casa » Patologie » Farmaci inibitori delle Comt. Gruppo farmacologico - Farmaci antiparkinsoniani

Farmaci inibitori delle Comt. Gruppo farmacologico - Farmaci antiparkinsoniani

Selegilina (Deprenyl) Penetra nella BBB e blocca l'enzima MAO-B, che inattiva la dopamina. Pertanto, il farmaco crea le condizioni per aumentare i livelli di dopamina. Di solito viene prescritto con levodopa.

Effetti collaterali: insonnia; anoressia; nausea; vomito; discinesia; disfunzione epatica.

Controindicazioni: gravidanza e allattamento.

Inibitori Comt

Tolcapone - meccanismo d'azione: blocca l'enzima catecol-O-metiltransferasi, coinvolto nell'inattivazione della levodopa e della dopamina.

A uso congiunto con levodopa permette di ridurre la dose di quest'ultima e di garantirne una concentrazione più stabile nel cervello.

Effetti collaterali: nausea; vomito; anoressia.

Controindicazioni: gravidanza e allattamento; con cautela nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e renale (ogni 6 settimane di terapia è necessario determinare i livelli di transaminasi).

Sostanze che inibiscono gli effetti glutammatergici (blocco dei recettori nmda)

Amantadina - il meccanismo d'azione blocca i recettori NMDA e quindi riduce l'effetto stimolante dei neuroni corticali del glutammato sul neostriato, che si verifica sullo sfondo della carenza di dopamina.

Il farmaco agisce rapidamente: il miglioramento avviene in 1-2 giorni, l'effetto massimo dopo pochi giorni.

Effetti collaterali: mal di testa; discinesia; dispepsia; prescrivere con cautela ai pazienti con malattia mentale(L’eccitabilità del SNC può aumentare), tireotossicosi, epilessia; Non prescrivere il farmaco la sera.

Farmaci che riducono l'attività del sistema colinergico

Ciclodolo (Sertan) - Il meccanismo d'azione è associato all'effetto M-anticolinergico centrale e periferico. È raccomandato per i pazienti con tremore predominante, poiché elimina il tremore nel modo più efficace e ha scarsi effetti sulla rigidità e sull'ipocinesia.

Utilizzato per il trattamento di pazienti affetti da morbo di Parkinson e parkinsonismo indotto da farmaci causati da farmaci antipsicotici.

Effetti collaterali: bocca asciutta; tachicardia; stipsi; possibile agitazione e allucinazioni; A uso a lungo termine si sviluppa la dipendenza.

Controindicazioni: glaucoma; ipertrofia della prostata.

Biperiden (Akineton) blocca i recettori colinergici centrali e periferici. Grazie al suo effetto M-anticolinergico, ha proprietà antispasmodiche.

Effetti collaterali simile a quello del ciclodolo.

Controindicazioni: glaucoma; ipertrofia della prostata; tendenza alla tachicardia.

Compiti di autocontrollo

1. Elenco dei farmaci per la prevenzione delle crisi epilettiche di grande male:

1. Carbamazepina. 2. Valproato di sodio. 3. Etosuccimide. 4. Difenina (fenitoina). 5. Fenobarbital.

____________________

2. Medicinali per prevenire le piccole crisi epilettiche:

1. Etosuccimide. 2. Lamotrigina. 3. Carbamazepina. 4. Valproato di sodio. 5. Difenina (fenitoina).

____________________

3. Specificare i meccanismi dell'azione antiepilettica del valproato di sodio:

A. Accumulo di GABA nel cervello

B. Blocco dei canali Na + -

B. Blocco dei canali del Ca 2+

D. Soppressione degli effetti centrali degli aminoacidi eccitatori

D. Diminuzione dei livelli di norepinefrina nel cervello

____________________

4. Requisiti per i farmaci antiepilettici:

A. Efficienza a varie forme epilessia

B. Deve mostrare effetti sedativi e ipnotici

B. Non dovrebbe accumularsi, causare dipendenza o dipendenza dalla droga

D. Non dovrebbe causare l'induzione degli enzimi epatici microsomiali

D. Deve essere poco tossico e avere un'ampia gamma di effetti terapeutici

____________________

5. " Stato epilettico" è

A. Convulsioni tonico-cloniche generalizzate a breve termine con perdita di coscienza, che dopo pochi minuti vengono sostituite da depressione generale del sistema nervoso centrale

B. Perdita di coscienza a breve termine e contrazioni dei muscoli facciali e di altri gruppi muscolari

B. Contrazioni muscolari convulsive a breve termine senza perdita di coscienza

D. Attacchi di disturbi comportamentali, azioni inconsce e immotivate che il paziente non ricorda

D. Convulsioni prolungate o convulsioni frequenti a brevi intervalli

____________________

6. Farmaci antiepilettici utilizzati per attacchi minori di epilessia:

1. Fenobarbital. 2. Difenina (fenitoina). 3. Ciclodolo (triesifenidile).

4. Carbamazepina. 5. Valproato di sodio

__________________

7. Farmaco per alleviare le convulsioni nello stato epilettico:

1. Difenina (fenitoina). 2. Ciclodolo (triesifenidile). 3. Diazepam

5. Valproato di sodio. 6. Etosuccimide.

__________________

8. Un farmaco antiepilettico che blocca i canali del sodio nelle membrane dei neuroni nel cervello:

1. Difenina (fenitoina). 2. Levodopa. 3. Diazepam. 4. Clonazepam. 5. Etosuccimide.

____________________

9. Farmaco antiepilettico che interagisce con i recettori barbiturici:

1. Difenina (fenitoina). 2. Levodopa. 3. Fenobarbital. 4. Clonazepam. 5. Etosuccimide.

_____________________

Non c'è dubbio che tutti gli specialisti che, nella loro pratica medica quotidiana, si trovano ad affrontare la necessità di gestire pazienti affetti da malattia di Parkinson, sia importante avere una chiara comprensione di quale anello nella patogenesi di questa grave sofferenza sia interessato da uno di essi. o un altro farmaco prescritto. È opportuno sottolineare che nell' neurologia clinica La malattia di Parkinson è uno degli esempi rari e sorprendenti che dimostrano la connessione inestricabile tra i risultati della neuroscienza fondamentale e i successi pratici della neurofarmacologia. IN attualmente Nell’arsenale terapeutico dei neurologi esistono numerosi farmaci antiparkinsoniani con diversi profili d’azione, che offrono la possibilità fondamentale di influenzare i livelli chiave della “cascata” di disturbi dei neurotrasmettitori che sono alla base dello sviluppo della malattia di Parkinson.

Secondo idee moderne La patogenesi della malattia di Parkinson può essere rappresentata schematicamente come segue. Nella prima fase, una serie di fattori “attivatori” interagenti (sia ambientali che geneticamente mediati) avviano una cascata di reazioni patochimiche che portano alla progressiva degenerazione dei neuroni dopaminergici. Il paziente inizia ad avvertire i primi sintomi della malattia solo quando circa il 70% di queste cellule è già morto (il che corrisponde ad una diminuzione dell'80% dei livelli di dopamina nei gangli della base). Una diminuzione dell'effetto inibitorio della dopamina sui neuroni striatali porta ad una relativa predominanza dell'attività dei sistemi colinergici del cervello. Di ulteriore importanza è l'effetto eccitotossico dell'eccesso di neurotrasmettitore glutammato, causato dalla disintegrazione delle connessioni striocorticali dovuta alla degenerazione della via mesocorticale dopaminergica.
(!!!) Si dovrebbe notare che corretto posizionamento la diagnosi, così come la scelta della terapia in base allo stadio della malattia di Parkinson e alle caratteristiche individuali di un particolare paziente sono fondamentalmente importante; in caso contrario, il medico sarà costretto a combattere non solo e non tanto con la malattia stessa, ma anche con una serie di effetti collaterali causati da tattiche terapeutiche inadeguate.
La situazione è ulteriormente aggravata dal fatto che nessuno dei metodi di ricerca strumentale e di laboratorio attualmente disponibili (ad eccezione della tomografia ad emissione di positroni) è informativo per confermare la diagnosi della malattia di Parkinson, e il loro utilizzo è finalizzato principalmente ad escludere altre possibili cause di malattia di Parkinson. lo sviluppo della sindrome di Parkinson.
(!!!) Pertanto, molti ricercatori ritengono che se ci sono dubbi sulla diagnosi, è più consigliabile non iniziare immediatamente il trattamento, ma valutare le condizioni del paziente per un periodo di 6 mesi.
La malattia di Parkinson può essere sospettata molto probabilmente nei casi di una combinazione di ipocinesia, rigidità, tremore a riposo, instabilità posturale con sintomi unilaterali all'esordio della malattia, progressione costante del deficit motorio; L'elevata efficacia dei farmaci a base di levodopa alla prima prescrizione è di particolare importanza diagnostica.
I criteri più tipici che escludono la malattia di Parkinson includono: una storia di ictus ripetuti o lesioni cerebrali traumatiche con una progressione graduale dei sintomi parkinsoniani; la comparsa di sintomi durante l'assunzione di antipsicotici, derivati del manganese (compresi quelli contenuti in stupefacenti); crisi oculogire; la presenza di disturbi cerebellari, paralisi sopranucleare dello sguardo, grave deterioramento cognitivo, cadute nelle prime fasi della malattia; mancanza di effetto quando si prescrivono dosi elevate di farmaci a base di levodopa.

Basato sulla patogenesi della malattia di Parkinson, la base della moderna strategia di trattamento di questa malattia rispetto di alcuni importanti principi:
1. Continuità del trattamento;
2. Focus preventivo;
3. Scelta razionale e combinazione ottimale dei farmaci antiparkinsoniani;
4. Il principio di “ragionevole sufficienza” nella scelta dei dosaggi dei farmaci con particolare attenzione alla qualità della vita e al livello di cura di sé.

Attualmente esistono 6 gruppi principali di farmaci antiparkinsoniani:
farmaci a base di levodopa;
agonisti dei recettori della dopamina;
inibitori degli enzimi del metabolismo della dopamina - COMT e MAO-B;
amantadine;
anticolinergici centrali;
inibitori della ricaptazione della dopamina.

Preparati a base di levodopa

La levodopa è un precursore biologico del neurotrasmettitore dopamina, la cui carenza è alla base delle principali manifestazioni cliniche della malattia di Parkinson. I vantaggi dei farmaci a base di levodopa sono: la loro elevata efficacia contro le principali manifestazioni del parkinsonismo; velocità e “visibilità” dell'azione; possibilità di titolazione dello sviluppo e dose giornaliera. Esiste un accordo generale sul fatto che la terapia sostitutiva con levodopa è il "gold standard" generalmente accettato per il trattamento della malattia di Parkinson (anche perché una diminuzione dei sintomi del parkinsonismo durante l'assunzione di levodopa è uno dei criteri che confermano la diagnosi della malattia di Parkinson) ).

Inizialmente, la levodopa “pura” veniva utilizzata nel trattamento del morbo di Parkinson. Tuttavia, le peculiarità della sua farmacocinetica sono tali che, sotto l'influenza della decarbossilasi periferica DOPA nel tratto gastrointestinale e nell'endotelio vascolare, la levodopa viene metabolizzata dell'80-90%. Questo è ciò che causa effetti collaterali come nausea, vomito e ipotensione ortostatica. Solo il 10% della levodopa “pura” penetra la barriera ematoencefalica, trasformandosi poi in dopamina. Pertanto, per facilitare il rilascio della levodopa nel tessuto cerebrale, ridurre la gravità degli effetti collaterali periferici e ridurre la dose totale di levodopa assunta, di solito viene combinata con un inibitore periferico della DOPA decarbossilasi (carbidopa o benserazide), che impedisce il metabolismo ossidativo della levodopa nei tessuti periferici. Farmaci combinati di questo tipo, che negli ultimi 20 anni hanno quasi completamente sostituito dalla pratica la levodopa “pura”, comprendono forme di dosaggio ben note come la combinazione di levodopa + benseradide e levodopa + carbidopa.

Un nuovo passo nella terapia sostitutiva per la malattia di Parkinson è stata la sintesi di farmaci a base di levodopa a lunga durata d'azione - Madopar GSS ("sistema idrodinamicamente bilanciato"), Sinemet-CR (dall'inglese "Rilascio controllato"). Rilascio lento sostanza attiva nel tratto gastrointestinale fornisce un effetto più duraturo (fino a 8 ore), tuttavia, la biodisponibilità relativamente bassa della levodopa in queste forme di dosaggio richiede un aumento del dosaggio totale del principio attivo in media del 30%. L'indicazione principale per la prescrizione è la presenza nel paziente di acinesia notturna, mattutina e di altre manifestazioni, che indicano l'insufficienza della dose serale della forma tradizionale di levodopa (distonia dei piedi, dolore e crampi ai muscoli delle gambe, sintomi vegetativi, eccetera.).

L'introduzione in pratica clinica una forma rapidamente solubile di levodopa – Madopara dispersibile. Questo farmaco utilizzato per l'acinesia mattutina, con l'effetto di “saltare una dose” di levodopa, per la correzione degli attacchi acinetici e autonomici in caso di “spegnimenti” inaspettati - ad es. nei casi in cui è necessario “accendere” rapidamente il paziente.

Pertanto, il moderno concetto di terapia antiparkinsoniana consente pienamente l'uso combinato di farmaci a base di levodopa sia tradizionali che a lunga durata d'azione e a rapida dissoluzione durante il giorno.

Nonostante l’eccellente effetto sintomatico, dopo 2-7 anni dall’inizio della terapia con levodopa, la stragrande maggioranza dei pazienti sviluppa disturbi centrali effetti collaterali sotto forma di fluttuazioni motorie (fenomeno del “consumo” della dose, fenomeno dell'“on-off”, del congelamento) e discinesie da farmaci di varia fenomenologia (discinesia coreiforme della dose di picco, distonia di fine dose, discinesia bifasica, eccetera.). Il meccanismo del loro sviluppo è associato al deterioramento della funzione e alla diminuzione del numero dei recettori della dopamina D2 presinaptici nella substantia nigra, nonché allo sviluppo della desensibilizzazione alla denervazione e all'ipersensibilità dei recettori della dopamina postsinaptici nella regione striatale. Un tale “mosaico” stato funzionale I recettori D2 (e parzialmente D3) portano a complicazioni clinicamente opposte: dal fenomeno del "congelamento" a varie ipercinesi: coreica, mioclonica, torsionale-distonica. I principi di base per correggere le complicanze motorie associate alla levodopa sono discussi di seguito nella sezione sulla gestione dei pazienti con levodopa. fase avanzata Morbo di Parkinson.

La scelta della dose individuale di levodopa deve essere effettuata gradualmente. Di solito, la terapia inizia con 50-100 mg del farmaco in termini di levodopa pura (1/4-1/2 compressa Madopara-125, Madopara-250) 3 volte al giorno. Successivamente, se non si riscontra alcun effetto, la dose di levodopa viene aumentata settimanalmente di 50-150 mg di levodopa. Se l'effetto atteso non si verifica quando si assumono 1.000 mg (secondo alcuni autori, 1.500 mg) del farmaco al giorno, un ulteriore aumento della dose non è appropriato e il medico dovrebbe riconsiderare la correttezza della sua diagnosi.

Quando si prescrivono preparati combinati di levodopa, è necessario ricordare che il rapporto tra il principio attivo e l'inibitore della DOPA decarbossilasi, nonché il calcolo della dose totale del farmaco in ciascuna forma di dosaggio, sono diversi: in Madopar è 4: 1 (cioè la composizione della compressa di Madopar-250 comprende 200 mg di levodopa + 50 mg di benserazide, la stessa proporzione di Madopar-125), mentre nelle altre è 10:1 (la compressa contiene 250 mg di levodopa + 25 mg di carbidopa). Di queste differenze occorre tenere conto nel caso di sostituzione di un farmaco con un altro, effettuando un opportuno ricalcolo della dose (ad esempio, quando si passa a Madopar

Agonisti dei recettori della dopamina (DRA)

Inizialmente, le ADR sono state sintetizzate come trattamento aggiuntivo per gli stadi avanzati della malattia di Parkinson in combinazione con farmaci a base di levodopa. Tuttavia, come dimostrato in seguito, questa classe di farmaci è piuttosto efficace se utilizzata in monoterapia nelle prime fasi della malattia. Negli ultimi anni è emersa una nuova ondata di interesse per l'uso delle ADR in relazione all'evidenza sperimentale dell'effetto neuroprotettivo di questo gruppo di farmaci. La prima conferma clinica di questa importante posizione è stata ottenuta nel 2002, quando, a seguito di uno studio internazionale randomizzato, è stato dimostrato un rallentamento del tasso di neurodegenerazione nei pazienti affetti da malattia di Parkinson durante il trattamento con ADR, verificato mediante emissione di fotone singolo tomografia computerizzata cervello (SPECT).

(!!!) Pertanto, attualmente, il gruppo ADR è considerato fondamentale nella strategia generale per il trattamento della malattia di Parkinson in tutti i suoi stadi, soprattutto nei pazienti giovane orientato verso una prospettiva più lunga e pluriennale della terapia antiparkinsoniana.

Le ADR agiscono “bypassando” i neuroni nigrostriatali degenerati, bypassando la loro parte presinaptica, direttamente sui recettori della dopamina (DA) nei gangli sottocorticali.
Attualmente esistono 2 classi principali di recettori DA: D1 (sottogruppi D1 e D5) e D2 (sottogruppi D2, D3, D4). I recettori D2 sono ampiamente distribuiti nelle vie nigrostriatale, mesolimbica e mesocorticale. È alla stimolazione dei recettori D2 che si associa l'effetto sintomatico delle ADR in relazione a rigidità, ipocinesia e tremore.

I vantaggi dell’ADR includono:

Chiaramente efficace contro il tremore (il tremore è difficile da eliminare terapia tradizionale levodopa);

Nessuna competizione con aminoacidi alimentari con trasferimento gastrointestinale ed ematoencefalico;

Non è necessaria un'ulteriore metabolizzazione nel sistema nervoso centrale, anche con la partecipazione di reazioni ossidative;

Emivita più lunga (rispetto alla levodopa) e stimolazione tonica più lunga dei recettori postsinaptici;

La presenza di un'ampia “finestra terapeutica” per gli effetti antiparkinsoniani;
minor rischio di sviluppare discinesie;

Effetto antidepressivo di alcuni farmaci (che è molto importante visti i naturali cambiamenti nella sfera emotivo-volitiva nello stadio avanzato della malattia di Parkinson);

Effetto neuroprotettivo.

I farmaci del gruppo ADR presentano numerosi effetti collaterali: nausea, vomito, aritmie cardiache, ipotensione posturale, allucinazioni, disturbi del sonno, edema periferico, fenomeno di Raynaud, fibrosi polmonare e retroperitoneale. Questi effetti sono più pronunciati nelle ADR che sono derivati dell’ergot. Per ridurre al minimo questi eventi avversi durante il trattamento, è necessario effettuare un aumento (titolazione) molto lento della dose totale giornaliera del farmaco.

In generale, con un’adeguata selezione individuale dei farmaci e un aumento graduale della dose, le ADR mostrano una buona e sufficiente tollerabilità alta efficienza. Pertanto, nelle fasi iniziali della malattia, quando si utilizza l'ADR come monoterapia, si osserva un netto miglioramento degli indicatori totali dell'attività motoria (in media del 20%); inoltre, il 50-60% di questi pazienti non necessita di levodopa entro la fine del terzo anno di trattamento. Negli stadi successivi della malattia (in combinazione con levodopa), quando si utilizza l'ADR, si osserva una riduzione della durata totale dei periodi off del 30-40%, le fluttuazioni motorie vengono "attenuate" ed è anche possibile ridurre la dose totale giornaliera di levodopa del 25-30%.

Inibitori MAO-B

La monoaminossidasi di tipo B (MAO-B) è uno degli enzimi chiave che metabolizza la dopamina nel cervello nel suo prodotto finale, l'acido omovanillico. L'inibizione di questo enzima permette quindi di prolungare gli effetti della dopamina sinaptica, che costituisce la base teorica per l'utilizzo di questa classe di farmaci nella malattia di Parkinson. È importante aggiungere che gli inibitori MAO-B sono antiossidanti, il cui effetto protettivo è stato più volte riprodotto in vari modelli sperimentali di parkinsonismo. A questo proposito, per molto tempo, l'indicazione principale per la prescrizione degli inibitori delle MAO-B è stata il loro possibile effetto neuroprotettivo nei pazienti con malattia di Parkinson. Tuttavia, va notato che fino ad ora non sono state ottenute prove convincenti riguardo alla presenza o all'assenza di queste proprietà.

Il più noto inibitore MAO-B è il farmaco selegilina. Ruolo tradizionale della selegilina nel trattamento della malattia di Parkinson - trattamento stato iniziale malattie (anche sotto forma di monoterapia, la dose media giornaliera è di 5-10 mg). Tuttavia, a causa di un effetto sintomatico piuttosto debole e della mancanza di prove di un effetto neuroprotettivo, gli inibitori MAO-B hanno perso rapidamente la loro popolarità negli ultimi anni, lasciando il posto ad altre classi di farmaci antiparkinsoniani (principalmente farmaci del gruppo ADR).

Inibitori delle COMT

Questo gruppo di farmaci non ha praticamente alcun effetto antiparkinsoniano diretto. Gli inibitori COMT sono stati sintetizzati per combattere le complicanze della terapia a lungo termine con levodopa. Questo compito viene svolto inibendo la catecol-O-metiltransferasi, un enzima che promuove la metilazione della levodopa nei tessuti periferici; Il risultato dell'uso degli inibitori COMT è un aumento della quantità di levodopa nel cervello. Pertanto, parallelamente alla prescrizione dei farmaci inibitori delle COMT, è necessario e possibile ridurre la dose dei farmaci a base di levodopa assunti.
Alcuni inibitori COMT hanno solo effetti periferici (entacapone). La dose singola efficace di entacapone è di 200 mg, la dose media giornaliera va da 600 a 1200 mg. Il farmaco ha influenza positiva alle fluttuazioni motorie, soprattutto quando la fine della dose “si consuma”. Un altro inibitore delle COMT, il tolcapone, grazie alla sua capacità di penetrare la barriera ematoencefalica, ha proprietà sia periferiche che periferiche azione centrale. Il tolcapone ha anche la capacità di stabilizzare il livello di S-adenil-L-metionina nel cervello, e quindi compaiono le proprietà antidepressive del farmaco. Nonostante tutti questi vantaggi, il tolcapone presenta un'epatotossicità piuttosto pronunciata e pertanto il suo utilizzo in Europa è stato vietato.

Anticolinergici (farmaci anticolinergici)

I farmaci anticolinergici più comuni includono trihexyphenidyl, biperiden e triperiden.
Il meccanismo della loro azione è associato al ripristino dell'equilibrio tra l'attività dei sistemi colinergici (relativamente predominanti) e dopaminergici nei neuroni dello striato. Attualmente, i farmaci di questo gruppo vengono utilizzati abbastanza raramente.
(!!!) La loro prescrizione è limitata da un gran numero di effetti collaterali, sia periferici (compromissione dell'accomodazione, midriasi, secchezza delle fauci, stitichezza, ritenzione urinaria) che centrali (allucinazioni, compromissione delle funzioni cognitive a causa del peggioramento del deficit colinergico nella corteccia emisferica) sullo sfondo di un processo atrofico progressivo). Controindicazioni dirette alla prescrizione di anticolinergici sono l'adenoma ghiandola prostatica, glaucoma, una serie di forme di aritmie cardiache, disturbi della memoria e alterazioni atrofiche nel cervello secondo il neuroimaging.
(!!!) I vantaggi dei farmaci anticolinergici includono il loro costo relativamente basso e l’efficacia piuttosto elevata contro il tremore a riposo, uno dei sintomi più difficili della malattia di Parkinson.
La dose media giornaliera raccomandata per la maggior parte dei farmaci è di 4-8 mg.

(!!!) In generale, è preferibile l'uso degli anticolinergici nelle prime fasi della malattia (soprattutto nelle forme prevalentemente tremule della malattia), in pazienti relativamente giovani (sotto i 65 anni di età).
(!!!) Attualmente la terapia anticolinergica a lungo termine, così come l'assunzione di questi farmaci, non è consigliata ai pazienti anziani.

Amantadine

Tra le amantadine si possono distinguere due principali sottogruppi di farmaci: amantadina cloridrato e amantadina solfato.
L'effetto antiparkinsoniano delle amantadine è complesso e si basa sulle seguenti proprietà: blocco dei recettori del glutammato NMDA, aumento della sintesi della dopamina nei neuroni nigral, potenziamento del rilascio di vescicole di dopamina nella fessura sinaptica e blocco della ricaptazione della dopamina nei terminali presinaptici, un effetto lieve effetto anticolinergico.

Nelle fasi iniziali e moderate della malattia, le amantadine hanno un effetto antiparkinsoniano moderato, negli stadi avanzati possono anche ridurre la gravità delle complicanze motorie della terapia con levodopa;
La dose ottimale è assumere 200-300 mg di amandatine al giorno in 3 dosi frazionate.
Gli effetti collaterali sono rari e si manifestano sotto forma di gonfiore (solitamente delle gambe e dei piedi), secchezza delle fauci e "marmorizzazione" pelle, disturbi del sonno, episodi di agitazione e allucinazioni. Le amantadine sono generalmente ben tollerate dai pazienti e attualmente sono forse uno dei farmaci antiparkinson aggiuntivi più prescritti.

Ad oggi, gli inibitori della ricaptazione della dopamina non hanno alcun significato autonomo nel trattamento della malattia di Parkinson e sono considerati in misura maggiore come una nuova promettente classe di farmaci, alcuni dei quali sono attualmente sottoposti a studi clinici intensivi. In parte, in base al loro meccanismo d'azione, anche le amantadine sopra discusse possono essere classificate in questa classe di farmaci antiparkinsoniani.

Nonostante i notevoli progressi nel trattamento della malattia di Parkinson e nel miglioramento della qualità della vita dei pazienti, ottenuti con l'aiuto di tutti i farmaci sopra menzionati, in generale, i moderni opzioni terapeutiche non prevengono ancora efficacemente l’ulteriore degenerazione dei neuroni dopaminergici e la progressione della malattia. A questo proposito, sono attualmente in fase di sviluppo una serie di nuovi farmaci antiparkinsoniani, concentrandosi non tanto sull'effetto sintomatico, ma sulla base patogenetica della malattia. Tra questi possiamo citare lo sviluppo di nuovi antiossidanti (incluso il gruppo degli inibitori MAO-B), antagonisti dei recettori del glutammato con proprietà antieccitotossiche (riluzolo, remasemide), farmaci neurotrofici (neuropeptidi) e agenti anti-apoptotici. Indubbiamente, il futuro nel trattamento della malattia di Parkinson è associato ad una combinazione razionale di farmaci sintomatici con farmaci che influenzano varie parti della patogenesi della malattia.

Trattamento della malattia di Parkinson in stadio iniziale.

La tattica di trattare un paziente nelle prime fasi della malattia prevede una valutazione preliminare dell'età del paziente, della gravità dei principali sintomi del parkinsonismo e dello stato delle funzioni cognitive.
Nei pazienti giovani e sani è solitamente raccomandata la monoterapia con farmaci del gruppo ADR con l'aggiunta (se necessario) di amantadine, anticolinergici o inibitori delle MAO-B. Per potenziare l'effetto della monoterapia o della terapia di combinazione minima (senza levodopa), vari metodi non farmacologici– terapia fisica, psicoterapia, rispetto del regime necessario (sonno sufficiente, esclusione lavoro straordinario, servizio notturno, ecc.), partecipazione dei pazienti a programmi educativi e corsi di formazione pertinenti.

Una delle domande chiave su cui non c’è ancora consenso è quando iniziare la terapia con levodopa.
La maggior parte degli esperti ritiene che in pratica sia da evitare comparsa precoce una serie dei problemi sopra discussi (discinesia indotta da farmaci, fluttuazioni dei sintomi, ecc.), la prescrizione di levodopa, soprattutto nei pazienti giovani, non dovrebbe essere forzata - almeno finché sia possibile provvedere con l'aiuto di altri farmaci di prima linea (come ADR) livello sufficiente attività funzionale e cura di sé del paziente. Se presente, è necessaria l'aggiunta di farmaci a base di levodopa alla terapia disturbi motori, che già influenzano significativamente la capacità di condurre uno stile di vita indipendente e non possono essere fermati dall'assunzione di altri farmaci antiparkinsoniani, tuttavia, anche prima che il paziente raggiunga lo stadio 3 della malattia secondo la scala di Hoehn & Yahr.

Questo problema viene risolto in modo leggermente diverso nei pazienti con malattia di Parkinson in età avanzata. Ai pazienti di età superiore a 70 anni, che hanno un'aspettativa di vita più breve e, di regola, un deterioramento cognitivo più grave, si consiglia di iniziare la terapia direttamente con farmaci a base di levodopa, incl. con le sue forme prolungate al fine di prevenire le fluttuazioni motorie (se tale terapia è ben tollerata dal paziente e garantisce “uniformità” dell'effetto nell'arco della giornata). La levodopa deve essere somministrata a questi pazienti il meno possibile. dose efficace. In vista di più probabilmente lo sviluppo di allucinazioni e altre complicazioni, la prescrizione aggiuntiva di ADR, amantadine e soprattutto anticolinergici deve essere effettuata con estrema cautela; L'ultimo gruppo di farmaci in età avanzata dovrebbe essere evitato, se possibile, soprattutto in caso di trattamenti a lungo termine e pluriennali.

Trattamento della malattia di Parkinson in stadio avanzato

Morbo di Parkinson in stadio avanzato a causa della gravità cambiamenti degenerativi cervello e la necessità di un uso a lungo termine dei farmaci levodopa è naturalmente accompagnata dallo sviluppo di vari ulteriori manifestazioni(fluttuazioni motorie, discinesie, fenomeno del “congelamento”, cadute, disturbi del sonno, depressione, ecc.), alcuni dei quali sono diretta conseguenza della stessa terapia antiparkinsoniana.
Per correggere le fluttuazioni motorie e le discinesie, di solito si raccomanda di prescrivere inoltre farmaci che prolungano l'azione della levodopa (gruppo ADR, amantadine) o ne stabilizzano la concentrazione nel sangue (inibitori COMT), aumentando la frequenza di assunzione dei farmaci levodopa con una ridistribuzione di la dose giornaliera totale, una combinazione di levodopa regolare con le sue forme prolungate e istantanee.
Spesso, durante tale terapia di combinazione (specialmente in combinazione con ADR e inibitori COMT), è possibile ridurre leggermente la dose giornaliera totale di levodopa con un controllo soddisfacente dei sintomi motori.
Se necessario, possono essere prescritti vari "correttori" di discinesie e distonie: anticonvulsivanti (clonazepam, esamidina), miorilassanti, ecc.
Importante in modo non farmacologico Un modo che fornisce un effetto più “prevedibile” della levodopa è seguire una dieta a basso contenuto proteico.

Un problema molto serio nelle fasi successive della malattia di Parkinson è lo sviluppo (o il peggioramento) dell'instabilità posturale. La violazione dei riflessi posturali è un sintomo estremamente doloroso per i pazienti, poiché provoca manifestazioni invalidanti della malattia come cadute frequenti (soprattutto con cambiamenti improvvisi nella posizione del corpo), disturbi della deambulazione con pronunciate pro-, retro- e lateropulsioni, "congelamento" quando camminare, cambiamenti nella postura del corpo. Va notato che i disturbi dell'equilibrio e le cadute nella malattia di Parkinson non rispondono bene alla terapia dopaminergica tradizionale. Si presume che ciò possa essere dovuto al coinvolgimento in processo patologico strutture noradrenergiche. A questo proposito si raccomanda di aggiungere al regime terapeutico farmaci che potenziano la trasmissione dopaminergica (idazoxan, droxidopa, alcuni agonisti dei recettori della dopamina con un profilo neurofarmacologico appropriato). Una notevole attenzione nella correzione dei disturbi posturali è data all'uso di specifici approcci non farmacologici (uso del biofeedback secondo uno stabilogramma, complessi speciali Fisioterapia eccetera.).

Nella fase avanzata della malattia di Parkinson, particolare attenzione deve essere posta anche al trattamento delle complicanze mentali (in questi casi è necessario sospendere, in modo sequenziale, gli anticolinergici, la selegilina, l'amantadina, le ADR, e, se necessario, prescrivere clozapina, olanzapina , tiapride e altri neurolettici “atipici”), nonché la lotta contro lo sviluppo frequente ipotensione ortostatica(in questi pazienti vengono prescritti fludrocortisone e midodrina simpaticomimetica; si raccomanda un aumento dell'assunzione con il cibo sale da tavola, liquidi, caffè, uso di calze apposite o bendaggi elastici degli stinchi).

Infine, in assenza di un effetto sufficiente dalla terapia conservativa e dallo sviluppo di complicanze motorie intrattabili della malattia, il problema trattamento chirurgico .
Due approcci neurochirurgici attualmente utilizzati - la distruzione stereotassica di alcuni gruppi di nuclei del talamo, del globo pallido, della regione subtalamica o la stimolazione elettrica cronica ad alta frequenza delle strutture profonde del cervello utilizzando elettrodi impiantati - appartengono ai metodi della neurochirurgia funzionale e mirano a interrompere "contorni" neuronali pallido-talamo-corticali patologicamente funzionanti.
L'uso di queste operazioni in molti casi è accompagnato da una diminuzione della gravità del tremore e di altre manifestazioni motorie della malattia di Parkinson, comprese le discinesie e le fluttuazioni motorie indotte dalla levodopa, che rende possibile combinare l'approccio neurochirurgico con la farmacoterapia tradizionale della malattia . Un altro metodo di trattamento neurochirurgico - l'impianto intracerebrale di cellule mesencefaliche embrionali produttrici di dopamina - è senza dubbio una tecnologia promettente, che, tuttavia, non va ancora oltre i confini di protocolli sperimentali estremamente limitati. È molto probabile che il futuro lo sarà trattamento chirurgico La malattia di Parkinson appartiene alle tecnologie delle cellule staminali attualmente intensamente sviluppate, che hanno un elevato potenziale di proliferazione e sono considerate una fonte unica di terapia di sostituzione dei tessuti.

Inibitori delle COMT

Gli inibitori della catecol-O-metiltransferasi (COMT) possono potenziare e prolungare gli effetti della levodopa bloccando l'enzima che metabolizza la levodopa nei tessuti periferici o nel sistema nervoso centrale (la conversione della levodopa in 3-o-metildopa (3-OMD), che è associato a potenziali effetti collaterali della levodopa). Attualmente vengono prodotti due farmaci inibitori delle COMT: il tolcapone (Tasmar), che ha effetti sia centrali che periferici, e l'entacapone (Comtan), che agisce solo in periferia. Entrambi i farmaci riducono la gravità delle fluttuazioni motorie approssimativamente nella stessa misura (aumentando la durata dell'azione della levodopa e riducendone la dose giornaliera). Tuttavia, l’uso del tolcapone è limitato a causa del rischio di grave epatite tossica.

Il tolcapone agisce prevalentemente a livello periferico, raggiungendo il sistema nervoso centrale in quantità minime. Nell'uomo, il tolcapone ha dimostrato di inibire la COMT nei tessuti di vari organi: fegato, intestino, reni, polmoni ed eritrociti. Nei globuli rossi sani, questa inibizione è rapida e reversibile (meno di due ore), il grado di inibizione dipende dalla concentrazione del farmaco nel tessuto (con una dose di 200 mg si ottiene un'inibizione superiore all'80%). Quando il tolcapone viene prescritto insieme alla levodopa, la biodisponibilità di quest'ultima aumenta di 2 volte. A causa della diminuzione della clearance della levodopa, la sua emivita aumenta da 2 a 3,5 ore, mentre non si osserva praticamente alcun cambiamento nella concentrazione massima di levodopa e nel tempo per raggiungerla.

Cominciando a comparire quando si assume il tolcapone per la prima volta, l'effetto persiste per tutto il periodo di assunzione del farmaco. Si è scoperto che durante l'assunzione di tolcapone, la concentrazione di levodopa nel plasma diventa più costante e la concentrazione del suo metabolita 3-OMD viene significativamente ridotta. Si ritiene che una diminuzione della concentrazione di 3-OMD possa avere un ulteriore effetto antiparkinsoniano. Agire quindi sulla periferia. Il tolcapone riduce il metabolismo della levodopa, aumentando così l'apporto di quest'ultima al sistema nervoso centrale. Agendo nel sistema nervoso centrale e bloccando il metabolismo della levodopa e della dopamina, prolunga l'attività dopaminergica centrale.

Un’altra proprietà poco studiata del tolcapone è la capacità di ridurre l’intensità della sintesi dell’omocisteina. Un aumento della concentrazione di omocisteina si osserva nei pazienti che assumono farmaci a base di levodopa. Grazie a questa proprietà, il tolcapone potrebbe ipoteticamente ridurre la degenerazione neuronale progressiva mediata dall’omocisteina e ridurre il rischio di sviluppare demenza, malattie vascolari, polineuropatie in pazienti che assumono levodopa.

Sostanze che inibiscono gli effetti glutammatergici

Midantanum, amantadina. (Gruppi farmacologici: farmaci antivirali (eccetto HIV), dopaminomimetici, farmaci antiparkinsoniani). Il farmaco è stato originariamente proposto come agente antivirale, efficace contro i virus dell'influenza A2. Successivamente si scoprì la sua efficacia contro il parkinsonismo. Meccanismo effetto terapeutico il midantan nel parkinsonismo è spiegato dal fatto che stimola il rilascio di dopamina dai depositi neuronali e aumenta la sensibilità dei recettori dopaminergici al mediatore (dopamina); quindi, anche con una diminuzione della formazione di dopamina nei gangli della base, si creano le condizioni per la normalizzazione dei processi neurofisiologici che si verificano in essi. Esistono anche prove che il midantan inibisce la generazione di impulsi nei motoneuroni del sistema nervoso centrale [Blocca i recettori NMDA del glutammato (incluso nella substantia nigra), riducendo così l'eccessivo effetto stimolante dei neuroni corticali del glutammato sul neostriato, che si sviluppa contro il sfondo di rilascio insufficiente di dopamina. Riducendo il flusso di Ca 2+ ionizzato nei neuroni, si riduce la possibilità della loro distruzione. Ha un effetto maggiore sulla rigidità (rigidità e bradicinesia).

Il Midantan è utilizzato per il morbo di Parkinson e il parkinsonismo di varie eziologie. Il farmaco è efficace principalmente nelle forme rigide e acinetiche e ha un effetto minore sulla sindrome ipercinetica (tremore). Le informazioni sull'efficacia del midantan come correttore della sindrome neurolettica sono contraddittorie. Secondo alcuni autori il farmaco può essere utilizzato a questo scopo; secondo altri il suo utilizzo è inappropriato, poiché a dosi medie è inefficace, e a dosi elevate può provocare un'esacerbazione dei sintomi psicopatologici. Midantan lo è farmaco ad azione rapida, l'effetto si manifesta solitamente nei primi giorni di trattamento. Il farmaco può essere prescritto da solo o in combinazione con altri farmaci antiparkinsoniani: anticolinergici e L-dopa. Il Midantan viene prescritto per via orale dopo i pasti. Assumere a partire da 0,05 - 0,1 g, prima 2 volte, poi 3 - 4 volte al giorno. Le dosi giornaliere sono 0,2 - 0,4 g. La durata del trattamento è di 2 - 4 mesi. Il farmaco è generalmente ben tollerato. In alcuni casi possono verificarsi mal di testa, insonnia, vertigini, debolezza generale, sintomi dispeptici. Se necessario ridurre la dose. Il Midantan è controindicato nei casi acuti e malattie croniche fegato e reni, nonché durante la gravidanza. A causa della possibile stimolazione del sistema nervoso centrale, il farmaco deve essere prescritto con cautela a pazienti con malattie mentali, tireotossicosi ed epilessia.

effetto farmacologico

Inibitore selettivo e reversibile della catecol-O-metiltransferasi (COMT). Se usato contemporaneamente alla levodopa e ad un inibitore della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (IDAA), stabilizza i livelli plasmatici della levodopa rallentando la conversione della levodopa in 3-metossi-4-idrossi-L-fenilalanina. Il Tolcapone penetra bene attraverso la BBB. Pertanto, l'inibizione delle COMT avviene sia nel cervello che nella periferia. Concentrazioni plasmatiche e cerebrali stabili di levodopa determinano una stimolazione dopaminergica cerebrale più consistente, che aumenta l’efficacia del trattamento e consente una riduzione della dose giornaliera di levodopa.

Quando Tasmar viene prescritto insieme alla levodopa, la biodisponibilità relativa della levodopa aumenta di circa 2 volte. Ciò è dovuto ad una diminuzione della clearance totale della levodopa, che porta ad un aumento della sua emivita terminale. Di solito, la concentrazione plasmatica massima media di levodopa e il tempo per raggiungerla non cambiano. L'effetto del farmaco inizia dopo la prima dose e persiste con l'uso a lungo termine. Massimo effetto del farmaco si osserva quando il tolcapone viene utilizzato alla dose di 100-200 mg. Quando il tolcapone è stato somministrato con levodopa/IDAA (benserazide o carbidopa), le concentrazioni plasmatiche di 3-metossi-4-idrossi-L-fenilalanina sono diminuite significativamente ed erano dose-dipendenti. L’effetto del tolcapone sulla farmacocinetica della levodopa è lo stesso per tutte le forme di dosaggio di levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa.

Alla dose terapeutica raccomandata (100 e 200 mg 3 volte/die), Tasmar, in media, riduce il tempo “off” (“fenomeno di deplezione della dose”) del 20-30% nei pazienti con fluttuazioni motorie (fluttuazioni nell’attività motoria) in trattamento con levodopa/IDAA. Tasmar consente di ridurre significativamente la dose di levodopa nei pazienti affetti da parkinsonismo con fluttuazioni motorie e riduce la necessità di aumentare la dose di levodopa nei pazienti non fluttuanti.

IN studi clinici durando fino a 1 anno, l’effetto Tasmar persisteva sia nei pazienti fluttuanti che in quelli non fluttuanti.

Farmacocinetica

Nell'intervallo terapeutico, la farmacocinetica del tolcapone è lineare e non dipende dai farmaci a base di levodopa/IDAA prescritti contemporaneamente (benserazide e carbidopa).

Aspirazione

Il farmaco viene rapidamente assorbito. Il tempo per raggiungere la Cmax del tolcapone nel plasma sanguigno è di circa 2 ore. La biodisponibilità assoluta quando assunto per via orale è di circa il 65%. Quando il tolcapone viene prescritto alla dose di 100 mg 3 volte/die, la Cmax è di circa 3 mcg/ml, alla dose di 200 mg 3 volte/die - 6 mcg/ml. Mangiare ritarda l'assorbimento del tolcapone, ma la biodisponibilità relativa del farmaco assunto con il cibo è dell'80-90%.

Distribuzione

Quando il tolcapone viene prescritto alla dose di 100 o 200 mg 3 volte al giorno, non si verifica alcun accumulo.

V d tolcapone - 9 l. Il tolcapone penetra leggermente nei tessuti a causa del pronunciato legame con le proteine plasmatiche (oltre il 99,9%). In vitro, è stato dimostrato che il tolcapone si lega principalmente all’albumina sierica.

Metabolismo ed escrezione

Il tolcapone viene quasi completamente metabolizzato prima di essere eliminato dall'organismo. Solo una quantità estremamente piccola di tolcapone viene ritrovata immodificata nelle urine (0,5% della dose). La principale via metabolica del tolcapone è la coniugazione per formare un glucuronide inattivo. Inoltre, il farmaco viene metilato dalla COMT (catecol-O-metiltransferasi) in 3-O-metiltolcapone e metabolizzato dal CYP3A4 e CYP2A6 in un alcol primario, che viene poi ossidato per formare un acido carbossilico. In misura minore, si verifica la riduzione ad ammina seguita dalla N-acetilazione. Dopo somministrazione orale, il 60% della dose del farmaco e dei suoi metaboliti viene escreto nelle urine, il 40% nelle feci.

Il tolcapone è caratterizzato da un basso coefficiente di estrazione (0,15), una clearance sistemica moderata (7 l/h). Il tempo T1/2 della fase terminale del tolcapone è di circa 2 ore.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

La farmacocinetica del tolcapone non cambia nelle malattie del fegato. grado medio gravità non accompagnata da cirrosi. Tuttavia, nella cirrosi epatica moderata, la clearance del tolcapone libero è ridotta di quasi il 50%. Come risultato di questa diminuzione, la concentrazione media del tolcapone non legato può aumentare di un fattore 2.

Farmacocinetica del tolcapone nei pazienti con insufficienza renale non è stato studiato separatamente. Tuttavia, la relazione tra la farmacocinetica del tolcapone e la funzionalità renale è stata studiata in studi di farmacocinetica di popolazione nell’ambito di studi clinici. I dati provenienti da più di 400 pazienti hanno confermato che, in un ampio intervallo di clearance della creatinina (30-130 ml/min), la farmacocinetica del tolcapone è indipendente dalla funzionalità renale. Ciò può essere spiegato dal fatto che quantità molto piccole di tolcapone immodificato vengono escrete nelle urine e il suo principale metabolita, il tolcapone glucuronide, viene escreto sia nelle urine che nella bile (feci).

Indicazioni

- come parte della terapia di associazione con levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa in pazienti con parkinsonismo idiopatico e fluttuazioni motorie nei quali la levodopa è efficace, ma i sintomi non sono sufficientemente compensati da altri farmaci disponibili, o che presentano controindicazioni all'uso di farmaci alternativi .

Regime di dosaggio

Tasmar viene prescritto per via orale 3 volte al giorno. Ogni giorno, la prima dose di Tasmar deve essere assunta insieme alla prima dose di levodopa dello stesso giorno, mentre le dosi successive devono essere assunte circa 6 e 12 ore dopo.

Tasmar può essere assunto durante i pasti o lontano dai pasti. Può essere combinato con tutte le forme di dosaggio di levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa.

La dose raccomandata di Tasmar è 100 mg 3 volte al giorno, sempre in associazione con levodopa/benserazide o levodopa/carbidopa. Solo in casi eccezionali (quando l’aumento atteso dei benefici clinici lo giustifica rischio aumentato reazioni avverse dal fegato), la dose deve essere aumentata a 200 mg 3 volte al giorno. Se l'aumento della dose a 200 mg 3 volte/die non è accompagnato da ulteriori benefici clinici, è necessario tornare alla dose di 100 mg 3 volte/die.

Negli studi clinici, nella maggior parte dei pazienti che assumevano il farmaco ad una dose giornaliera superiore a 600 mg, così come nei pazienti con discinesia moderata e grave, la dose di levodopa ha dovuto essere ridotta. Questi fattori, così come la sensibilità del paziente alle variazioni delle dosi di levodopa, devono essere presi in considerazione al momento di decidere se ridurre la dose giornaliera di levodopa dopo aver iniziato il trattamento con Tasmar. La riduzione media della dose giornaliera di levodopa nei pazienti che ne avevano bisogno è stata di circa il 30%. Se la dose di Tasmar viene aumentata a 200 mg 3 volte/die, può essere necessario un ulteriore aggiustamento della dose di levodopa.

Durante il trattamento con Tasmar, la dose di levodopa deve essere aggiustata per ottimizzare i benefici clinici della terapia di associazione.

La dose massima giornaliera di 600 mg non deve essere superata poiché ciò non determina un aumento dell'efficacia.

Poiché dopo la prima dose del farmaco può verificarsi un aumento delle concentrazioni di levodopa durante la soppressione della COMT, dopo la sospensione di Tasmar, entro i primi giorni può essere necessario anche un aumento della dose di levodopa.

Pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è richiesto alcun aggiustamento della dose. La sicurezza di Tasmar pazienti con violazioni pronunciate la funzione renale nel CC non è stata studiata.

Effetto collaterale

Dati degli studi clinici

Gli eventi avversi più comuni osservati durante l'assunzione di Tasmar più spesso rispetto al gruppo placebo sono discinesia (movimenti involontari), nausea, disturbi del sonno, anoressia e diarrea (fino alla sospensione di Tasmar). La diarrea di solito si sviluppa 2-4 mesi dopo l'inizio della terapia. La sua frequenza era dell'8% e del 10%. Nei pazienti che hanno ricevuto il farmaco alla dose di 100 mg e 200 mg, la diarrea è stata la ragione dell'interruzione rispettivamente nel 5% e nel 6% dei pazienti, mentre durante il trattamento con placebo, la diarrea è stata la ragione dell'interruzione nell'1% dei pazienti.

Casi isolati di sviluppo di sindrome neurolettica maligna (NMS), inclusa rabdomiolisi e ipertermia, sono stati descritti dopo una brusca riduzione della dose o l'interruzione di Tasmar e di altri farmaci dopaminergici assunti contemporaneamente. Questa sindrome è caratterizzata da sintomi motori (rigidità muscolare, mioclono, tremore), alterazioni stato mentale(eccitazione, confusione, stupore, coma), febbre, disturbi autonomici(pressione sanguigna labile, tachicardia) e un aumento del CPK sierico, che può verificarsi a causa della miolisi. Sebbene la NMS possa presentarsi con tutti questi sintomi, in alcuni casi predominano solo alcuni di essi. In rari casi, la rabdomiolisi si verifica secondariamente a gravi discinesie o SNM. Di più alto rischio La NMS è caratteristica dei pazienti che ricevono più farmaci che influenzano diverse vie metaboliche nel sistema nervoso centrale (ad esempio, soppressione o riduzione dell'attività dopaminergica, soppressione delle COMT, soppressione delle MAO, stimolazione serotoninergica).

Nell’1% dei pazienti trattati con Tasmar 100 mg 3 volte/die e nel 3% dei pazienti trattati con 200 mg 3 volte/die, è stato osservato più di tre volte il limite superiore della normale attività dell’ALT. Nelle donne, la probabilità di un aumento dei livelli di transaminasi è 2 volte maggiore. Questo aumento si è verificato solitamente entro 6-12 settimane dall’inizio del trattamento e non è stato accompagnato da alcun sintomo clinico. In circa la metà dei casi, i livelli di ALT sono tornati spontaneamente ai valori basali continuando il trattamento con Tasmar. In altri casi, la sua attività è tornata al livello originale dopo la sospensione del farmaco.

Descritto casi rari grave danno epatocellulare, incl. epatite fulminante con esito fatale.

Controindicazioni

Malattia epatica o aumento dell'attività degli enzimi epatici al di sopra del limite superiore della norma (poiché aumenta il rischio di sviluppare danni al fegato);

Indicazioni anamnestiche di sindrome neurolettica maligna, rabdomiolisi, discinesia grave;

Ipersensibilità al tolcapone o ad altri componenti del farmaco.

Tasmar non deve essere somministrato in associazione con IMAO non selettivi (ad esempio fenelzina e tranilcipromina). La combinazione di un inibitore delle MAO di tipo A con un inibitore delle MAO di tipo B equivale all'inibizione non selettiva dell'attività delle MAO, pertanto entrambi gli inibitori non devono essere prescritti insieme a Tasmar e levodopa.

Gravidanza e allattamento

Tasmar viene sempre prescritto in combinazione con levodopa, che è nota per causare malformazioni scheletriche e degli organi interni nei conigli. Non sono stati condotti studi clinici sull'uso di Tasmar nelle donne in gravidanza.

L'uso di Tasmar durante la gravidanza è possibile solo se potenziale beneficio per la madre eccede Potenziale rischio per il feto.

Studi sugli animali hanno dimostrato che il tolcapone viene escreto latte materno. Tolcapone sicurezza per neonati non installato; pertanto, durante il trattamento con Tasmar, è necessario affrontare la questione dell'interruzione dell'allattamento al seno.

istruzioni speciali

Considerando che Tasmar deve essere prescritto in associazione con levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa, le istruzioni per l'uso di questi medicinali può essere utilizzato anche se usato insieme a Tasmar.

A causa del rischio di sviluppare un’epatite fulminante, che può essere fatale, Tasmar non deve essere considerato un farmaco di prima linea in aggiunta a levodopa/benserazide e carbidopa/benserazide. Dato il rischio di danno epatico e il fatto che l'effetto sintomatico di Tasmar si manifesta abbastanza rapidamente, la somministrazione del farmaco deve essere interrotta nei pazienti che non riscontrano un miglioramento clinico significativo dopo 3 settimane di trattamento.

I test di funzionalità epatica (AST, attività ALT) devono essere determinati prima di iniziare il trattamento con Tasmar, poi ogni 2 settimane nel primo anno di terapia, ogni 4 settimane per i successivi 6 mesi e successivamente ogni 8 settimane. Se la dose del farmaco viene aumentata a 200 mg 3 volte al giorno, prima è necessario un ulteriore monitoraggio dello stato della funzionalità epatica e, successivamente, il monitoraggio dell'attività delle transaminasi viene effettuato secondo lo schema sopra riportato.

Se l’attività degli enzimi epatici supera l’ULN, il farmaco deve essere sospeso. In caso di disturbi, il trattamento deve essere interrotto e la funzionalità epatica deve essere immediatamente valutata sintomi clinici suggerendo lo sviluppo di epatotossicità o epatite ( nausea costante, debolezza, sonnolenza, perdita di appetito, ittero, urine scure, prurito e dolore all'ipocondrio destro).

Durante l'assunzione di Tasmar, possono aumentare la discinesia, la nausea e altri effetti collaterali della levodopa. Possono essere indeboliti riducendo la dose di levodopa.

Se si verificano sintomi di sindrome neurolettica maligna dopo la sospensione di Tasmar, il medico curante deve prendere in considerazione l’aumento della dose di levodopa.

Il tolcapone e i suoi metaboliti sono di colore giallo e possono aumentare il colore delle urine del paziente, il che non è dannoso.

È necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti affetti da parkinsonismo con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). Non sono disponibili dati sulla tollerabilità del tolcapone in questo gruppo di pazienti.

Non ci sono dati sull'uso simultaneo di Tasmar e inibitori MAO di tipo A, quindi i farmaci in questa combinazione devono essere prescritti con cautela.

Se usati in concomitanza con Tasmar, gli inibitori selettivi delle MAO di tipo B (ad esempio, selegilina) non devono essere usati a dosi superiori a quelle raccomandate (ad esempio, 10 mg/die per la selegilina).

Overdose

Sintomi: dose massima Il tolcapone assunto da una persona era di 800 mg 3 volte al giorno, con e senza somministrazione simultanea di levodopa. Allo stesso tempo, la concentrazione massima di tolcapone nel plasma era in media di 30 μg/ml (per confronto, 3 μg/ml e 6 μg/ml quando si assumevano dosi di 100 mg e 200 mg di tolcapone, rispettivamente). In tali casi si sono verificati nausea, vomito e vertigini, soprattutto durante l'assunzione simultanea di levodopa.

Interazioni farmacologiche

Sebbene il tolcapone si leghi fortemente alle proteine plasmatiche, studi in vitro hanno dimostrato che a concentrazioni terapeutiche il farmaco non spiazza altri farmaci dai loro siti di legame proteico.

Tasmar può influenzare la farmacocinetica dei farmaci metabolizzati dalle COMT. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica del substrato COMT, la carbidopa. È stata identificata un'interazione con benserazide che può portare ad un aumento delle concentrazioni di benserazide e del suo metabolita attivo. La gravità di questo effetto dipende dalla dose di benserazide. Concentrazioni plasmatiche di benserazide dopo somministrazione simultanea tolcapone e levodopa/benserazide 25 mg rientravano nei limiti di concentrazione osservati dopo la somministrazione di levodopa/benserazide da soli. In seguito alla co-somministrazione di tolcapone e levodopa/benserazide 50 mg, le concentrazioni plasmatiche di benserazide possono superare quelle tipicamente osservate dopo la somministrazione di levodopa e benserazide da sole.

L’effetto del tolcapone sulla farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dalle COMT (quali α-metildopa, dobutamina, apomorfina, epinefrina, isoproterenolo e isoprenalina) non è stato studiato. Quando si prescrivono questi farmaci insieme a Tasmar, è necessario decidere se ridurne la dose.

Avendo un'affinità per il citocromo P 450 2C9 in vitro, il tolcapone può teoricamente influenzare farmaci, la cui eliminazione dipende da questa via metabolica (tolbutamide e warfarin). Tuttavia, in pratica, non è stata trovata alcuna interazione di questo tipo. Poiché le informazioni cliniche sull’associazione di warfarin e tolcapone sono limitate, è necessario il monitoraggio dei parametri della coagulazione del sangue quando si assumono questi farmaci in concomitanza.

Le interazioni farmacologiche dovute alla competizione per la glucuronidazione sono improbabili perché La capacità del fegato di glucuronidato è molto elevata. Il tolcapone non ha alterato la farmacocinetica della desipramina, nonostante il fatto che la glucuronidazione sia la principale via metabolica per entrambi i farmaci.

Il tolcapone non ha influenzato l'effetto dell'efedrina (un simpaticomimetico indiretto), i parametri emodinamici e il contenuto di catecolamine nel plasma né a riposo né durante attività fisica. Perché il tolcapone non influisce sulla tollerabilità dell'efedrina è possibile la somministrazione simultanea di questa combinazione.

Quando Tasmar è stato prescritto insieme a levodopa/carbidopa e desipramina, non sono state osservate variazioni significative della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca e delle concentrazioni plasmatiche di desipramina. L’incidenza complessiva degli eventi avversi è leggermente aumentata. Questi eventi avversi erano prevedibili sulla base delle reazioni avverse note a ciascuno dei tre farmaci singolarmente. Pertanto è necessario prestare cautela nel prescrivere desipramina a pazienti affetti da parkinsonismo trattati con Tasmar e levodopa.

Nel profilo degli studi clinici effetto collaterale nei pazienti trattati con Tasmar e levodopa è risultata la stessa, indipendentemente dall’uso concomitante di selegilina (inibitore delle MAO di tipo B). Non sono disponibili dati sulla combinazione di Tasmar con gli inibitori MAO di tipo A.

Condizioni di conservazione e date di scadenza

Elenco B. Il farmaco deve essere conservato fuori dalla portata dei bambini. Periodo di validità per le compresse rivestite con film, 100 mg - 5 anni, per le compresse rivestite con film, 200 mg - 4 anni.

Un’altra proprietà poco studiata del tolcapone è la capacità di ridurre l’intensità della sintesi dell’omocisteina. Un aumento della concentrazione di omocisteina si osserva nei pazienti che assumono farmaci a base di levodopa. Grazie a questa proprietà, il tolcapone può ipoteticamente ridurre la degenerazione neuronale progressiva mediata dall’omocisteina e ridurre il rischio di sviluppare demenza, malattie vascolari e polineuropati nei pazienti che assumono levodopa.

Sostanze che inibiscono gli effetti glutammatergici

Midantanum, amantadina. (Gruppi farmacologici: farmaci antivirali (eccetto HIV), dopaminomimetici, farmaci antiparkinsoniani). Il farmaco è stato originariamente proposto come agente antivirale efficace contro i virus dell’influenza A2. Successivamente si scoprì la sua efficacia contro il parkinsonismo. Il meccanismo dell'effetto terapeutico del midantan nel parkinsonismo è spiegato dal fatto che stimola il rilascio di dopamina dai depositi neuronali e aumenta la sensibilità dei recettori dopaminergici al mediatore (dopamina); quindi, anche con una diminuzione della formazione di dopamina nei gangli della base, si creano le condizioni per la normalizzazione dei processi neurofisiologici che si verificano in essi. Esistono anche prove che il midantan inibisce la generazione di impulsi nei motoneuroni del sistema nervoso centrale [Blocca i recettori NMDA del glutammato (incluso nella substantia nigra), riducendo così l'eccessivo effetto stimolante dei neuroni corticali del glutammato sul neostriato, che si sviluppa contro il sfondo di rilascio insufficiente di dopamina. Riducendo il flusso di Ca2+ ionizzato nei neuroni, si riduce la possibilità della loro distruzione. Ha un effetto maggiore sulla rigidità (rigidità e bradicinesia).

Il Midantan è utilizzato per il morbo di Parkinson e il parkinsonismo di varie eziologie. Il farmaco è efficace principalmente nelle forme rigide e acinetiche e ha un effetto minore sulla sindrome ipercinetica (tremore). Le informazioni sull'efficacia del midantan come correttore della sindrome neurolettica sono contraddittorie. Secondo alcuni autori il farmaco può essere utilizzato a questo scopo; secondo altri il suo utilizzo è inappropriato, poiché a dosi medie è inefficace, e a dosi elevate può provocare un'esacerbazione dei sintomi psicopatologici. Il Midantan è un farmaco ad azione rapida, l'effetto si manifesta solitamente nei primi giorni di trattamento. Il farmaco può essere prescritto da solo o in combinazione con altri farmaci antiparkinsoniani: anticolinergici e L-dopa. Il Midantan viene prescritto per via orale dopo i pasti. Assumere a partire da 0,05 - 0,1 g, prima 2 volte, poi 3 - 4 volte al giorno. Le dosi giornaliere sono 0,2 - 0,4 g. La durata del trattamento è di 2 - 4 mesi. Il farmaco è generalmente ben tollerato. In alcuni casi possono verificarsi mal di testa, insonnia, vertigini, debolezza generale e sintomi dispeptici. Se necessario ridurre la dose. Il Midantan è controindicato nelle malattie acute e croniche del fegato e dei reni, nonché durante la gravidanza. A causa della possibile stimolazione del sistema nervoso centrale, il farmaco deve essere prescritto con cautela a pazienti con malattie mentali, tireotossicosi ed epilessia.

Tipo