della CHF. I β-bloccanti nel trattamento dell’ICC non sono una “medicina d’urgenza” e non possono alleviare i pazienti da uno stato di scompenso e da iperidratazione. Possibile appuntamento β l-bisoprololo β-bloccante selettivo come farmaco di trattamento iniziale in pazienti di età superiore a 65 anni con CHF di classe NYHA II - III, frazione di eiezione ventricolare sinistra<35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βl Un β-bloccante selettivo può essere giustificato in situazioni cliniche in cui predomina una grave tachicardia a bassa pressione sanguigna, seguita dall’aggiunta di un ACE inibitore.

Le tattiche per prescrivere β-bloccanti nei pazienti con CHF sono presentate nella tabella. 5.9.

Nei primi 2-3 mesi l’utilizzo anche di piccole dosi di β-bloccanti provoca un aumento delle resistenze vascolari periferiche ed una diminuzione della funzione sistolica miocardica, che richiede la titolazione della dose di β-bloccante prescritta ad un paziente con CHF e monitoraggio dinamico del decorso clinico della malattia. In questi casi si raccomanda di aumentare le dosi di diuretici, ACE inibitori, l'uso di farmaci inotropi positivi (piccole dosi di glicosidi cardiaci o sensibilizzatori del calcio - levosimendan) e una titolazione più lenta della dose del beta-bloccante.

Controindicazioni all’uso dei β-bloccanti per l’insufficienza cardiaca sono:

Asma bronchiale o grave patologia bronchiale, accompagnata da un aumento dei sintomi di ostruzione bronchiale quando viene prescritto un beta-bloccante;

Bradicadia sintomatica (<50 уд/мин);

Ipotensione sintomatica (<85 мм рт.ст.);

Tabella 5.9

Dosi iniziali, target e schemi di dosaggio dei beta-bloccanti nell'insufficienza cardiaca sulla base di studi su larga scala controllati con placebo

Ricerca

Blocco A-V di secondo grado e superiore;

Endarterite obliterante grave.

La somministrazione di β-bloccanti a pazienti con CHF e diabete di tipo 2 è assolutamente indicata. Tutte le proprietà positive dei farmaci di questa classe sono completamente preservate in presenza di diabete mellito. Uso di non cardioselettivi e adrenobloccanti con proprietà aggiuntive 0 4 Il β-bloccante carvedilolo può essere il farmaco di scelta in tali pazienti migliorando la sensibilità dei tessuti periferici all'insulina (livello di evidenza A).

Risultati dello studio SENIORS utilizzando β l Il β-bloccante selettivo nebivololo, che ha dimostrato una piccola ma significativa riduzione complessiva della frequenza di ospedalizzazioni e decessi nei pazienti con CHF di età superiore a 75 anni, ci ha permesso di raccomandare il nebivololo per il trattamento dei pazienti con CHF di età superiore a 70 anni.

Le dosi di β-arenobloccanti per il trattamento dei pazienti con CHF, stabilite dalle Raccomandazioni Nazionali di GFCI e OSHF, sono presentate nella Tabella 5.10.

I processi farmacocinetici - assorbimento, distribuzione, deposizione, biotrasformazione ed escrezione - sono associati alla penetrazione dei farmaci attraverso le membrane biologiche (principalmente attraverso le membrane citoplasmatiche delle cellule). Esistono i seguenti metodi per la penetrazione delle sostanze attraverso le membrane biologiche: diffusione passiva, filtrazione, trasporto attivo, diffusione facilitata, pinocitosi (Fig. 1.1).
Diffusione passiva. Per diffusione passiva, le sostanze penetrano nella membrana lungo un gradiente di concentrazione (se la concentrazione di una sostanza su un lato della membrana è maggiore che sull'altro, la sostanza si sposta attraverso la membrana da una concentrazione più alta a una più bassa). Questo processo non richiede energia. Poiché le membrane biologiche sono composte principalmente da lipidi, in questo modo le sostanze solubili nei lipidi e prive di carica penetrano facilmente attraverso di esse. Sostanze lipofile apolari. Al contrario, i composti polari idrofili praticamente non penetrano direttamente attraverso i lipidi di membrana.

Spazio extracellulare attraverso i lipidi
Attivo
trasporto
Biologico
membrana
Riso. 1.1. I principali metodi di penetrazione delle sostanze attraverso le membrane biologiche (Da: Rang N.P. etal. Farmacologia. - Ln, 2003 e successive modifiche).

Se i LV sono elettroliti deboli - acidi deboli o basi deboli, la penetrazione di tali sostanze attraverso le membrane dipende dal grado della loro ionizzazione, poiché solo le molecole non ionizzate (non cariche) della sostanza passano facilmente attraverso il doppio strato lipidico della membrana mediante diffusione passiva.
Il grado di ionizzazione degli acidi deboli e delle basi deboli è determinato da: valori di pH del mezzo; costante di ionizzazione (Ka) delle sostanze.
Gli acidi deboli sono più ionizzati in un ambiente alcalino e le basi deboli sono più ionizzate in un ambiente acido.
Ionizzazione degli acidi deboli
HA ^ H+ + A~
ambiente alcalino
Ionizzazione delle basi deboli
BH+^B+H+
acido
Mercoledì
La costante di ionizzazione caratterizza la capacità di una sostanza di ionizzarsi ad un determinato valore di pH dell'ambiente. In pratica, per caratterizzare la capacità di ionizzazione delle sostanze, si utilizza l'indicatore pKa, che è il logaritmo negativo di Ka(-log Ka). L'indicatore pKa è numericamente uguale al valore del pH del mezzo al quale vengono ionizzate metà delle molecole di una determinata sostanza. I valori pKa degli acidi deboli, così come delle basi deboli, variano ampiamente. Quanto più basso è il pKa di un acido debole, tanto più facilmente si ionizza anche a valori di pH relativamente bassi. Pertanto, l'acido acetilsalicilico (pKa = 3,5) a pH 4,5 è ionizzato di oltre il 90%, mentre il grado di ionizzazione dell'acido ascorbico (pKa = 11,5) allo stesso valore di pH è una frazione percentuale (Fig. 1.2 ). Per le basi deboli esiste una relazione inversa. Quanto più alto è il pKa di una base debole, tanto più essa è ionizzata, anche a valori di pH relativamente alti.
Il grado di ionizzazione di un acido debole o di una base debole può essere calcolato utilizzando la formula di Henderson-Hasselbalch:

Riso. 1.2. Dipendenza del grado di ionizzazione degli acidi deboli dal pH del mezzo e dal pKa dei composti.
A - acido acetilsalicilico (pKa = 3,5); B - acido ascorbico (pKa = 11,5).

log-^-U рН-рК [VELENO] “
per acidi deboli, %-SH- = pH-pKa [VH + ]
per basi deboli.
Questa formula consente di determinare quale sarà il grado di penetrazione dei farmaci (acidi deboli o basi deboli) attraverso le membrane che separano ambienti corporei con valori di pH diversi, ad esempio quando un farmaco viene assorbito dallo stomaco (pH 2) nel sangue plasma (pH 7,4).
La diffusione passiva delle sostanze polari idrofile è possibile attraverso i pori dell'acqua (vedi Fig. 1.1). Queste sono molecole proteiche nella membrana cellulare, permeabili all'acqua e alle sostanze disciolte in essa. Tuttavia, il diametro dei pori dell'acqua è piccolo (circa 0,4 nm) e solo piccole molecole idrofile (ad esempio l'urea) possono penetrarvi. La maggior parte dei farmaci idrofili, il cui diametro delle molecole è superiore a 1 nm, non passa attraverso i pori acquosi della membrana cellulare. Pertanto, la maggior parte dei farmaci idrofili non penetra nelle cellule.
Filtrazione: questo termine è usato sia in relazione alla penetrazione di sostanze idrofile attraverso i pori dell'acqua nella membrana cellulare, sia in relazione alla loro penetrazione attraverso gli spazi intercellulari. La filtrazione delle sostanze idrofile attraverso gli spazi intercellulari avviene sotto pressione idrostatica o osmotica. Questo processo è essenziale per l'assorbimento, la distribuzione e l'escrezione dei farmaci idrofili e dipende dalla dimensione degli spazi intercellulari.
Poiché gli spazi intercellulari nei diversi tessuti non hanno le stesse dimensioni, i farmaci idrofili vengono assorbiti in misura diversa attraverso diverse vie di somministrazione e sono distribuiti in modo non uniforme nel corpo. Ad esempio, circa
Gli spazi tra le cellule epiteliali della mucosa intestinale sono piccoli, il che rende difficile l'assorbimento dei farmaci idrofili dall'intestino nel sangue.
Gli spazi tra le cellule endoteliali dei vasi dei tessuti periferici (muscoli scheletrici, tessuto sottocutaneo, organi interni) sono piuttosto grandi (circa 2 nm) e consentono il passaggio della maggior parte dei farmaci idrofili, il che garantisce una penetrazione abbastanza rapida dei farmaci dai tessuti nel sangue e dal sangue ai tessuti. Allo stesso tempo, nell'endotelio dei vasi cerebrali non ci sono spazi intercellulari. Le cellule endoteliali aderiscono strettamente l'una all'altra, formando una barriera (barriera emato-encefalica) che impedisce la penetrazione di sostanze polari idrofile dal sangue nel cervello (Fig. 1.3).
Il trasporto attivo viene effettuato utilizzando sistemi di trasporto speciali. Tipicamente si tratta di molecole proteiche che penetrano nella membrana cellulare (vedi Fig. 1.1). La sostanza si lega ad una proteina trasportatrice all'esterno della membrana. Sotto l'influenza dell'energia ATP, si verifica un cambiamento nella conformazione della molecola proteica, che porta ad una diminuzione della forza legante tra il trasportatore e la sostanza trasportata e al rilascio della sostanza dal lato interno della membrana. In questo modo alcune sostanze polari idrofile possono penetrare nella cellula.
Filtrazione di sostanze idrofile attraverso gli spazi intercellulari

Passivo
diffusione
lipofilo
sostanze
Riso. 1.3. Penetrazione di sostanze attraverso le pareti dei capillari cerebrali (A) e dei capillari dei muscoli scheletrici (B). (Da: Wingard L.B. Human Pharmacology. - Phil., 1991, come modificato).
Il trasporto attivo di sostanze attraverso una membrana ha le seguenti caratteristiche: specificità (le proteine ​​di trasporto si legano e trasferiscono selettivamente

trasportano solo alcune sostanze attraverso la membrana), la saturazione (quando tutte le proteine ​​trasportatrici sono legate, la quantità di sostanza trasportata attraverso la membrana non aumenta), avviene contro gradiente di concentrazione, richiede energia (quindi è inibita dai veleni metabolici).
Il trasporto attivo è coinvolto nel trasferimento attraverso le membrane cellulari di sostanze necessarie al funzionamento cellulare, come aminoacidi, zuccheri, basi pirimidiniche e puriniche, ferro e vitamine. Alcuni farmaci idrofili penetrano nelle membrane cellulari utilizzando il trasporto attivo. Questi farmaci si legano agli stessi sistemi di trasporto che trasportano i composti di cui sopra attraverso le membrane.
La diffusione facilitata è il trasferimento di sostanze attraverso membrane mediante sistemi di trasporto, che avviene lungo un gradiente di concentrazione e non richiede energia. Proprio come il trasporto attivo, la diffusione facilitata è un processo specifico della sostanza e saturabile. Questo trasporto facilita l'ingresso di sostanze polari idrofile nella cellula. In questo modo il glucosio può essere trasportato attraverso la membrana cellulare.
Oltre alle proteine ​​trasportatrici, che effettuano il trasporto transmembrana delle sostanze nella cellula, le membrane di molte cellule contengono proteine ​​di trasporto - glicoproteine ​​P, che aiutano a rimuovere i composti estranei dalle cellule. La pompa della glicoproteina P si trova nelle cellule epiteliali intestinali, nelle cellule endoteliali dei vasi cerebrali che formano la barriera ematoencefalica, nella placenta, nel fegato, nei reni e in altri tessuti. Queste proteine ​​di trasporto impediscono l'assorbimento di alcune sostanze, la loro penetrazione attraverso le barriere istoematiche e influenzano l'escrezione delle sostanze dal corpo.
Pinocitosi (dal greco ripo - bevanda). Grandi molecole o aggregati di molecole entrano in contatto con la superficie esterna della membrana e ne vengono circondate formando una vescicola (vacuolo), che si separa dalla membrana e affonda nella cellula. Il contenuto della vescicola può quindi essere rilasciato all'interno della cellula o dall'altro lato della cellula verso l'esterno mediante esocitosi.

Le basi difiliche sono talvolta composizioni molto complesse che hanno le proprietà sia delle basi lipofile che idrofile. Garantiscono un buon assorbimento delle sostanze medicinali, hanno una buona consistenza e non ritardano lo scambio naturale di gas e calore della pelle.

Pertanto, hanno proprietà più ottimali rispetto alle basi lipofile e soprattutto idrocarburiche. Convenzionalmente si dividono in assorbimento (in grado di assorbire una quantità significativa di acqua o soluzioni acquose) ed emulsione.

La composizione delle basi per unguenti assorbenti comprende componenti lipofili: vaselina, oli vegetali, olio di vaselina, ceresina ed emulsionanti del tipo w/o (lanolina anidra, emulsionante n. 1, emulsionante T-2, monogliceridi distillati, alcoli di cera di lana, idrolina , schiuma, pentodo, alcoli cetilici, alcoli stearici).

Tra le basi assorbenti, le più utilizzate sono varie leghe di vaselina con lanolina anidra: la base per la preparazione di unguenti per gli occhi (9:1) e la base per la preparazione di unguenti con antibiotici (6:4). Per la preparazione di unguenti con zolfo, ossido di zinco, acido salicilico e borico, idrocortisone, catrame, ioduro di potassio, ittiolo, streptocide, ecc. con una durata di 2 anni si può utilizzare una base assorbente della seguente composizione: alcoli di cera di lana 6 g, ceresina 24 g, vaselina 10 g, olio di vaselina 60 g Se la ceresina viene sostituita con paraffina, si ottiene un assorbimento base utilizzata per preparare l'unguento “Salipar” (acido salicilico 2%).

Le basi di emulsione del tipo w/o possono essere rappresentate dalla nota emulsione consistente acqua-vaselina (per la composizione vedi Tabella 19.6). Questa base si propone come sostituto del grasso di maiale. Va utilizzato per preparare i seguenti unguenti: zolfo semplice, con ioduro di potassio, con trementina, “Sunoref”, ecc. Assorbe facilmente acqua e glicerina (100%), alcool etilico (25%), dimexide (35%), tamponi acquosi e alcolici. Ad esempio, l'unguento alla calendula ha la seguente composizione: tintura di calendula 10 g, emulsione acquosa - vaselina 90 g.

Per la preparazione di unguenti con antibiotici scarsamente solubili e instabili in acqua, sono utilizzate le basi “Esilon-1” (base aerosol-esilon - 45%, idrolina - 5%, PEO-400 - 20%, acqua purificata - 30%) e "Esilon-1" sono consigliati 2" (base esilon-aerosil - 45%, idrolina - 5%, acqua purificata - 50%). Durante la loro preparazione, la base esilon-aerosil viene miscelata con idrolina ad una temperatura di 50-60 ° C (a bagnomaria) e sotto agitazione costante vengono aggiunti componenti idrofili.

Degne di nota sono le basi che contengono emulsionanti pentolo: pentolo 2 g, vaselina 38 g, acqua depurata 60 g e sorbitano oleato: sorbitano oleato 2,5 g, vaselina 47,5 g, acqua depurata 50 g. Le basi si preparano fondendo l'emulsionante con vaselina e aggiungendo gradualmente acqua alla lega semiraffreddata mescolando. I fondotinta sono stabili se conservati in condizioni ambientali e hanno una consistenza densa e cremosa facile da applicare sulla pelle.

Le basi di emulsione O/A rilasciano facilmente sostanze medicinali, si mescolano con soluzioni acquose di sostanze e secrezioni della ferita e forniscono un effetto rinfrescante e idratante. Gli unguenti preparati su queste basi possono essere applicati su ampie aree della pelle senza disturbare la traspirazione (rilascio di vapore acqueo e gas dalla pelle) e le sostanze medicinali vengono facilmente assorbite da esse.

Le basi delle emulsioni O/A molto spesso includono emulsionanti non ionici (Tween) o ionici (emulsionante n. 1, cere emulsionanti, sodio lauril solfato, sodio eteril solfato). L'emulsionante n. 1 può essere utilizzato come parte di unguenti, che includono succo di aloe, oli vegetali, olio di vaselina, vaselina, paraffina, glicerina, sodio CMC, alcool e soluzioni acquose di sostanze medicinali.

Una parte dell'emulsionante N91 può emulsionare nove parti di acqua. L'emulsionante n. 1 è ampiamente utilizzato nella produzione di linimenti (aloe, sintomicina, streptocide, tezan, ecc.) e unguenti ("Viprosal", "Undecin", "Zinkundan", ecc.). Tween-80 (unguenti con amfotericina B, decamina, propoli) viene utilizzato molto meno frequentemente.

Per preparare unguenti con anestetici (anestesia, lidocaina, novocaina, dicaina, ecc.), viene utilizzata una base a base di cere in emulsione (Tabella 19.6).

In base alla capacità delle sostanze medicinali di essere assorbite dagli unguenti attraverso la pelle, tutte le basi per unguenti possono essere collocate nella seguente sequenza: gel idrofili - basi in emulsione del tipo a/a - basi in emulsione del tipo a/a - assorbimento - idrofobo. Tuttavia, come dimostra la pratica, potrebbero esserci delle eccezioni. Prima di tutto, dovresti tenere conto dell'effetto della sostanza farmacologica, delle sue proprietà, della possibile interazione con i componenti dell'unguento e di altri fattori.

Pertanto, nella pratica farmaceutica esiste una gamma significativa di basi per unguenti con varie proprietà. L'aggiunta di singoli componenti dell'unguento (solventi, tensioattivi, addensanti, attivatori di assorbimento, ecc.) può migliorare significativamente la loro qualità e aumentare l'efficacia dell'unguento.