La malattia di Stargardt e il fondo a macchie gialle. Malattia di Stargardt (degenerazione maculare giovanile): cause, sintomi e trattamento

- una malattia ereditaria della retina, che si manifesta cambiamenti distrofici sua zona maculare e porta alla perdita della visione centrale. L'esordio della malattia si verifica durante l'infanzia o l'adolescenza. I pazienti presentano scotomi centrali e disturbi della visione dei colori. La progressione della malattia di Stargardt porta a cecità completa. La diagnosi viene effettuata utilizzando l'oftalmoscopia, l'angiografia con fluoresceina e l'EFI retinico. Per il trattamento viene utilizzata la terapia iniettiva (vitamine, antiossidanti, angioprotettori), la fisioterapia, vengono eseguite operazioni di rivascolarizzazione, è in fase di sviluppo un metodo autologo. terapia tissutale.

Un altro nome per la malattia di Stargardt - degenerazione maculare giovanile - riflette l'essenza della malattia: inizia in giovane età (giovanile) ed è caratterizzata da danni alla macula - l'apparato recettore analizzatore visivo. La malattia è stata descritta dall'oftalmologo tedesco Karl Stargardt all'inizio del XX secolo come una lesione congenita della regione maculare dell'occhio, ereditata in una famiglia. Tipici segni oftalmoscopici della malattia di Stargardt sono polimorfici: "atrofia della coroide", "occhio di bue", "bronzo rotto (forgiato)". Il nome patogenetico della patologia - "abiotrofia retinica a macchie gialle" - riflette i cambiamenti nell'area del fondo.

Nel 1997, i genetisti hanno scoperto una mutazione nel gene ABCR che interrompe la produzione di una proteina che dovrebbe trasportare energia alle cellule dei fotorecettori. L'inferiorità del trasportatore dell'ATP porta alla morte dei fotorecettori nella retina. Diversi tipi la degenerazione maculare ereditaria si verifica nel 50% dei casi di patologia oculare. Di questi, la malattia di Stargardt rappresenta circa il 7%. Forma nosologica diagnosticata con una frequenza di 1:10.000 ed è caratterizzata da un decorso progressivo. Inizia la patologia oculare bilaterale giovane età(dai 6 ai 21 anni) e porta a gravi conseguenze fino alla completa perdita della vista. La malattia ha un significato sociale, perché porta alla disabilità in giovane età.

Cause dello sviluppo della malattia di Stargardt

L'eredità non dipende dal sesso del paziente e dei genitori. La patologia è trasmessa principalmente per via autosomica tipo recessivo, cioè l'eredità della patologia non è associata al sesso (autosomica - associata a cromosomi non sessuali) e non viene sempre trasmessa alla generazione futura (eredità recessiva). Secondo gli ultimi dati dei genetisti, la patologia di un gene può essere trasmessa anche secondo il tipo dominante. Con un tipo dominante di ereditarietà dei difetti nel gene - il controllore della sintesi della proteina trasportatrice dell'ATP - la malattia procede più facilmente e raramente porta alla disabilità. La maggior parte delle cellule recettoriali della macula (apicale) macchia gialla funzione del fondo. Nei pazienti con un tipo dominante di eredità, la malattia procede con un minimo di manifestazioni. I pazienti rimangono in grado di lavorare e possono persino guidare veicoli.

La causa principale della degenerazione delle cellule maculari è che soffrono di carenza di energia. Il difetto genetico porta alla sintesi di una proteina incompleta che trasporta le molecole di ATP attraverso la membrana cellulare della macula, il centro della retina, in cui è focalizzata l'immagine grafica e a colori. Non ci sono vasi sanguigni nell'area della macula. Le cellule del cono sono alimentate da proteine ​​portatrici di ATP dalla vicina coroide (coroide). Le proteine ​​trasportano le molecole di ATP attraverso la membrana nei coni.

In condizioni normali, il fotorecettore rodopsina assorbe un fotone di luce, trasformandosi in trans-retinico e opsina. Quindi, il trans-retinico, sotto l'influenza dell'energia dell'ATP, che viene portato dalle proteine ​​​​vettrici, viene convertito in retinico, che si combina con l'opsina. Ecco come viene ripristinata la rodopsina. Quando un gene è mutato, si forma una proteina carrier difettosa. Di conseguenza, il ripristino della rodopsina viene interrotto e si accumula transretinica. Si trasforma in lipofuscina e ha un effetto tossico diretto sui coni.

Classificazione della malattia di Stargardt

I tipi di malattia dipendono dalla prevalenza della zona di danno alla macula. In oftalmologia si distinguono le seguenti forme della malattia di Stargardt: centrale, pericentrale, centroperiferica (mista). Nella forma centrale, sono interessate le cellule al centro della macula. Ciò si esprime nella perdita della visione centrale. Il paziente sviluppa uno scotoma centrale (dal greco "skotos" - oscurità). La zona centrale cade fuori vista. Il paziente vede un'immagine con una macchia scura nel punto di fissazione dello sguardo.

La forma pericentrale è caratterizzata dalla comparsa di uno scotoma lontano dal punto di fissazione. Una persona è in grado di focalizzare il suo sguardo, ma nota delle interruzioni in uno dei lati dal centro del campo visivo a forma di mezzaluna. Nel tempo, lo scotoma assume la forma di un anello scuro. La forma centro-periferica parte dal centro e si diffonde rapidamente alla periferia. La macchia scura cresce e copre completamente il campo visivo.

I sintomi della malattia di Stargardt

Le manifestazioni della malattia iniziano all'età di 6-7 anni. Tutti i pazienti, indipendentemente dal tipo di eredità, hanno scotomi centrali. Con un decorso favorevole, gli scotomi sono relativi: il paziente vede oggetti luminosi con contorni chiari e non distingue oggetti con una gamma di colori debole. Molti pazienti hanno una violazione della visione dei colori del tipo di discromia rosso-verde, in cui una persona vede il verde chiaro come rosso scuro. Allo stesso tempo, alcuni pazienti non notano cambiamenti nella percezione dei colori.

Nella fase iniziale della malattia, i confini della visione periferica non cambiano; con la progressione, gli scotomi centrali si espandono, il che porta alla completa cecità. Contemporaneamente alla comparsa della perdita della visione centrale, la sua nitidezza diminuisce. Nella fase finale della malattia di Stargardt nervo ottico atrofie. La persona perde completamente la vista. Non ci sono cambiamenti in altri organi, sia nella fase iniziale che in quella terminale della malattia.

Diagnosi della malattia di Stargardt

La malattia inizia durante l'infanzia: questo è uno dei principali segni di diagnosi differenziale. Con l'aiuto dell'oftalmoscopia, si trova un ampio anello di pigmentazione ridotta che circonda il centro oscuro. Intorno all'anello pallido, si nota il successivo anello di cellule iperpigmentate. Il dipinto ricorda "occhio di bue" o "bronzo battuto". Il riflesso foveolare è negativo. L'elevazione maculare non è definita. Quando si esamina la macula, si notano macchie bianco-giallastre di varie dimensioni e configurazioni. Nel tempo, i confini delle inclusioni sono sfocati, le macchie acquisiscono una sfumatura grigia o scompaiono completamente.

Durante la perimetria nella malattia di Stangardt si notano scotomi centrali positivi o negativi (il paziente non li sente). Con la forma centrale della malattia si sviluppa la deuteranopia rosso-verde. La forma periferica non è caratterizzata da una violazione della percezione del colore. La sensibilità al contrasto spaziale varia su tutta la gamma: assente nell'area alte frequenze(nella sezione centrale fino a 6-10 gradi) e diminuisce nella gamma media.

A stato iniziale malattia, c'è una diminuzione dell'elettrografia maculare nella forma centrale della distrofia. Con un'ulteriore progressione, i potenziali elettrici non vengono registrati. Quando la distrofia si trova nella zona periferica media, nella fase iniziale si notano elettrografia ed elettrooculografia normali. Quindi i valori dei componenti del cono e dell'asta dell'elettroretinografia sono ridotti a subnormali. La malattia è asintomatica, senza compromissione dell'acuità visiva e della percezione del colore. I confini del campo visivo rientrano nell'intervallo normale. L'adattamento al buio è leggermente ridotto.

Con l'aiuto dell'angiografia con fluoresceina sullo sfondo dell'"occhio di bue" non vengono rilevate zone di ipofluorescenza, sono visibili capillari, coroide "silente" o "scura". Nelle aree di atrofia sono visibili aree iperfluorescenti delle cellule dell'epitelio pigmentato retinico. Determina l'esame istologico nella zona centrale del fondo importo aumentato pigmento - lipofuscina. Esiste una combinazione di cellule epiteliali pigmentate ipertrofiche e atrofizzate.

L'analisi genetica molecolare consente di notare una mutazione genetica prima dell'inizio delle manifestazioni della malattia. Per rilevare le sostituzioni nucleotidiche, la PCR in tempo reale viene eseguita utilizzando diverse sonde di DNA - "fari molecolari". La diagnosi differenziale della malattia di Stargardt si effettua con le distrofie acquisite da farmaci, macchie retiniche di Kandori, drusen familiari, retinoschisi giovanile, distrofia dominante progressiva foveale, conica, conica e conica.

Trattamento e prognosi della malattia di Stargardt

Non esiste un trattamento eziologico. Come generale trattamento ausiliario iniezioni parabulbari di taurina e antiossidanti, l'introduzione di vasodilatatori (pentossifillina, un acido nicotinico), farmaci steroidei. La terapia vitaminica viene eseguita per rafforzare i vasi sanguigni e migliorare l'afflusso di sangue (vit. gruppi B, A, C, E). Vengono mostrati i metodi fisioterapici di trattamento: elettroforesi di farmaci, ultrasuoni, stimolazione laser retinica. Il metodo di rivascolarizzazione della retina viene utilizzato trapiantando un fascio di fibre muscolari nell'area della macula. Una tecnologia oftalmica rigenerativa patogenetica della terapia del tessuto autologo è in fase di sviluppo utilizzando cellule staminali dal tessuto adiposo del paziente.

La malattia di Stargardt inizia in tenera età e porta rapidamente a problemi di vista. A casi rari, con un tipo di eredità dominante, la vista diminuisce lentamente. Si consiglia ai pazienti di consultare un oculista complessi vitaminici e indossando occhiali da sole.

Caratterizzato da un fondo macchiato di giallo, chiamato distrofia macchiata di giallo, è un'anomalia della zona retinica. Ha origine dall'epitelio pigmentato e si esprime su entrambi i lati nel periodo di età di 10-20 anni.

La malattia è stata interpretata da K. Stargardt all'inizio del XX secolo come una malattia della zona maculare, che è ereditata.

È caratterizzato da un'immagine oftalmoscopica con segni di polimorfismo: "bronzo rotto", "occhio di bue", distrofia coroidale e così via.

Utilizzando il metodo di determinazione del gene, solo in base alla sua posizione nel genoma, è stato isolato il locus principale del gene chiamato ABCR, che determina la malattia di Stargardt ed è espresso nei neuroni sensoriali della retina ricettivi alla luce. Nel caso di un tipo di ereditarietà autosomica dominante della malattia, è stato determinato il posizionamento di geni difettosi nei cromosomi 13q e 6q14.

VIDEO

Sintomi e diagnosi della malattia di Stargardt

I risultati di un recente studio genetico suggeriscono che, nonostante le differenze nella totalità delle manifestazioni della malattia, la retinite pigmentosa, la malattia di Stargardt, il fondo a macchie gialle e la distruzione del livello molecolare, che dipende dall'età, sono provocate da anomalie alleliche del locus ABCR.

L'anomalia dell'occhio di bue è oftalmoscopicamente definita da una macchia scura al centro, attorno alla quale c'è un ampio anello di ipopigmentazione - di regola dietro c'è un anello di iperpigmentazione. Su FAG, nel caso di una semplice anomalia, sullo sfondo di un'area senza deviazioni, vengono determinati luoghi senza fluorescenza o con ipofluorescenza con coriocapillari evidenti. Dal punto di vista della struttura, sono caratteristici un aumento della proporzione della materia colorante al centro del fondo, l'atrofia del tessuto pigmentato retinico adiacente e un aumento del tessuto pigmentato. La privazione della fluorescenza nella zona maculare è causata dall'accumulo di lipofuscina nell'epitelio pigmentato retinico, che è uno schermo per la fluoresceina. Allo stesso tempo, la glicolipoproteina lipofuscina abbassa la proprietà ossidativa dei lisosomi e aumenta il pH dei tessuti dell'epitelio pigmentato retinico, il che porta alla perdita dell'integrità della loro membrana.

A volte viene diagnosticata una rara varietà di distrofia a macchie gialle, che non presenta anomalie nella zona maculare. Con questa forma della malattia, si osserva un gran numero di macchie giallastre di varie forme tra la macula e l'equatore, la cui posizione può essere molto diversa: possono essere combinate o separate. Nel tempo, il loro colore, forma e dimensione possono variare, l'immagine può cambiare su FAG: le zone con iperfluorescenza si trasformano in zone con ipofluorescenza, che indica una diminuzione del tessuto pigmentato retinico.

A tutti coloro che soffrono della malattia di Stargardt vengono diagnosticati scotomi centrali parziali o completi di varie dimensioni, il cui tipo dipende dal corso del processo. Nel caso della distrofia a macchia gialla, il campo visivo può avere valori normali, purché non vi siano deviazioni nella zona maculare.

Nella maggior parte dei pazienti, è fissa come con la deuteranopia, la dicromia rosso-verde, ma possono esserci forme più pronunciate. Nel caso di un'anomalia macchiata di giallo, la differenza di colore potrebbe essere corretta.

La sensibilità al contrasto dello spazio nella malattia di Stargardt ha grandi deviazioni nell'intera copertura delle frequenze con una diminuzione significativa al posto della privazione media e assoluta al posto dei valori delle onde grandi - un modello di disfunzione del cono. La suscettibilità al contrasto al centro della retina entro 6-10 gradi non è osservata.

Nelle fasi iniziali della malattia di Stargardt e dell'anomalia a macchie gialle, gli indicatori nell'elettroretinografia e nell'elettrooculografia sono normali. Nelle fasi più complesse, i componenti del cono sono ridotti all'elettroretinografia e all'elettrooculografia sono leggermente al di sotto del normale. L'elettroretinografia locale dà risultati insoddisfacenti già nelle prime fasi della malattia e passa in una forma non fissata durante lo sviluppo della malattia.

La metodica di diagnosi, escludendo tutti i tipi di fattori insoliti per la malattia, deve essere eseguita con l'anomalia di sviluppo predominante della macula macula situata al centro, anomalie cono, cone-rod e rod-cone, retinoschisi legata all'X, vitelliforme anomalia maculare, anomalie indotte da farmaci, nel caso intossicazione acuta durante il periodo della gravidanza.

Malattia di Stargard- Questa è una malattia ereditaria in cui la retina dell'occhio è colpita e si sviluppa gradualmente la cecità.

Oggi, tre geni sono noti per avere mutazioni associate a questa malattia: ABCA4 (malattia di tipo I), ELOVL4 (tipo II) e PROM1 ( III tipo). Le mutazioni più comuni sono nel primo gene. In generale, la prevalenza della malattia è stimata in 1 caso ogni 10 mila. Allo stesso tempo, fino al 40% della popolazione del Nord Europa è portatrice di una mutazione nel gene ABCA4, in paesi del sud questo è meno comune.

La malattia di Stargardt è ereditata con modalità autosomica recessiva: se entrambi i genitori sono portatori di mutazioni, un bambino può nascere con questa patologia con una probabilità del 25%.

Le mutazioni genetiche portano a una funzione cellulare difettosa, a causa della quale la lipofuscina (pigmento tossico) si accumula nelle cellule e il processo di ripristino del pigmento visivo principale viene interrotto.

La malattia di Stargardt non colpisce altri organi e sistemi e di solito si sviluppa tra i 6 e i 20 anni. trattamento efficace non esiste ancora, ma le sperimentazioni cliniche sono in corso e hanno già mostrato risultati incoraggianti.

Diagnostica

• Il test genetico dei genitori nella fase della pianificazione familiare è il massimo metodo efficace prevenzione di questa malattia nei bambini. Se entrambi i genitori sono portatori della mutazione, la probabilità di avere un figlio con la malattia è del 25%. Test genetici può essere fatto solo per questa malattia o in combinazione con altre ereditarie. Per la ricerca, di solito viene prelevato sangue o saliva e i risultati sono pronti in poche settimane. Se entrambi i genitori sono portatori della mutazione, si raccomanda di consultare un genetista.
• screening prenatale. Di solito, le mutazioni associate alla malattia di Stargardt non sono incluse in questo metodo diagnostico, poiché non influenzano in alcun modo lo sviluppo del feto e sviluppo iniziale. Tuttavia, se ci sono stati casi di cecità in famiglia e per qualche motivo i test genetici non sono stati eseguiti nella fase di pianificazione di un bambino, questi indicatori possono essere inclusi nello screening prenatale: prima inizia la prevenzione, più a lungo può essere preservata la vista.
• Tomografia a coerenza ottica (OCT). Questo è uno dei più metodi informativi per i medici specializzati in malattie della retina. Il metodo è una scansione della retina ad alta precisione basata sulla riflessione della radiazione infrarossa. Di conseguenza, il medico riceve un'immagine oggettiva dello stato della retina. Questo aiuta a determinare l'estensione e la natura della lesione e, successivamente, a tracciare la dinamica dei cambiamenti.
• Diagnostica genetica molecolare. L'analisi genetica per sospetta malattia di Stargardt è necessaria per confermare la diagnosi. Se non ci sono stati casi di malattia in famiglia e viene rilevata una mutazione, è necessario ricontrollarla mediante sequenziamento diretto: questo è più metodo esatto lettura completa del gene contenente la mutazione.
• Registrazione dell'autofluorescenza. Il metodo si basa sul fatto che i fuochi della lipofuscina, che si accumulano nei tessuti della retina, diventano chiaramente visibili sotto l'influenza di un certo tipo laser. Questo metodo consente di ottenere un'immagine oggettiva del danno retinico e monitorare la dinamica della malattia. Secondo gli esperti, il metodo può sostituire con successo l'angiografia con fluoresceina della retina.
• Esame elettrofisiologico degli occhi (EPI, ERG). La tecnica permette di valutare la funzionalità delle cellule retiniche. Mentre l'OCT controlla l'integrità strutturale della retina, l'EPS è necessario per valutare la funzione, poiché il quadro strutturale potrebbe essere soddisfacente e le cellule potrebbero non funzionare correttamente.
• Angiografia fluorescente della retina. Questo esame è necessario con una diagnosi confermata per valutare il grado di danno alla retina. Uno speciale viene iniettato in una vena agente di contrasto, che "evidenzia" i vasi interessati quando visualizzato sull'apparecchio.

Sintomi

Nei primi anni di vita di un bambino, la malattia di Stargardt non si manifesta in alcun modo.

I disturbi della vista possono comparire dall'età di 6 anni, il bambino può lamentarsi di sfocatura, distorsione del colore e visione offuscata in condizioni di scarsa illuminazione.

Il sintomo principale è una graduale diminuzione della vista in due occhi contemporaneamente.

Se c'è una storia di malattia di Stargardt o cecità in famiglia, qualsiasi segno di disabilità visiva dovrebbe essere indagato il prima possibile.

Un sintomo distintivo della distrofia di Stargardt è il deterioramento della visione centrale mantenendo (nella maggior parte dei casi) la visione periferica. Ma in alcuni casi, gravemente colpiti e visione periferica a causa della gravità delle mutazioni.

Trattamento

Oggi una cura completa non è ancora possibile. I pazienti con diagnosi di distrofia di Stargardt ricevono cure di supporto che mirano a rallentare la progressione della malattia.

In alcuni casi, il medico curante può prescrivere iniezioni di taurina sotto bulbi oculari e fisioterapia, come la stimolazione laser a infrarossi a bassa energia.

Allo stesso tempo, gli scienziati stanno sviluppando attivamente un farmaco a base di cellule staminali in grado di rimuovere la lipofuscina dalle cellule retiniche.

Negli ultimi anni sono stati attivamente studiati anche metodi di terapia genica per questa malattia. Terapia genetica si basa sull'uso di vettori virali speciali che introducono una versione sana del gene ABCA4 nelle cellule retiniche, il che porta a un rallentamento nell'accumulo di lipofuscina tossica. La tecnica è oggetto di ricerca da parte di Oxford Biomedica ed è attualmente nella sua prima fase. ricerca clinica. È importante capire che questo metodo non utilizza virus dannosi, ma, al contrario, caratteristica utile i virus si integrano efficacemente nel genoma.

Un altro trattamento attualmente in fase di sperimentazione clinica si basa sull'uso della vitamina A modificata. I farmaci a base di essa possono rallentare il metabolismo nella retina e, di conseguenza, ridurre l'accumulo di sostanze tossiche.

Anche il metodo di trapianto dell'epitelio pigmentato retinico è in fase di test.

Tutte queste tecniche hanno superato con successo le prime fasi di test. È probabile che verranno approvati nei prossimi anni.

Come conviverci

La medicina moderna dispone di mezzi sufficienti per diagnosticare la malattia di Stargardt e supportare la terapia.

È importante capire che una persona con una tale diagnosi non perde di vista allo stesso tempo e all'improvviso accade gradualmente. Pertanto, è necessario rallentare il più possibile questo processo, utilizzando tutto fondi disponibili: dall'indossare occhiali protettivi dai raggi UV al seguire le prescrizioni individuali del medico.

Nel 2017 è stata emessa un'ordinanza dal Ministero del Lavoro e protezione sociale RF del 13 giugno 2017 n. 486n "Sull'approvazione della procedura per lo sviluppo e l'attuazione di un programma individuale per la riabilitazione o l'abilitazione di una persona disabile, un bambino disabile, rilasciata da Federal agenzie governative competenza medica e sociale, e le loro forme”, secondo cui è possibile ottenere speciali dispositivi d'ingrandimento per la distrofia retinica ereditaria: una lente d'ingrandimento video manuale o fissa, un lettore di audiolibri, una lente d'ingrandimento con illuminazione. Per entrare in questo programma, è necessario ottenere il rinvio di un medico dal Bureau of Medical and Social Expertise e passare una commissione.

Siti utili

• http://looktosee.ru/- Interregionale organizzazione sociale"Vedere!" (supporto informativo e assistenza ai pazienti affetti da distrofia retinica ereditaria e ai loro familiari)
• www.clinicaltrials.gov - un database di studi clinici privati ​​e pubblici condotti in tutto il mondo
• www.centerwatch.com - database di studi clinici finanziati da privati

La distrofia di Stargardt si verifica come risultato della trasmissione di un gene patologico che codifica per la sintesi della proteina portatrice dell'ATP alle cellule retiniche fotosensibili. A causa della mancanza di energia, queste formazioni muoiono con la forzatura di una macchia scura nel campo visivo o una percezione errata della combinazione di colori, nonché della forma degli oggetti circostanti. Il trattamento consiste in una terapia di supporto per rallentare la progressione dei sintomi.

La malattia di solito si manifesta durante l'infanzia o l'adolescenza.

Eziologia

La malattia di Stargardt è ereditaria e si trasmette con modalità autosomica dominante o recessiva. L'insorgenza della distrofia retinica non dipende dal sesso. In questo caso, c'è una violazione della sintesi proteica, che è coinvolta nel trasporto di ATP nella zona maculare. Questo fenomeno provoca la morte e l'interruzione dell'attività funzionale delle cellule fotosensibili, che è causata dalla mancanza di trasporto di energia dalla coroide. C'è anche un accumulo di proteina trans-retinica, che si trasforma in lipofuscina, che ha un effetto tossico sulla retina. La proteina è un prodotto della scomposizione della rodopsina e, nel processo di progressione della malattia, il suo ripristino viene interrotto. Con un tipo dominante di eredità, la malattia procede molto più facilmente.

Varietà

Con il tipo centrale di patologia, lo spot copre l'oggetto a cui è diretto lo sguardo.

La degenerazione di Stargardt, a seconda della posizione del focus del processo patologico sulla retina, può essere dei seguenti tipi:

• Centrale. Si manifesta con la perdita della zona principale del campo visivo e la comparsa di scotoma nel punto di fissazione dello sguardo.
• Periferica. È caratterizzato dalla comparsa di una macchia scura sul lato del punto di messa a fuoco dello sguardo.
• Misto.

Principali sintomi

La sindrome di Stargardt è caratterizzata dal verificarsi di tali Segni clinici:

• scarsa visione di oggetti in bianco e nero;
• danno a entrambi gli occhi;
• violazione ed errata percezione dei colori;
• la comparsa di uno scotoma centrale o periferico;
• cecità completa causata da atrofia del nervo ottico.

Metodi diagnostici

Per verificare la correttezza della diagnosi, il medico esegue un'oftalmoscopia.

È possibile identificare che un paziente ha la degenerazione maculare di Stargardt dalla presenza di segni clinici caratteristici di questa patologia. Per confermare la diagnosi, si consiglia di eseguire l'oftalmoscopia, dove si trova un anello sulla retina con pigmentazione ridotta. Inoltre, le inclusioni patologiche sono determinate sulla macula. Quando viene rilevata la percezione del colore, si osserva deuteranopia rosso-verde, quando un colore è visto dal paziente come completamente diverso. Elettrografia che mostra la riduzione dell'ingranaggio impulsi nervosi. Si consiglia inoltre di eseguire l'angiografia con fluoresceina, che rivela una coroide scura. Eseguire una biopsia dell'area della macula con successivo esame istologico. La diagnosi è confermata dall'accumulo nella biopsia un largo numero lipofuscina. La diagnosi finale viene effettuata dopo l'analisi genetica molecolare e l'individuazione di un gene difettoso.

La malattia di Stargardt, che è un classico esempio di degenerazione pigmentaria centrale, è stata descritta da K. Stargardt (1909, 1913) già all'inizio del XX secolo. come malattia ereditaria della regione maculare, manifestata nell'infanzia e nella giovane età (7-20 anni). Le alterazioni del fondo, sebbene polimorfiche, sono caratterizzate dalla comparsa in entrambi gli occhi di punti rotondi pigmentati, aree di depigmentazione e atrofia dell'epitelio pigmentato retinico (RPE), in alcuni casi del tipo "occhio di bue", spesso combinato con -macchie giallastre nella zona paramaculare. Un quadro clinico simile di degenerazione maculare progressiva nei bambini è stato descritto già nel 19° secolo.

Cambiamenti nella forma di punti e strisce giallastri-biancastri con o senza alterazioni della regione maculare A. Franceschetti ha designato il termine "fundus flavimaculatus". In letteratura, i termini "malattia di Stargardt" e "fundus flavimaculatus" sono spesso combinati (malattia di Stargardt / fundus flavimaculatus), sottolineando così la presunta unità di origine e/o il passaggio da una forma della malattia (malattia di Stargardt) a un'altra (fundus flavimaculatus) come si sviluppa .

Se la diminuzione della vista dovuta ai tipici cambiamenti distrofici della macula inizia nei primi due decenni di vita, è preferibile utilizzare il termine "malattia di Stargardt". Se i cambiamenti compaiono nelle parti centrali e periferiche della retina in età avanzata e la malattia progredisce in modo più acuto, si consiglia di utilizzare il termine "fundus flavimaculatus".

È stato stabilito che si tratta di un gruppo eterogeneo di malattie a trasmissione ereditaria.

Sintomi (in ordine di apparizione):

• Nella fovea - senza modifiche o con una ridistribuzione del pigmento
• Lesioni ovali del tipo "traccia di lumaca" o riflesso bronzeo, che possono essere circondate da macchie bianco-gialle.
• L'atrofia "geografica", può sembrare un "occhio di bue".

Classificazione

Insieme alla classica distinzione tra due tipi di malattia di Stadgardt, inclusa la distrofia maculare con e senza fundus flavimaculatus, sono state proposte diverse altre classificazioni basate sulle variazioni del quadro clinico del fundus.

Sì, K.G. Nobile e R.E. Carr (1971) ha identificato quattro tipi di malattie:

• Tipo I - degenerazione maculare senza macchie (screziature). L'acuità visiva diminuisce presto.
• II - con screziature parafoveali,
• III - degenerazione maculare con chiazzatura diffusa,
• Tipo IV - chiazzatura diffusa senza degenerazione maculare. L'acuità visiva rimane piuttosto elevata, poiché la lesione della retina non interessa la regione foveale.

ricerca genetica

La distrofia di Stargardt è più comunemente ereditata in modo autosomico recessivo, ma sono state descritte molte famiglie in cui la malattia è trasmessa in modo autosomico dominante. C'è un'opinione secondo cui il tipo dominante di eredità è caratteristico principalmente dei tipi III e IV della malattia di Stargardt.

Il locus del gene patogeno per la malattia di Stargardt, espresso nei fotorecettori, è stato determinato mediante clonazione posizionale ed è stato chiamato ABCR. È stato dimostrato che ABCR è identico nella sua sequenza al gene RmP umano.

La proteina RmP è una glicoproteina integrale di membrana con un peso molecolare di 210 kDa, che è localizzata ai margini dei dischi dei segmenti esterni delle cellule visive. È stato dimostrato che RmP appartiene alla superfamiglia dei portatori ABC delle cassette di legame dell'ATP che stimolano l'idrolisi dell'ATP e influenzano il movimento dipendente dall'ATP di substrati specifici attraverso le membrane cellulari.

È stato scoperto che i geni di diversi membri della superfamiglia dei portatori di ABC sono coinvolti nello sviluppo di numerose malattie ereditarie della retina umana. Pertanto, nel tipo di ereditarietà autosomica dominante della malattia di Stargardt, è stata mostrata la localizzazione dei geni mutati sui cromosomi 13q e 6ql4 ed è stato mappato un gene per una nuova forma dominante di malattia retinica simile a Stargardt (possibilmente correlata al tipo IV) su cromosoma 4p tra i marcatori D4S1582 e D4S2397.

Il gene RmP umano è mappato tra i marcatori D1S424 e D1S236 sul cromosoma lp (Ip21-pl3). Lì sono localizzati anche i geni della forma autosomica recessiva più comune della distrofia di Stargardt e del fundus flavimaculatus e la posizione del gene della forma autosomica recessiva della retinite pigmentosa RP19 è determinata tra i marcatori D1S435-D1S236 sul cromosoma lp. In uno studio di S.M. Azaria et al. (1998) hanno stabilito la struttura completa introne-esone sottile del gene ABCR.

Utilizzando la microscopia a immunofluorescenza e l'analisi Western blot, è stato dimostrato che l'ABCR è presente nei coni foveali e perifoveali, e quindi si ritiene che la perdita della visione centrale nella distrofia di Stargardt possa essere una diretta conseguenza della degenerazione del cono foveale causata da mutazioni nell'ABCR gene.

È stato anche rivelato che le mutazioni ABCR sono presenti in una sottopopolazione di pazienti con degenerazione maculare senile non essudativa (AMD) e degenerazione conica, il che suggerisce la presenza di un rischio geneticamente determinato di sviluppare AMD nei parenti di pazienti con Stargardt patologia. Tuttavia, questa affermazione non è supportata da tutti i ricercatori, sebbene non vi sia dubbio che le manifestazioni fenotipiche e genotipiche della malattia di Stargardt e dell'AMD siano associate a mutazioni nel gene ABCR.

JM Rosetta et al. (1999), esaminando una famiglia che ha tra i suoi membri pazienti sia con retinite pigmentosa che con malattia di Stargardt, hanno mostrato che l'eterozigosi del gene ABCR porta allo sviluppo della distrofia di Stargardt e l'omozigosi allo sviluppo della retinite pigmentosa.

Pertanto, i risultati di recenti studi genetici indicano che, nonostante le chiare differenze nel quadro clinico della retinite pigmentosa, della malattia di Stargardt, del fundus flavimaculatus e dell'AMD, si tratta di disordini allelici del locus ABCR.

L'ampia gamma di manifestazioni fenotipiche della distrofia di Stargardt e l'età di rilevazione dei segni clinici (dalla prima alla settima decade di vita), osservata anche nella stessa famiglia, rende difficile diagnosi differenziale e la previsione dei cambiamenti nell'acuità visiva. Dati angiografici, anamnesi, ridotti funzioni visive, componenti del cono alterati nell'ERG, le specifiche delle modifiche ERG locali e multifocali aiutano a fare una diagnosi.

Pertanto, negli ultimi anni, i risultati degli studi genetici sono stati sempre più importanti per la diagnosi. Sì, G.A. Fishman et al. (1999), esaminando un ampio gruppo di pazienti con distrofia di Stargardt e fundus flavimaculatus con mutazioni del gene ABCR, hanno mostrato che la variabilità delle manifestazioni fenotipiche in un certo modo dipende dalla variazione della sequenza amminoacidica specifica. Secondo i risultati dell'angiografia con fluoresceina, dell'oftalmoscopia, degli studi elettroretinografici e perimetrici, hanno identificato tre fenotipi di malattia

• Uno di questi fenotipi è caratterizzato, insieme a lesioni atrofiche della macula, dalla comparsa di macchie bianco-giallastre perifoveali, dall'assenza di una coroide scura e dalla normale ampiezza delle onde ERG. In questo fenotipo è stato riscontrato un cambiamento nella sequenza nell'esone 42 del gene ABCR, che consiste nella sostituzione della glicina con glutammina (Gly]961Glu).
• L'altro fenotipo era scuro coroide e più diffusamente sparsi ovunque fondo macchie bianco-giallastre, ma non è stata rilevata alcuna sostituzione di Glyl961Glu.
• Nel fenotipo con gravi alterazioni atrofiche dell'RPE e riduzione dell'ERG con bastoncelli e coni, la mutazione ABCR è stata trovata solo in un paziente su 7.

A causa del fatto che le mutazioni ABCR sono accompagnate da varie manifestazioni fenotipiche, si ritiene che i progressi nell'identificazione delle correlazioni tra mutazioni genetiche specifiche e fenotipi clinici faciliteranno la consulenza dei pazienti e la prognosi dell'acuità visiva.

Tutti questi studi mirano non solo a rivelare i meccanismi sottili malattie genetiche retina, ma anche per cercare la loro possibile terapia.

Quadro clinico

linea di vista

Con il fundus flavimaculatus, il campo visivo potrebbe non essere modificato, soprattutto nei primi due decenni di vita; in tutti i pazienti con malattia di Stargardt si rilevano scotomi centrali relativi o assoluti di varie dimensioni, a seconda della diffusione del processo nella maculare regione.

visione dei colori

La maggior parte dei pazienti con malattia di Stargardt di tipo I ha la deuteranopia; nella malattia di Stargardt di tipo II, i disturbi della visione dei colori sono più pronunciati e non possono essere classificati. Il tipo di anomalia cromatica, a quanto pare, dipende da quale tipo di coni è prevalentemente coinvolto nel processo patologico, quindi con fundus flavimaculatus visione dei colori può essere invariato o marcato dicromia rosso-verde.

Adattamento oscuro

Secondo O. Gelisken, J.J. De Jaey (1985), su 43 pazienti con malattia di Stargardt e fundus flavimaculatus, 4 avevano una soglia finale di sensibilità alla luce aumentata, 10 non avevano un segmento conico della curva di adattamento al buio.

Sensibilità al contrasto spaziale

Con la distrofia di Stargardt, è modificata nell'intera gamma di frequenze con una significativa diminuzione nella regione delle frequenze spaziali medie e la sua completa assenza nella regione delle frequenze spaziali elevate - un modello di distrofia dei coni.

Sensibilità al contrasto , l'attività on e off del sistema dei coni, stimata dal tempo della reazione sensomotoria alla presentazione di uno stimolo più scuro e più chiaro dello sfondo, sono assenti nella regione centrale della retina con una certa conservazione della sensibilità off nel zona di 10° dal centro.

Elettroretinografia ed elettrooculografia

Dei metodi elettrofisiologici, elettroretinografia ed elettrooculografia nella diagnosi e diagnosi differenziale le malattie dell'area maculare della retina sono le più informative.
Secondo la letteratura, nelle fasi iniziali della distrofia di Stargardt e del fundus flavimaculatus, l'ERG generale, o ganzfeld, è normale. Tuttavia, l'uso di vari metodi metodologici di elettroretinografia consente di valutare il tema dei disturbi funzionali nella retina a livello dei suoi vari strati e dipartimenti.

Quindi, quando si registra un ERG locale (LERG) utilizzando un LED montato in una lente a ventosa, i biopotenziali della regione maculare sono subnormali già nella fase iniziale della distrofia di Stargardt, in contrasto con le normali ampiezze dell'ERG di Ganzfeld. Con il progredire del processo, il LERG diminuisce fino a scomparire completamente. Altri autori notano anche un aumento della latenza di picco e una diminuzione delle ampiezze delle risposte foveali locali; nel 64% dei pazienti con fundus flavimaculatus con acuità visiva 20/20 - 20/30.

L'uso dell'elettroretinografia zonale ha permesso di rivelare l'inibizione della reazione dello strato esterno della retina (fotorecettori) non solo nella zona maculare, ma anche nelle sezioni paramaculari e periferiche in fasi iniziali La malattia di Stargardt con la conservazione degli strati prossimali della retina.

Una diminuzione delle ampiezze delle onde ERG a- e 1a in diverse aree della retina (centro, paracentro, periferia) indica una lesione generalizzata dell'intero strato di fotorecettori di entrambi i sistemi (cono e bastoncello) già nel primo stadio della malattia . Lo sviluppo del processo è accompagnato dalla diffusione alterazioni patologiche in profondità nella retina, che si esprime in un aumento della frequenza di rilevamento e nella gravità dei cambiamenti in tutti i componenti dell'ERG.

Tuttavia, già negli stadi iniziali (I-II) della malattia di Stargardt, si rileva un maggior grado di inibizione delle componenti coniche dell'ERG rispetto a quelle a bastoncello.

Secondo P. A. Blacharski (1988), dopo un prolungato adattamento al buio (45 min), nei pazienti con fundus flavimaculatus, si nota un grado di riduzione maggiore (del 29%) delle componenti fotopiche dell'ERG rispetto agli individui sani. Le risposte dell'ERG scotopico diminuiscono leggermente, solo del 6-10%. Secondo J. B. M. Moloney et al. (1983), si rileva un aumento dell'ERG a cono nel 100% degli esaminati e una diminuzione dell'ERG a stelo nel 50%.

R. Itabashi et al. (1993) hanno presentato i risultati di un'indagine su un ampio gruppo di pazienti con malattia di Stargardt, confrontando il grado di inibizione di vari componenti dell'ERG.

Secondo la classificazione proposta da K.G. Nobile e R.E. Sugg (1971), diversi gruppi di pazienti sono stati distinti in base agli stadi della malattia: 1-4. Le ampiezze medie di tutti i componenti dell'ERG si sono rivelate inferiori ai valori normali con variazioni più pronunciate nel sistema dei coni retinici. L'onda b fotopica era il 57,4% della norma, l'onda b scotopica - 77,9%, le risposte allo stimolo tremolante "bianco" 32 Hz - 78,9%, l'onda a - 87,7%, l'onda b - 95,8% della norma. La maggiore diminuzione di tutte le componenti ERG è stata osservata nei pazienti del gruppo 3.

Sono stati modificati anche i parametri di temporizzazione; l'allungamento del tempo di picco è più significativo per l'onda a, specialmente nei pazienti del gruppo 3. Questo stadio è anche caratterizzato dal rilevamento più frequente di un coefficiente EOG luce-buio subnormale (73,5%). Secondo gli autori, la prognosi per i pazienti del gruppo 3 è la più sfavorevole.

L'osservazione dei pazienti per 7-14 anni ha permesso di tracciare la dinamica dei parametri elettrofisiologici rispetto al processo clinico. Cambiamenti oftalmoscopici più pronunciati sono stati accompagnati da una diminuzione dei parametri sia elettroretinografici che elettrooculografici. Questi risultati sono coerenti con l'opinione di altri ricercatori che, sulla base di dati elettroretinografici e istologici, suggeriscono una lesione iniziale dell'RPE nel fundus flavimaculatus e un'ulteriore lesione dei fotorecettori retinici nella distrofia di Stargardt.

Ci sono alcune discrepanze nei risultati dell'elettrooculografia in letteratura. Molto spesso, nella maggior parte dei pazienti con fundus flavimaculatus e distrofia di Stargardt si nota un EOG normale o leggermente ridotto. Tuttavia, un certo numero di ricercatori rileva un'elevata percentuale di EOG subnormale in termini di coefficiente di Arden: nel 75-80% dei pazienti con FF. Va tenuto presente che la maggior parte delle pubblicazioni presenta i risultati degli esami di pochi gruppi di pazienti: da 3 a 29.

G.A. Fishman (1976, 1979) ha correlato gli stadi del fundus flavimaculatus con i risultati dell'EOG. Ha mostrato che nella malattia degli stadi I-II, l'EOG non era cambiato in tutti i pazienti esaminati (28/28), mentre negli stadi III-IV era subnormale nel 90% dei pazienti. Secondo G.A. Fishman et al (1976 1977 1979), solo in caso di sconfitta processo patologico vasta area della retina, l'EOG sarà anormale. Altri ricercatori notano anche l'assenza di cambiamenti EOG nella stragrande maggioranza dei pazienti con fundus flavimaculatus. È possibile che i risultati degli studi siano influenzati da differenze nelle tecniche metodologiche, nonostante i tentativi di standardizzarle.

Pertanto, è più probabile che gli studi elettrofisiologici rivelino la presenza e la gravità dei cambiamenti nei sistemi di coni e bastoncelli della retina, oltre a valutare lo stato dell'RPE, piuttosto che aiutare nella diagnosi differenziale della malattia di Stargardt e del fundus flavimaculatus.

Diagnosi differenziale

Quadro clinico con qualche malattie ereditarie può essere simile a quella della malattia di Stargardt. Tali malattie includono la distrofia foveale progressiva dominante, la distrofia del bastoncello e del bastoncello (retinite pigmentosa), la retinoschisi giovanile. La degenerazione maculare atrofica è stata descritta in vari disturbi spastici spinocerebrali e cerebrali, inclusa l'atrofia oligopontocerebrale. Reperti morfologici simili sono descritti anche in malattie non ereditarie, come la retinopatia da clorochina o manifestazioni oculari di grave tossicosi delle donne in gravidanza.

Sulla base delle differenze nel quadro del fondo, dell'età, dell'esordio della malattia, dei dati dei metodi di ricerca funzionale, S. Merin (1993) ha identificato due tipi principali di malattia di Stargardt.

Malattia di Stargardt tipo I

Questo tipo è più coerente con la malattia di Stargardt originariamente descritta. Questa è una degenerazione maculare ereditaria giovanile. manifestazioni cliniche osservato nei bambini già tra i 6 e i 12 anni di età. Ragazzi e ragazze si ammalano con la stessa frequenza, la trasmissione ereditaria viene effettuata secondo un tipo autosomico recessivo.

La malattia si manifesta bilateralmente e simmetricamente. Nelle fasi avanzate, il riflesso foveale è assente. I cambiamenti a livello dell'epitelio pigmentato retinico (RPE) appaiono come un accumulo al centro di un pigmento brunastro, circondato da aree di iper- e depigmentazione. Il quadro clinico ricorda un "occhio di bue".

L'angiografia con fluoresceina conferma il tipico fenomeno "occhio di bue". Il centro scuro, impermeabile alla fluoresceina, è circondato da un ampio anello di punti ipofluorescenti, solitamente seguito da un altro anello di iperpigmentazione. Questo schema è spiegato da un aumento della quantità di pigmento nella zona centrale del fondo, atrofia delle cellule RPE adiacenti e una combinazione di atrofia e ipertrofia dell'epitelio pigmentato. L'assenza di fluoresceina nella regione maculare è chiamata "coroide silenziosa" o coroide scura ed è spiegata dall'accumulo di mucopolisaccaridi acidi nell'RPE. Secondo D.A. Klein e A.E. Krill (1967), il fenomeno "occhio di bue" è rilevato in quasi tutti i pazienti con malattia di Stargardt di tipo I.

Con il progredire della malattia, l'acuità visiva diminuisce, con conseguente ipovisione. Se nelle fasi iniziali della malattia ERG ed EOG rimangono normali negli stadi avanzati, le risposte del sistema dei coni secondo i dati ERG diminuiscono e gli indicatori EOG diventano moderatamente subnormali. In connessione con la sconfitta del sistema prevalentemente conico nei pazienti, anche la visione dei colori è compromessa, più spesso dal tipo di deuteranopia.

Esame istologico di due occhi di un paziente con malattia tipica Tipo I Stargardt, morto in un incidente d'auto, R.C. Aquila et al. (1980) hanno riscontrato una variabilità significativa nella dimensione delle cellule RPE - da 14 a 83 micron. Grandi cellule RPE formavano una sostanza granulare, che corrispondeva alla lipofuscina patologica (anormale) in termini di ultrastruttura, autofluorescenza e proprietà istochimiche. La quantità di melanina è stata ridotta e i granuli di melanina sono stati spostati verso l'interno della cellula

Nelle fasi successive della malattia di Stargardt, è stata rivelata la scomparsa della maggior parte dei fotorecettori e delle cellule RPE dall'area maculare della retina. Allo stesso tempo, alcune cellule RPE erano in fase di degenerazione con accumulo di lipofuscina; è stata osservata iperplasia delle cellule RPE lungo i bordi delle aree di atrofia.

F. Schutt et al. (2000) hanno dimostrato che nelle malattie della retina associate all'accumulo intensivo di lipofuscina, inclusa la malattia di Stargardt, l'AMD e l'invecchiamento retinico, il componente fluorescente retinoide della lipofuscina A2-E (N-retinilidene-N-retinil-etanolo-ammina). Indebolisce la funzione degradativa dei lisosomi e aumenta il pH intralisosomiale delle cellule RPE, portando alla perdita dell'integrità della loro membrana. Oltre alle proprietà lisosomotropiche, vengono mostrate le proprietà fotoreattive dell'A2-E e la sua fototossicità.

Malattia di Stargardt tipo II

A differenza di tipo I, in aggiunta a cambiamenti tipici nell'area maculare della retina, sul fondo sono presenti macchie FF multiple e diffuse che possono raggiungere l'equatore. La malattia inizia un po' più tardi, anche se ciò può essere dovuto al fatto che la diminuzione dell'acuità visiva nella malattia di Stargardt di tipo II si verifica più lentamente e, di conseguenza, i pazienti si rivolgono all'oftalmologo in seguito. A causa del fatto che nella malattia di Stargardt di tipo II ci sono più cambiamenti che vanno oltre i confini della regione maculare, i dati elettrofisiologici differiscono da quelli di tipo I.

Quindi, nell'ERG, le risposte del sistema di aste sono notevolmente ridotte. Anche i parametri EOG sono cambiati in misura maggiore. La presenza in un'alta percentuale di casi al di fuori dell'area maculare (macula lutea) di macchie giallastre rende difficile distinguere chiaramente tra malattia di Stargardt e FF.

Fundus flavimaculatus

Di norma, il fundus flavimaculatus, o fondo a macchie gialle, è combinato con la malattia di Stargardt e non è comune come forma isolata di malattia della retina. Nei casi tipici ("puliti"), i pazienti non hanno praticamente sintomi della malattia. L'acuità visiva, la visione dei colori, il campo visivo rientrano nei limiti normali. L'adattamento al buio può essere normale o leggermente ridotto. Sul fondo, la macula e la periferia della retina sono invariate, solo tra la fovea e l'equatore sono visibili molteplici macchie grigiastre o giallastre di varia forma: tonde, ovali, allungate, a forma di virgola o coda di pesce, che può unire o essere posizionato separatamente l'uno dall'altro, essere piccolo - 200-300 micron o 3-5 volte di più. Sotto l'osservazione dinamica, il colore, la forma e la dimensione di questi punti possono cambiare. Le macchie, inizialmente giallastre e ben definite, possono diventare grigie con bordi indistinti o scomparire dopo alcuni anni.

Parallelamente, il quadro rivelato dall'angiografia con fluoresceina diventa diverso: le aree con iperfluorescenza diventano ipofluorescenti. Nelle fasi successive dello sviluppo della malattia, l'atrofia dell'RPE si manifesta con la scomparsa di singole macchie e la loro sostituzione con aree irregolari di ipofluorescenza.
Cambiamenti simili nelle macchie nel fundus flavimaculatus (FF) sono caratteristici di entrambi i tipi di malattia di Stargardt, tuttavia, nella "forma pura" di FF, sono meno pronunciati.

L'esordio della malattia, e molto probabilmente il momento della sua individuazione, non dipende dall'età. Si ipotizza un tipo di eredità autosomica recessiva di FF, ma in alcuni casi non è possibile stabilire la natura ereditaria di questa patologia.